JP2005529900A - 治療薬物送達剤としてのカテキンマルチマー - Google Patents

治療薬物送達剤としてのカテキンマルチマー Download PDF

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Abstract

カテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマー、ならびにインビボで部位を標的化するために求核性およびカチオン性生体活性治療剤の送達用のキャリアー部位としてのその使用を本明細書に記載する。例えば、本発明の置換されたカテキンマルチマーは、アテローム性硬化症（動脈硬化症としても知られる）および冠心臓疾患（冠動脈疾患および虚血性心臓疾患としても知られる）等の狭窄血管疾患および障害を治療するために単独で投与することができる。あるいは、カテキンマルチマーは、置換されたものもそうでないものも、心臓および血管狭窄、癌、炎症症状、神経学的症状、感染、創傷、火傷等を含むがそれらに限定されない種々の疾患および障害の治療のために、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学療法剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、創傷治癒剤等のような求核性および/またはカチオン性生体活性治療剤と複合体化することができる。本明細書中に記載したカテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーは、血管内皮ならびに細胞壁および膜に存在する極性タンパク質に対して強力な親和性を有し、従ってその治療効果を増強させるためにその中に埋め込まれたおよび/またはそれと複合された生体活性剤の標的化送達を提供することができる。治療複合体は、薬学的に「純物」に処方することができ（例えば添加剤無し）、または薬学的担体、希釈剤、緩衝液、アジュバント、賦形剤、界面活性剤、および安定化剤等の添加剤と共に処方することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、1999年9月2日に出願された米国仮出願第60/152,172号の利益を主張する2000年9月5日に出願された米国特許出願第09/655,400号の一部継続出願である。この出願は、2001年10月12日に出願された米国仮出願第60/329,247号の利益も主張する。これら列記した出願の内容は全体を参照として本明細書に組み入れられる。
発明の技術分野および産業上の利用可能性
本発明は、カテキンマルチマー、ならびに求核性および/またはカチオン性生体活性治療剤のインビボでの標的部位への送達のための担体部位としてのその使用に関する。例えば、本発明の置換されたカテキンマルチマーは、アテローム性硬化症（動脈硬化症としても知られる）および冠心臓疾患（冠動脈疾患および虚血性心臓疾患としても知られる）等の狭窄血管疾患および障害の治療のために、単独で投与することができる。あるいは、カテキンマルチマーは、置換されたものもそうでないものも、血管および心臓狭窄、癌、炎症症状、神経学的症状、感染、火傷、創傷等を含むがこれらに限定されない種々の疾患および障害の治療のために、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学治療剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、創傷治癒剤等のような、求核性および/またはカチオン性生体活性治療剤と複合体化することができる。カテキンマルチマー、特に本明細書に記載の置換されたカテキンマルチマーは、血管内皮ならびに他の選択された細胞および組織の壁および膜に存在する極性タンパク質に対して強い親和性を有し、従って、その治療効果を増強するようにその中に埋め込まれたおよび/またはそれと複合体化された生体活性剤の標的化送達を提供することができる。
発明の背景
多くの疾患または障害は、局所的病理、すなわち、選択された細胞、組織、または器官のみへの影響によって特徴付けられる。そのような疾患または障害の例は、限定されるものではないが、癌、アテローム性硬化症（または動脈硬化症）のような狭窄血管障害、炎症性障害、感染、創傷、火傷、およびある種の神経学的症状を含む。そのような疾患についての治療様式は、非罹患領域または組織のような身体中の他の領域または組織に対する生体活性剤の作用を最小化または妨げつつ、患者の身体中の罹患領域または組織へ生体活性剤を標的化する能力に頼ることが多い。換言すれば、そのような症状の治療においては、健康な組織に対して許容されないまたは毒性の副作用を回避しつつ、同時に、患部領域へ適当な薬物を差し向けることが望まれる。標的化薬物送達手段は、薬物の毒性が問題となる場合に特に重要である。特異的組織標的化薬物送達方法により、毒性副作用を最小限に抑え、要求される投与量を低下させ、患者のコストを減少させることができる可能性がある。
生体活性剤の標的化送達のための種々の方法が文献に記載されている。例えば、1つの方法は、送達ビヒクル（vehicle）としてのリポソームの使用を含む。あるいは、受容体タンパク質および細胞特異的抗原のような構造的特徴も、生体活性剤を特定の領域または組織への送達を標的化するのに用いられている。しかしながら、そのような構造的特徴は、1つかせいぜい数個の疾患状態に関連する。加えて、そのような構造特徴の不完全なまたは不規則な表現はさらに、生体活性剤の標的化送達においてその有用性を制限しかねない。また、標的細胞への有効用量の生体活性剤の送達は、血清中での短い滞留時間、効果的でない標的化、標的細胞によってそれが摂取され得る前の溶液中での治療剤の喪失、およびエンドソーム/リソソーム経路における治療剤の分解を含むがこれらに限定されない多くの因子によって妨害される。
従って、当技術分野においては、患者の身体中の特異的細胞または組織を標的化し、そのような標的化細胞または組織に生体活性剤を送達するための、新しいおよび/または改良された方法を提供する要望が存在する。本発明は、これらならびに他の重要な目的に向けられる。
発明の概要
本明細書中に示されるように、モノマー、ダイマー、そしてより高度なマルチマーとしての、エピおよび他のカルボ-カチオン性異性体およびその誘導体を含めたカテキンは、求核性およびカチオン性生体活性剤と複合体を形成することができる。カテキンマルチマーは、血管内皮および細胞/オルガネラ膜に存在するものなどの極性タンパク質に対して強力な親和性を有する。このように、本明細書中で詳細に議論するように、そのようなカテキン化合物は、インビボで部位を選択するための生体活性剤の標的化送達に特に有用である。
従って、本発明の目的は、有効量の置換されたカテキンマルチマーを含む、アテローム性硬化症および冠動脈疾患のような狭窄血管疾患および障害を治療するための治療組成物、ならびにその使用方法を提供することにある。好ましい態様において、置換されたカテキンマルチマーは、カテキンとアンモニア（NH3）のような窒素含有基との間の反応から形成された複合体であるアミド化カテキンマルチマーである。
酸化窒素（NO）および環状グアノシン3',5'-1リン酸（cGMP）は、血管平滑筋細胞増殖を妨げ、動脈負傷に応答する内膜厚化を減少させる有利な効果を有すると報告されている（Boerth NJら、J Vasc Res 1997 Jul-Aug；34（4）：245-59参照）。さらに、アテローム性硬化症に関連する内皮機能不全は、L-アルギニン-酸化窒素（NO）-cGMP経路における変化、または過剰なエンドセリン-1（ET-1）に帰せられている（Hernandez-Perera Oら、J Clin Invest 1998 Jun 15；101（12）：2711-9参照）。従って、内皮NO-cGMPシグナリングは、アテローム性硬化症の減衰および血小板凝集の阻害に関連するようである。理論に拘束されるつもりはないが、これらの置換されたカテキンマルチマーは、血管ライニング（lining）の極性タンパク質に対するその親和性を通じて、その中に埋め込まれた窒素部位の血管内皮への送達を指令すると考えられる。従って、窒素部位はNO-cGMPシグナリングを刺激し、そしてアテローム性硬化症および血小板凝集を減衰させる。このように、上記文脈において、「治療」とは、以下の一つまたは複数を含む：（a）血管壁のプラーク形成の減少；（b）動脈壁におけるプラーク沈積および変性変化の逆行；および（c）存在する血管プラークの除去または安定化；または（d）血漿におけるコレステロール溶解性の増強。
1つの態様において、置換されたカテキンマルチマーは、単独または他の生体活性剤と組み合わせて、コレステロール溶解度を高めまたは増加させ、さらに動脈プラーク沈積および変性変化を逆行させるのに特に効果的であり、アテローム性硬化症に関連する多くの種々の問題、症状、および二次的合併症を実質的に阻止し、軽減し、さらにある程度治癒させさえする。
もう1つの態様において、置換されたカテキンマルチマーおよびそれを用いる方法は、アテローム性硬化症プラークの形成（例えば進行）の阻害および/または動物（特にヒト）の血管壁から存在するプラークを除去することを提供する。治療組成物および方法はさらに、プラークの安定化を促進しうる。「プラーク安定化」とは、脂質コアが成長し、繊維状キャップが非常に薄く、マクロファージの密度の増加により破壊し易い相を通ってのプラークの阻害を意味する。
本発明のもう1つの目的は、求核性およびカチオン性生体活性剤と複合体化した有効量のカテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーを含む、インビボで部位を選択するための生体活性剤の標的化送達のための治療組成物およびそのためのそれを用いる方法を提供することにある。複合体の形成を容易とするためには、生体活性剤は天然で求核性および/またはカチオン性であるか、あるいはそのようになるように修飾するべきである。カテキンマルチマーは、生体活性剤のための「担体」として作用し、血管内皮またはミトコンドリア膜のような対象となる組織を標的化し、次いでその中に埋め込まれた治療剤を標的化部位に送達する。生体活性剤は好ましくは、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学治療剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、創傷治癒剤等からなる群より選択される。
本発明のさらなる目的は、局所的病理と関連した疾患または障害を治療する方法を提供することにある。そのような疾患および障害の例は、限定されるものではないが、心臓および血管狭窄、癌、炎症症状、神経学的症状、感染、創傷、火傷等を含む。
1つの態様において、治療組成物は、生体活性抗癌剤または化学療法剤と複合体化させたカテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーを含む。カテキンマルチマーは、癌細胞の内部ミトコンドリア膜への生体活性剤の標的化送達を促進し、適切なアポトーシスに必要なミトコンドリアチトクロームcの放出を刺激することができる。
もう1つの態様において、治療組成物は、生体活性抗炎症剤と複合体化させたカテキンマルチマー、特に置換されたカテキン-リガンドマルチマーを含む。カテキンマルチマーは、生体活性剤の炎症部位への標的化送達を促進し、血小板およびマクロファージの接着を阻害する。そのような治療組成物での治療が可能な炎症症状の例としては、限定されるものではないが、自己免疫障害（例えば、慢性関節リウマチおよび全身性紅斑狼瘡）、心筋炎、腎炎、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病）が挙げられる。
もう1つの態様において、治療組成物は、亜鉛またはビスマスのような生体活性抗生物質または抗微生物剤と複合体化させたカテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーを含む。カテキンマルチマーは、生体活性剤の感染部位への標的化送達を促進する。
本発明の治療組成物は、薬学的に処方された「純物（neat）」であるか、あるいは一つまたは複数の賦形剤または添加剤を含み得る。例えば、治療組成物は、塩、タンニン酸、アスコルビン酸、レシチン、およびトコフェロール等の、一つまたは複数の安定化剤を含むことができる。1つの好ましい態様において、安定化剤は、全組成物の約10重量％〜約60重量％を占める。
本発明のこれらならびに他の目的および特徴は、以下の詳細な記載を添付の図面および実施例と組み合わせて読むと、より十分に明らかとなろう。
発明の詳細な説明および好ましい態様
1つの態様において、本発明は、狭窄心臓血管疾患および障害、特にアテローム性硬化症を治療するための治療組成物および前記治療のための方法に関する。動物、特にヒトの血管壁でのプラークの形成は、治療的有効量のカテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマー、またはそのようなカテキンマルチマーの誘導体を、それを必要とする対象に投与することによって減少させることができる。また、抗酸化安定化剤を添加して、マルチマーユニット単位を形成するカテキンモノマーの間にリガンド結合を誘導する。投与は、アテローム性硬化症に起こるような、血管壁でのプラークの形成を減少させると予測される。血管壁へのプラークの接着は、血液中の種々の化合物（水性および脂質溶解性）、細胞および細菌の活性に由来する。本発明の処方は、不健康なプラーク沈積が血管壁に蓄積するのを最小限に抑えるかまたは妨げる。
別の態様において、本発明は、癌、炎症、および感染等の、特に局所的病理に関連する疾患および障害の治療のための、インビボで部位を選択するための適当な生体活性剤の標的化送達を供するための治療組成物およびその使用に関する。適当な生体活性剤は、限定されるものではないが、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学療法剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、創傷治癒剤等を含む。
本発明の治療組成物は、種々の濃度で、丸剤、カプセル剤、散剤、液剤、ローション、坐剤、スプレイ、ダイエットサプリメント等として処方して、血管壁へのプラークの接着を減少させることができる。具体的な処方は投与の形態を決定し、その逆も成立する。治療処方を投与する例示的な方法は、限定されるものではないが、経口摂取、非経口導入、局所適用、ならびに膣、直腸、および鼻腔送達を含む。加えて治療組成物は、簡便にはローションおよび食品に処方することができる。
A.置換されたカテキンマルチマー
カテキンは緑茶に見出されるバイオフラボノイドであり、抗ウイルスおよび抗酸化剤の双方の性質を有することが示されている。カテキンは、心臓、腎臓、肺、および脾臓に対する酸化的損傷を妨げるようであるのみならず、血液に対しても酸化的損傷を妨げることが予備的動物実験により示されている。Chen,H.ら、Free Radic Res（Feb, 1995）22（2）：177-86およびChen,H.ら、Free Radic Biol Med（May, 1995）18（5）：949-53参照。カテキンおよびそのダイマーの分子式を以下に示す。
Figure 2005529900
上述のように、本発明は、カテキンのマルチマー形態またはそのようなマルチマーの誘導体を利用する。本明細書中で用いるように、用語「マルチマー」とは、対象となる化合物の多価またはマルチマー形態をいう。「マルチマー」は、化合物（またはその誘導体）の複数コピー（2以上）を相互に連結することによって作成することができる。マルチマーは、化合物コピーの間に配置された連結ユニットを含みうる。適当な連結ユニットは当技術分野において知られており、ルーチン的に選択して、最適な多価および間隔を得ることができる。有用な連結部位としては、親化合物またはその誘導体と会合した官能基と反応することができる複数の官能基を含有するものが挙げられる。そのような官能基は、限定されるものではないが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ヨード等）、アミノ、アミド、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、およびアルキルアミノ基を含む。これらの基をルーチン的に選択して、複数化合物コピーの間またはその中で安定に結合させる。
本発明の文脈では、カテキンの複数コピーを共にマルチマー形態に連結する結合は、一過的な性質のものとすることができる。換言すれば、カテキンマルチマーは、ある条件下ではモノマー単位に解離することができるが、他の条件下ではそのマルチマー特性を保持することができる。
本発明の文脈では、用語「マルチマー」は、「ポリマー」、すなわち少なくとも5つの同一のモノマー（通常は5よりさらに多くのモノマーを含有する）の連合によって形成される大きな分子を含むよう解釈されるべきであり、各鎖中に数百または数千のモノマーを含有するものもありうる。
カテキンマルチマーは、本明細書中においては、一つまたは複数の求核性官能基または置換基によって任意に置換されていてもよいカテキンと定義される「置換されたカテキンマルチマー」でありうる。適当な求核置換基の例は、限定されるものではないが、ハロ（例えば、F、I、Cl等）、グアノ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボキシ、スルホ、スルホキシ、およびアセト基を含む。求核置換基部位は、マルチマー全体に散在し、典型的にはカテキンモノマーを相互に結合する炭化水素連結ユニットから延びている。
1つの態様において、置換されたカテキンマルチマーは「アミド化カテキンマルチマー」である。アミノ置換カテキンマルチマーとも言われるアミド化カテキンマルチマーは、カテキンとアンモニアとの間の反応から生じる。そのスキーム例を以下に示す。
x［カテキン］＋y［NH3］→［（cat）x'-（NHz）Y-catx”］z
式中、x、x'、x”、y、およびzは、ゼロを含む整数である。NH基は、マルチマー全体に散在し、典型的にはカテキンモノマーを相互に結合する炭化水素連結ユニットから延びている。
本明細書中で用いるように、用語「有効量」および「治療的有効量」とは、毒性、刺激、またはアレルギー反応のような過度の有害副作用なしで所望の治療応答を生じるのに十分な活性治療剤の量をいう。具体的な「有効量」は、明らかに、治療すべき特定の症状、患者の身体的状態、治療すべき動物のタイプ、治療の持続、（もしあれば）同時療法の性質、ならびに使用する具体的処方および化合物またはその誘導体の構造等の因子により変化するであろう。
狭窄血管障害を治療する場合には、以下のうち一つまたは複数をもたらすならば、その量は治療上有効と見なされるであろう：（a）血管壁のプラーク形成の減少；（b）プラークの沈積および動脈壁における変性変化の逆行；（c）存在する血管プラークの除去または安定化；あるいは（d）血漿中のコレステロール溶解性の増強。
癌、炎症症状、神経学的症状、感染、創傷、火傷等のような他の疾患および障害を治療する場合には、疾患に関連する少なくとも1つの病理学的兆候の減少、阻害、または排除をもたらすならば、その量は治療上有効と見なされるであろう。最適な有効量は、ルーチン的実験を用いて当業者によって容易に決定され得る。
上述のように、本発明は、カテキンマルチマーのみならず、そのようなマルチマーの誘導体を含む。本明細書中で用いるように、「誘導体」は、限定されるものではないが、対象となる親化合物（例えばカテキンマルチマー）の酸化生成物、塩、溶媒和物、プロドラッグ、および代謝産物を含む。好ましい誘導体は、親化合物の所望の治療活性を保持するものである。特に有用なものとして、親化合物の有益な特徴を維持し、快いフレーバーを有し、少なくとも弱極性であって、1.0に近い比重を有する誘導体が挙げられ、これらは液体飲料において強化剤として容易に用いることができる。
カテキンの例示的な誘導体としては、限定されるものではないが、ケルセチン、ジヒドロケルセチン、ジヒドロケルセチン-3-アセテート、ガロカテキン、ゲラルドール、マルビジン、ルチン等が挙げられる。本発明の文脈では、カテキンマルチマーは、カテキン、カテキン誘導体、およびその組合せから選択されるモノマー単位からなることができる。
本明細書中で用いるように、「酸化生成物」は、酸化反応から得られる化合物である。それらは部分的に酸化されていても、あるいは完全に酸化されていてもよい。用語「酸化」は一般に、電子の喪失と定義される。酸化は、限定されるものではないが、水素が除去されるか、または酸素、窒素、もしくはハロゲンのような電気陰性元素が加えられるかのいずれかの反応を含む。官能基をより低い酸化状態からより高い酸化状態に変換するいずれの反応も「酸化」とみなされる。これには、新しい化合物＋水を介して、結果として酸素のフリーラジカルが中和される、化合物の重合経路が含まれる。
例示的な酸化反応は以下のとおりである。
R＋X＋1/2（O2）→（R'-X'）＋H2O
式中、R、R'、X、X'は、化合物であり、R＝R'＋HおよびX＝X'＋Hの化学組成を表わす。R'-RおよびR'-X'は、部分的に酸化された生成物、Rおよび/またはXのマルチマーとみなされる。
単独および生体活性剤と複合体化したカテキンマルチマーは、塩、プロドラッグ、または代謝産物の形態を採ることができる。用語「塩」には、限定されるものではないが、薬学的に許容される付加塩が含まれる。本発明の活性化合物上の官能基は、多数の無機もしくは有機塩基、または無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される付加塩を形成することができる。親化合物の塩の形態が好ましいことが多い。なぜならば、対応する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒に可溶性が高い傾向があるからである。例示的な付加塩としては、限定されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、および酒石酸塩が挙げられる。
本明細書中で用いるように、用語「溶媒和物」とは、溶媒と組み合わされた親構造からなる親化合物の誘導体形態をいう。例示的溶媒としては、限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンが挙げられる。
本明細書中で用いるように、用語「プロドラッグ」とは、体内で親化合物それ自体または親化合物に関連する所定の治療活性を有する活性誘導体形態に変換される親化合物の前駆体をいう。プロドラッグは、親化合物が余りにも毒性が高くて全身投与できない、消化管によって吸収されにくい、あるいはそれが標的に到達する前に内因性酵素によって分解されてしまうような場合に、特に有用である。
本明細書中で用いるように、親化合物の「代謝産物」とは、親化合物の身体内代謝によって生じるいずれの生成物もいう。プロドラッグおよび代謝産物は共に、当技術分野において知られるルーチン的な技術を用いて同定することができる。
本明細書中に記載される化合物のいくつかは、多数の異性形態で存在しうる。本発明は、説明されたあるいは記載されたいずれかの単一化合物に限定されず、その異性体も含む。例えば化合物は、単一の構造異性体に制限されず、その互変異性体を含む。互変異性体は、迅速な平衡を通じて容易に相互変換可能な特殊な構造異性体である。同様に化合物は、単一の光学異性体に限定されず、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびそのラセミ体混合物を含む。
B.生体活性剤
カテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーは、単独で、あるいは適当な生体活性剤、好ましくは局所的病理用の薬剤と組み合わせて、投与することができる。本発明により想定される適当な生体活性剤の例としては、限定されるものではないが、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学療法剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、創傷治癒剤等が挙げられる。さらに本発明の文脈では、生体活性剤は、1より多くの活性を有しうる（すなわち1より多くのカテゴリーに該当する）。例えば、アセチルサリチル酸（すなわちアスピリン）は、抗血栓剤であり、合わせて一般的な抗炎症剤であるとみなされる。
カテキンとの複合体の形成を促進するためには、生体活性剤は、天然で求核性および/またはカチオン性であるべきであり、あるいはそのように修飾すべきである。理論に拘束されるつもりはないが、求核性生体活性剤は、カテキンと直接反応してカテキンマルチマーを作り出すと考えられる。逆の言い方をすれば、生体活性試薬のカチオン性領域は、カテキンマルチマーから延びる多くの炭素連結プロトンまたはヒドロキシル基のうちの1つと反応して（恐らくそれを置き換えて）、カテキンマルチマーとの複合体を形成すると考えられる。例示的なスキームを以下に記載する。
x［cat］＋y［BA］→［（cat）x'-（BA）y-catx”］z
式中、catはカテキンを指し、BAは生体活性剤（天然形態または求核性に修飾されたもの）を指し、x、x'、x”、yおよびzは0を含む整数である。反応は、実施例8に記載されるように多数回反復することができる。その結果、BA部位はマルチマー全体に散在し、典型的にはカテキンモノマーを相互に結合させる炭素連結ユニットから延びている。インビボで投与した場合、カテキンマルチマーは、血管内皮細胞壁および/または膜に存在する極性タンパク質を標的とする。次いで、生体活性剤が複合体から放出され、標的部位に局所化された利益を与える。
1つの態様において、生体活性剤は、リモネンまたはその誘導体を含む。リモネン［C10H16；CAS＃5989-27-5］は、特徴的なレモン様芳香を有する柑橘類果皮油の主成分として天然に生じる単環モノテルペンである。リモネンの分子構造を以下に示す。
Figure 2005529900
リモネンの化学的同義語には、4-イソプロペニル-1-メチルシクロヘキセン；アシンテンジペンテン；カジェプテン；シネン；ジパノール；ジペンテン；カウツシン；p-メンタ-1,8-ジエン；dl-1,8（9）-p-メンタジエン；p-メンタン；1-p-メンタ-1,8-ジエン；メソール；デルタ-1,8-テルポジエン；メチル-4-イソプロペニル-1-シクロヘキセン；および1-メチル-4-（1-メチルエチニル）シクロヘキセンが含まれる。リモネンは、全組成の約1重量％〜約90重量％、好ましくは約5重量％〜約65重量％、より好ましくは約5重量％〜約55重量％を占めうる。
リモネンは一般に、KB値が67の溶媒であると考えられている。最近の知見により、アポトーシス増大およびDNA合成減少を通じてリモネンが胃癌の発生を阻害する可能性が示唆されている（Uedoら、Cancer Letters（1999）137：131-136参照）。リモネンおよびペリリルアルコールは共同して、アテローム性硬化症の初期の原因であるヒト血管平滑筋細胞（HVSMC）のアポトーシスを誘導することが示されている（Unlu Sら、J of Cardiovasc Pharmacol（Feb, 2000）35：341参照）。本発明の予備的エキソビトロ試験は、リモネンのヒト血漿への導入は1時間にわたりコレステロールの溶解速度を24％増加できることを示唆する；さらに、これら同試験は、リモネンが1時間当たりの最小速度4％で過剰のコレステロールを代謝する血漿を補助する可能性を示唆する（実施例10参照）。同様に、リモネン誘導体は、ウサギ試験において平均20％を超えて改善されたように、カテキンマルチマー誘導体の活性を増強させうる。
もう1つの態様において、生体活性剤は、「心血管保護剤」として文献で記載された、フラボノイド類またはポリフェノール類を含む（米国特許第5,648,377号；米国特許第4,707,360号；Bohr D., J.Pharmacol.Exp.Ther.（1949）97：243；Haeger K.Zbl., Phlebol.（1967）6：526；Allen S., Practioner（1970）205：221；Gugler R., Ces.Arch.Exp.Pathol.Pharm.（1972）247：45；Klurfeld, Exp.Mol.Path.（1981）34：62；Lisunetz H., Polyphenols,（1990）764；Frankel E., Lancet（1993）341：454；Kontek A., Polyphenols（1995）94；Folts J.,Circul（1995）91；1182；Yamakoshiら（1999）Atherosclerosis 142（1）：139-49参照）。
さらなる態様において、生体活性剤は抗血栓剤を含む。例示的な抗血栓剤としては、限定されるものではないが、アセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、ワルファリン、またはクマジンが挙げられる。
さらなる態様において、生体活性剤は、コレステロール降下剤を含み、好ましくはカルボン酸を含む。例示的なカルボン酸コレステロール降下剤としては、アトルバスタチンカルシウム（例えばLipitor（登録商標））のようなスタチンが挙げられる。さらなる例としては、Atromid-S（商標）（クロフィブラート）、Choloxin（商標）（デキストロチロキシンナトリウム）、Lopid（商標）（ゲンフィブロジル）、Nicolar（商標）（ナイアシン/ニコチン酸）、およびシプロリブレートが挙げられる。
さらなる態様において、生体活性剤は、抗癌剤または化学療法剤を含む。例示的な抗癌剤としては、限定されるものではないが、リモネン、フッ素化ククルミン、カルシウム、葉酸、セレン、ジフルオロメチルオルニチン、およびレスベラトロールが挙げられる。例示的な化学療法剤としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル（例えば5-フルオロウラシル）、パクリタキセル（Bristol-Myers Squibbによって商品名Taxol（登録商標）下で販売される）、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、メクロルエタミン、ストレプトドシン、ブレオマイシン、エトポシド、メトトレキセート、クロラムブシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルカプトプリン、およびメルファランが挙げられる。
さらなる態様において、生体活性剤は抗炎症剤を含む。本発明の文脈において、有用で好適な例示的抗炎症生体活性剤としては、限定されるものではないが、プレドニソンのようなコルチコステロイド等のステロイド、ならびにインドメタシン、アスピリン、およびイブプロフェン等の非ステロイド抗炎症薬物（またはNSAIDS）が挙げられる。
さらなる態様において、生体活性剤は、抗生物質または抗微生物剤を含む。例示的な抗生物質としては、限定されるものではないが、フェニシリンおよびセファロスポリンのようなβ-ラクタム、ストレプトマイシンおよびゲンタマイシンのようなアミノグリコシド、エリスロマイシンのようなマクロライド、ドキシサイクリンのようなテトラサイクリン、ポリミキシンおよびバシトラシンのようなポリペプチド等が挙げられる。さらなる例示的抗微生物剤としては、限定されるものではないが、フッ化ビスマス、塩化物、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられる。好ましい例としては、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、クエン酸ビスマス、過マンガン酸ビスマス、ビスマスジフルオロケトン、クエン酸亜鉛、過マンガン酸亜鉛、および亜鉛ジフルオロケトンが挙げられる。
さらなる態様において、生体活性剤は、創傷治癒剤（すなわち、創傷および火傷の治癒を促進する薬剤）を含む。例示的な創傷治癒剤としては、限定されるものではないが、血小板由来成長因子（PDGF）、腫瘍壊死因子（TNF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、トランスフォーミング成長因子（TGF）、インターロイキン、およびケラチノサイト成長因子-2（またはHuman Genome Sciencesによって商品名Repifermin（登録商標）下で生産されたKGF-2）のような成長因子およびサイトカイン、ならびに酸化窒素NONOatesのような酸化窒素放出化合物が挙げられる。
C.薬学的および栄養学的処方ならびにその成分
本発明の治療組成物（例えば担体-生体活性剤複合体）は、薬学的担体、希釈剤、緩衝剤、アジュバント、賦形剤、界面活性剤、および安定化剤のような有益な添加剤を含むように、薬学的または栄養学的に処方することができる。存在させる添加剤の量は、全組成物の約0.1重量％〜約99重量％、好ましくは約5重量％〜約80重量％、より好ましくは約10重量％〜約70重量％の範囲で変化させることができる。
好ましい態様において、本発明の治療組成物は、約15〜約85重量％の置換されたカテキン（またはその誘導体）、約5〜約65重量％のリモネン（またはその誘導体）および、もし存在すれば、約20重量％〜約60重量％のさらなる成分（例えば抗酸化剤安定化剤）を含む。
本発明の治療組成物は、「純物」（すなわち賦形剤無し）に処方することができるが、特に好ましい態様は、没食子酸（またはその誘導体）、リモネン（またはその誘導体）、および抗酸化安定化剤とpH緩衝剤との双方として作用する賦形剤であるレシチンを含む。レシチンおよび他のリン脂質は、リモネン等のある種の生体活性剤の投与に関連する胃腸不快感を特に軽減することが示されている。
本明細書中で用いるように、組成物または化合物は、毒性、刺激、およびアレルギー反応等の過度な有害副作用なしでヒトおよび/または他の動物で用いるのに適していれば、「薬学的に許容される」。
本明細書中で用いるように、用語「栄養」とは、いくらか薬学的利点を有する、通常天然の供給源から得られる栄養分および食品をいう。
本明細書中で用いるように、用語「薬学的担体」とは、治療剤を、動物、特にヒトに送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤、リポソーム、およびビヒクルをいう。担体は、液体または固体であってよく、選択された投与経路によって異なる。担体が希釈剤（すなわち希釈する物質）として提供される場合、それは、有効成分に対するビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。
本明細書中で用いるように、用語「緩衝液」および「緩衝剤」とは、薬学的溶液または凍結乾燥製剤のpH値（すなわち復元の際のpH）を、許容範囲内に調整し維持する添加剤をいう。緩衝剤は、活性剤の安定性を維持するように、薬学的溶液のpH値を調整する。例示的な緩衝剤としては、限定されるものではないが、レシチン、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
本明細書中で用いるように、「アジュバント」とは、薬学的組成物に添加した場合、その中に含まれる一つまたは複数の活性剤の治療活性を増強または改善する、あるいは全体として組成物の治療有効性を総じて増強させる物質である。本発明の治療組成物に用いるための好ましいアジュバントは、リモネンのようなある種の薬剤ならびにある種の抗癌剤および/または化学療法剤のネガティブなGI副作用を治癒する化合物であるレシチンである。
本明細書中で用いるように、用語「薬学的賦形剤」とは、物理的および/または化学的安定性の改善あるいは取扱特徴（例えば、流動性および粘度）の改善等の何らかの利益を付与するために薬学的組成物に添加される、ほぼ不活性な非毒性物質のいずれかをいう。他の態様において、賦形剤は単に、薬学的組成物中の治療剤濃度を減少させる増量剤として提供される。例示的な薬学的賦形剤としては、限定されるものではないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、ポリマー、および炭水化物（例えば、単糖、二糖、三糖、四糖、およびオリゴ糖を含めた糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖等のような誘導体化糖；ならびに多糖または糖ポリマー）が挙げられ、これは単独でまたは組み合わせて存在させることができる。
本明細書中で用いるように、「界面活性剤」は、界面活性を有する賦形剤である。例示的な界面活性剤としては、限定されるものではないが、Tween 80、Tween 20、Pluronic F-68、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
抗酸化剤は、室温の空気または水に暴露された場合、経時的に中和される傾向がある。血漿においては、これらの中和された「抗酸化剤」は「酸化剤」となる。例えば、ブドウで見出されるような新鮮なポリフェノールはアテローム性硬化症を防止することができるが、室温で18ヶ月以上保存されたものはアテローム性硬化症の原因を増強させる傾向があることが研究により示されている。従って、好ましい治療組成物は適切な安定化剤を含む。
本明細書中で用いるように、「安定化剤」は、薬学的組成物の安定性（例えば貯蔵安定性）を改善する賦形剤であり、その中に配置された活性剤の治療効果を維持するのを助ける。例示的な安定化剤としては、限定されるものではないが、グリシンのようなアミノ酸、マンニトールのような糖アルコールが挙げられる。安定化剤は好ましくは、全治療組成物の約10重量％〜約60重量％を占める。
好ましい態様においては、安定化剤は抗酸化剤である。本明細書中で用いるように、用語「抗酸化剤」とは、化合物の酸化的劣化を防止または遅延させる合成または天然物質をいう。例示的な抗酸化剤としては、レシチン、γオリザノール；ユビキノン（ユビデカレノン）およびコエンザイムQ；ビタミンA、C（アスコルビン酸）、およびE、ならびにβカロチンのようなビタミン類；ローズマリーおよびサンザシ抽出物に見出されるカルノゾル、カルノシックアシド、およびロスマノール、ブドウ種子または松皮抽出物および緑茶抽出物で見出されるプロアントシアニジンのような天然成分が挙げられる。
本発明の治療組成物に用いられる好ましい抗酸化剤は、リモネンのネガティブなGI副作用を治癒する化合物である、レシチンである。
このような抗酸化剤のホモログ、アナログ、および誘導体も有用である。例えば、ビタミンEの主な活性成分は、トコフェロール、特にα-トコフェロールであるが、いずれのビタミンEまたはトコフェロール誘導体を使用することもできる。有用なビタミンE誘導体の例としては、限定されるものではないが、エステル、例えば、酢酸トコフェロール、リノレン酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、ソルビン酸トコフェロール、またはコハク酸トコフェロール；トコフェレス-5、トコフェレス-10、トコフェレス-12、トコフェレス-18、またはトコフェレス-50のようなトコフェロールのポリエチレングリコールエーテル、ならびに6-ヒドロキシクロマンホモログ（米国特許第4,003,919号；第4,018,799号；第4,026,907号および第3,903,317号に記載されているようなもの）、特にTrolox-C（商標）（Cortら、JAOCS 52：174,1975）およびTroloxyl-アミノ酸（Taylorら、JAOCS：622,1981）として商業的に入手可能な6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-クロマン-2-カルボン酸が挙げられる。
有用なビタミンC誘導体の例としては、限定されるものではないが、パルミチン酸アスコルビル、ジパルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビルジメチルシラノール、およびステアリン酸アスコルビルのような脂肪酸のアスコルビルエステル；リン酸マグネシウム、ナトリウム、もしくはカリウムアスコルビル、またはアスコルビン酸マグネシウム、ナトリウム、もしくはカリウムのような金属または金属リン酸塩が挙げられる。
ユビキノンは呼吸鎖における天然に生じる水素担体であり（コエンザイムQ）；構造的には、マルチプレニル側鎖を持つ2,3-ジメトキシ-5-メチル-1,4-ベンゾキノンであり、イソプレン単位の数は生物に応じて変化する。例示的なユビキノン誘導体は、例えば国際公開公報第8803015号に記載されている。
D.治療的用途
上述のように、本発明の治療組成物は、送達すべき生体活性剤に応じて、種々の疾患および障害を治療するための薬剤（例えば薬物）または栄養分（例えばダイエットサプリメント）として有用である。
1つの態様において、治療組成物は、それを必要とする患者において、アテローム性硬化症および冠動脈疾患のような狭窄血管疾患および障害の治療に用途が見出される。理論に拘束されるつもりはないが、本発明の治療的組成物は、脂質およびリン脂質をより液体の状態に維持することによって、アテローム性プラークの予防を促進し除去を増強させるのみならず、不必要な血小板凝集および白血球の血管接着において役立つと考えられる。血液中でのこれらの化合物の濃度変化およびその血管拡張傾向は、血管拡張および収縮による血管壁の単純な機械的変化によって内皮層への望ましくない沈積の自然な除去に役立つ。血小板凝集の閾値の変化によりまた、突然の心臓発作を予防するために役立つ。
もう1つの態様において、治療的組成物は、癌、炎症症状、神経学的症状、感染、創傷、火傷等のような局所的病理に関連する疾患および障害の治療に有用である。例えば、治療的組成物は、ある種の癌の治療、腫瘍増殖、凝集、および進行の予防または阻害において用途を見出すことができる。
本発明の文脈では、用語「動物」はヒトおよび非ヒトを共に含む。本発明の組成物および方法は好ましくは、脊椎動物、より好ましくは哺乳動物（ヒトを含む）に向けられる。
同様に、本発明の文脈では、用語「患者」は主としてヒト対象を指すが、本発明の処方は、ヒト以外の動物の治療にも有用である。
治療的または阻害的効果を得るために投与される各活性剤の具体的な投与量は、例えば、投与される具体的な薬剤、投与経路、治療される症状、および治療対象または宿主を含む、症例の特定の周辺環境に従い、当技術分野において知られた様式で決定することができる。単一または複数用量で投与される担体（カテキンマルチマーまたはその誘導体）、生体活性剤、および選択的に添加剤（例えば、賦形剤または安定化剤）を含む治療組成物の合計日用量は、1日当たり約10〜100,000ミリグラムの範囲とすることができる。担体-生体活性剤複合体の合計日用量は、1日当たり約1.5〜8.5から約15,000〜85,000ミリグラム、好ましくは1日当たり約10〜20,000ミリグラム、より好ましくは1日当たり約100〜10,000ミリグラムの範囲とすることができる。生体活性剤の合計日用量は、1日当たり約0.5〜6.5から約5,000〜80,000ミリグラム、好ましくは1日当たり約500〜10,000ミリグラム、より好ましくは1日当たり約1,000〜10,000ミリグラムの範囲とすることができる。
本発明の治療組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻孔内等の種々の適当な経路のいずれかによって投与することができる。
薬剤は好ましくは、投与される前に所望の経路に適した組成物に処方される。治療組成物は、所望の投与形態に適した種々の形態のいずれかにて調製することができる。例示的な形態としては、限定されるものではないが、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、スプレー、ローション、軟膏、液剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、スプレー、エアロゾル、坐剤等が挙げられる。
特定の投与形態は、選択された投与経路に適合するよう選択すべきである。例えば、選択された投与経路が静脈内注射であれば、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液等の生理学的に適合した緩衝液に処方すべきであることが明らかである。
以下の実施例は本発明の局面を説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定する意図のものではない。
実施例
本発明の治療的薬学または栄養組成物は、多数の当技術分野において認められたルーチン的技術を用いて多数の方法で処方することができる。実施例1〜3は、置換されたカテキンマルチマーおよびカテキンマルチマー複合体を作成する方法を記載する。実施例4および5は、血栓およびアテローム性硬化症の治療における、置換されたカテキンマルチマー単独の治療的用途を示し、それを支持する実験を記載する。例示的なカテキン-生体活性剤複合体およびその治療的使用は以下の実施例6〜10に記載する。
実施例１
置換されたカテキンマルチマーは、本発明のより複雑な他の化合物よりも少ない有害反応を有し、アテローム性硬化症および軽度の不安症を含めた多くの疾患の治療に用途が見出されるが、これに限定されるものではない。これらの化合物は以下のプロセスに従って作成される。
カテキンはSigma Chemical Companyから購入した。175mgのカテキンを100μlの水に溶解させた。得られたスラリーを、室温で72時間、密封容器中の1.2の100％アンモニアガス（NH3）に暴露した。この処置により、カテキンに顕著な色の変化が生じた（白色から赤茶色）。インキュベーション期間の最後に、生成物を水に溶解させた。次いで、水および過剰のアンモニアを凍結乾燥によって除去した。アミド化カテキンマルチマーの存在はHPLCによって確認した。20％を超えるカテキンがアミド化カテキンマルチマーに変換される。
これらの化合物は共に、アテローム性硬化症を減衰させることが知られる内皮NO-cGMPシグナリングの優れた薬剤であり、内皮および血漿における血小板凝集阻害剤である。この二つの治療利点は、アテローム性硬化症および血栓を減衰させる。これらのアミド化マルチマーのあるものは穏やかな鎮静剤でもある。
実施例２
本発明のカテキンマルチマー-生体活性剤複合体は、以下の例示的なプロセスまたはそれに類似したプロセスに従って合成することができる。
約340gのカテキンまたはその誘導体を、約800mlの水中の約70gの生体活性剤に添加する。前記実施例に記載されたような添加化合物（すなわち、アスコルビン酸、レシチン、タンニン酸、水酸化ナトリウム、クエン酸ビスマス、過マンガン酸ビスマス、ビスマスジフルオロケトン、クエン酸亜鉛、過マンガン酸亜鉛、および亜鉛ジフルオロケトン）を異なる量で添加することもできる。必要であれば、約4gのエトキシル化アルコールを添加することができる。次いで、還流下で、280分まで、100℃の酸素除去容器中、8gまでのO2を混合物に通気する。還流下で、温度を90分間にわたって150℃まで上昇させ、次いで、徐々に冷却しうる。分別蒸留および沈殿をΔ25で開始し（前記参照）、10psiまでの真空を作り出して、化学的分離を進める。適当な蒸留カラムを選択して用いる。次いで、沈殿した組成物を精製する。組成物は特に、特定の患者のプロフィールに対応させて、蓄積を最小限に抑え、組成物の治療的潜在能力を最大化するように調整することができる。
実施例３
植物性薬品中の植物化学物質は、10年間にわたってCO2臨界相抽出（CO2 critical phase extraction）によって抽出されてきた。CO2以外のアンモニア、フッ素、または他の求核性元素もしくは化合物を溶離剤として用いることができる。例えは、三重点（triple point）に到達することに先立ち、NH3ガスでカテキンをアミド化して、所望の治療組成物（例えば、置換カテキンマルチマー、または生体活性剤と複合体化したカテキンマルチマー）の収率を増加させることができる。
次いで、これらの治療組成物をその三重点の下または上でNH3から抽出することができる。本明細書中において全ての実施例に記載した治療組成物は、ハロ-炭素溶媒およびヒドロ過酸化t-ブチル（1：4）に溶解させた溶媒系としてのヘキサン/酢酸エチル（8：2）を用いるシリカ薄層クロマトグラフィーのような多数の当技術分野において認められた方法を介して更に精製することができる。同様に組成物は、カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーまたは高圧クロマトグラフィーのいずれかによって簡便に分離することができる。また、幾つかの組成物は、CO2臨界相抽出によって経済的に分離することができる。
実施例４
凝集剤としてPAFおよびトロンビンを用いるヒト血小板凝集試験は、没食子酸、カテキン、およびアミド化カテキンマルチマー（実施例1のプロセスに従って作成した）で行った。プロトコルは以下の通りであった。
被験化合物（50μM没食子酸、100μMカテキン、および3μMアミド化カテキンマルチマー）を水に溶解させ、10μlの試料を1mlアリコットのヒト血小板に添加させて、3μMの最終概算容器内容物濃度を得た1。次いで、濃度1×10-7/mlのヒト血小板を、ビヒクル（対照）または3uMのアミノ-カテキンマルチマー被験化合物と共に37℃で10分間プレインキュベートした。次いで、血小板活性化因子（5×10-10uM）またはトロンビン（0.05mg/ml）を添加し、PACKS-4 Platelet Aggregation Chromogenic Kinetic System（Helena Lab.,Beaumont,TX）で次の10分間に渡って凝集をモニターした。
1 全生成物のモル濃度は10uMであった。しかし、HPLCおよび質量分析データ（示さず）から、所望の化合物アミノ-カテキンマルチマーの実際のモル濃度は3uMであると示唆される。モル計算では、アミノ-カテキンの分子量は300ダルトンであると推定された。
アミノ-カテキンマルチマーを対照と比較する血小板活性化因子（PAF）アッセイの結果を本明細書に添付した図1Aに示す；同様に、アミノ-カテキンマルチマーを対照と比較するトロンビンアッセイの結果を本明細書に添付の図1Bに示す。具体的には、アミノ-カテキンマルチマーは、トロンビンおよび血小板活性化因子双方によって刺激されたヒト血小板凝集を完全に阻害した。対照的に、トロンビンおよび血小板活性化因子によって引き起こされる血小板凝集の阻害は、100μMカテキンまたは50μM没食子酸のいずれの処置からも得られなかった。
実施例５
実施例1のアミド化カテキンマルチマーを用いて実験を行い、ラット大動脈輪の内皮依存性緩和に対する影響を測定した。プロトコルは以下の通りであった。
雄性スプラグ-ドウレイ（Sprague-Dawley）ラット（200〜250g）を過剰用量のペントバルビタールナトリウム（100mg/kg、腹腔内）で安楽死させ、血液を採取した。胸大動脈を切り出して洗浄し、内皮を乱さないように注意して長さ3〜4mmの輪を切断した。その輪を、生理食塩水を含有する組織浴中に懸濁させた。溶液を連続的にO2/CO2（95％/5％）で通気し、37℃に維持した。収縮活性をGrassポリグラフで記録した。1.5gの張力下で少なくとも1時間の平衡の後、組織を1μMフェニレフリンにより最大収縮よりも下のレベルで（submaximally）収縮させた（Emaxのほぼ80％）。次いで、公知のEDR活性化合物であるアセチルコリン3μMを前記浴中に添加して、内皮の完全性についてテストした。アセチルコリンのこの濃度は、無傷輪に最大内皮依存性緩和を生じさせるのに十分である。
アセチルコリンに対するフェニレフリンについての平均（＋/-SEM）EC50値は0.14＋/-0.02μMであり、他方、アセチルコリンに対するEDRについてのEC50は0.12＋/-0.06μMであった。EC50値は、被験化合物の収縮効果に対する大動脈輪の感度を示す。
後続のテストに先立ち、輪を生理食塩水で次の45分間にわたって3回洗浄した。予備的実験で緩和の閾値未満であると決定された濃度で開始し、ほぼ15％の緩和（3μMアセチルコリンによって誘導された緩和に対して）が達成されるまで増加させた。前記アミド化カテキンマルチマーは1〜2の間のEC50を示し、これはECスケールでは非常に強力である。それは、カテキンおよび没食子酸自体のEC50値よりも大きな多重因子である。この上昇したEC50値は、内皮NO-cGMPシグナリング促進の指標であり、アテローム性硬化症の減衰に相関する。
実施例６
実施例1に記載した置換されたカテキンマルチマー等のカテキンマルチマーは、リモネン等の生体活性モノテルペンと、モル比1：3〜1：10の範囲で混合することができる。モノテルペンはカテキンマルチマーと反応し、モノテルペンがカテキンマルチマーのマルチマー構造に埋め込まれた複合体を生じる。内皮および細胞タンパク質に対して強力な親和性を有するカテキンマルチマーは、モノテルペンを血管内皮まで送達し、そこに蓄積する過剰の脂質を可溶化させる。従って、肝臓からコレステロールを除去することによって働くほとんどの「スタチン」および血液からコレステロールを除去することによって働く他の経口コレステロール降下剤とは異なり、モノテルペン-カテキンマルチマー複合体は局所化療法を可能とし、病理学的部位（すなわちアテローム性硬化症プラーク）において働く。
また、モノテルペンは癌療法にも有用である。内部ミトコンドリア膜ポテンシャルは、適切なアポトーシス（悪性症状において乱されるプロセス）に必要なミトコンドリアチトクロームc放出の重要な局面である。理論に拘束されるつもりはないが、モノテルペンは本来、ミトコンドリア膜ポテンシャルを媒介することができ、次いで癌細胞においてチトクロームcの放出およびアポトーシスを刺激する。
実施例７
実施例1に記載したアミド化カテキンマルチマー等のカテキンマルチマーは、カルボン酸生体活性剤（例えば、シプロリブレート、スタチン等）等の生体活性抗高リポ蛋白血症化合物と混合することができる。幾つかの場合におけるペンダント求核ユニット（例えばカルボン酸）は、カテキンのペンダントヒドロキシル基と反応して、カルボン酸-カテキン複合体を生じる。カテキンマルチマーは内皮タンパク質に対して強力な親和性を有する。従って、カルボン酸、スタチン、および他の抗高リポ蛋白血症剤に共通な成分をカテキンマルチマーを介して血管内皮まで送達する。そこで脂質血管病巣を減少させつつ、血小板およびマクロファージの接着を阻害する。これらの生体活性カテキン複合体は、局所化療法を可能とし、病理部位（すなわち動脈内皮）で働く。
実施例８
適切な局所への化学療法剤の優れた送達は癌化学療法の主な要素である。5-フルオロウラシル、タキソール、フッ素化ククルミンまたはレスベラトロール、または他の化学療法剤を、前記実施例2に記載したプロセスに従ってカテキンマルチマーに結合させることができる。あるいは、カテキン-薬剤複合体は、以下の例示的プロセスまたはそれに類似したプロセスに従って合成することができる。
カテキン（またはその誘導体）を、水中でフルオロウラシル等の生体活性剤と混合し、実施例1に記載したようにNH3中でスラリー化する。選択的に、グルコースを混合物に添加してもよい。質量分析データ（示さず）により、アンモニアは複合体に取り込まれないことが示唆される。従って、理論に拘束されるつもりはないが、アンモニアは触媒として作用し、カテキンおよびフルオロウラシルの間での複合体形成を駆動するようである。得られた生成物を乾燥し、これを用いて癌細胞の転移を防止することができる。
強力な（aggressive）化学療法の後、カテキンマルチマーのコア中にフルオロウラシルを含有する治療化合物を低用量で与えて、小転移癌細胞群のアポトーシスを促進する。一般に、癌細胞は非癌性細胞よりもかなり多量の糖を消費する。従って、さらなるカテキンを乾燥フルオロウラシル-カテキン複合体に添加し、初期のアンモニアおよび水の反応を繰り返して、フルオロウラシルが深く埋め込まれたより大きなマルチマーを形成し、ルチン外装からなる外面部分を作ることによって、これら化合物の抗癌活性を更に増加させることができる。これらカテキンベースのマルチマーは、血管タンパク質に対する高い親和性のため、血管ライニングを被覆する傾向がある。血管ライニングに隣接する転移癌細胞は、これら糖被覆化合物を通常の細胞よりも高い速度で吸収する傾向がある。よって、カテキンが血管内皮および細胞タンパク質に対して強力な親和性を有することから、カテキンマルチマーキャリアーの使用により、非癌性細胞に対して癌におけるフルオロウラシル濃度を劇的に増加させることができる。一旦癌細胞内部に入ると、フルオロウラシルは正当な核酸形成ブロックとして振る舞い、それにより本質的な核酸ポリマーの生産を停止させる。癌細胞は死滅する。従って、生存率および患者の快適感は増加し、正常な細胞の標的化から生起する有害反応は減少する。
実施例９
カテキンマルチマー-セレン複合体は、前記実施例8に記載されたものと同様なプロセスに従い（フルオロウラシルを、セレノスルファイト、セレナイド、スクラノゾフリン、または亜セレン酸等のセレン化合物に交換する）、調製することができる。得られる複合体は、癌の治療に治療的用途が見出される。
実施例１０
幾つかのアポリポタンパク質、例えば、A-1、E2、E3は、アテローム性硬化症およびアルツハイマー病双方の発生および進行において非常に重要なメカニズムであるプラーク沈積を防止するのに役立つ。当技術分野における最近の発展により、これらタンパク質の幾つかの生体活性セグメントを提示するより短いペプチド/タンパク質が合成されている。これらのより短い生体活性ペプチド/タンパク質は、前記したプロセスと類似の方法により、実施例1のプロセスに従って製造された置換カテキンマルチマー等のカテキンマルチマーと複合体化させることができる。生体活性ペプチドのペンダント求核性ユニットは、カテキンのペンダントヒドロキシル基と反応して、生体活性ペプチドがカテキンマルチマーのマルチマー構造に埋め込まれた複合体を生じる。カテキンマルチマー、特に置換されたカテキンマルチマーは、内皮および細胞タンパク質に対する強力な親和性を有する。埋め込まれた生体活性ペプチドは、カテキンマルチマーを介して血管内皮に送達される。
本明細書中で言及した各刊行物、特許、または特許出願の開示は、その全体が参照として本明細書に具体的に組み入れられる。
本発明を具体例および好ましい態様を参照して説明した。本発明は前記記載によって限定される意図のものではなく、添付の特許請求の範囲およびその同等物によって規定されることが意図されることが理解されるべきである。
図1Aは、凝集剤として血小板活性化因子（PAF）を用いるヒト血小板凝集試験の結果を示し、対照に対してアミド化カテキンマルチマーの効果を比較する。時間をX軸に示し、凝集状態の血小板のパーセンテージをY軸に示す。 図1Bは、凝集剤としてトロンビンを用いるヒト血小板凝集試験の結果を示し、対照に対してアミド化カテキンマルチマーの効果を比較する。これはX軸に示し、凝集状態の血小板のパーセンテージをY軸に示す。

Claims (21)

  1. 動物における狭窄心臓血管障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、置換されたカテキンマルチマーまたは置換されたカテキンマルチマーの誘導体を含む有効量の治療組成物を投与する工程を含む、方法。
  2. 置換されたカテキンマルチマーが、ハロ、グアノ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボキシ、スルホ、スルホキシ、およびアセト基からなる群より選択される求核置換基で置換される、請求項1記載の方法。
  3. 置換されたカテキンマルチマーがアミド化カテキンマルチマーを含む、請求項1記載の方法。
  4. 置換されたカテキンマルチマーがフッ素化カテキンマルチマーを含む、請求項1記載の方法。
  5. 組成物が、有効量のコレステロール降下剤をさらに含む、請求項1記載の方法。
  6. 組成物が、有効量のリモネンまたはその誘導体をさらに含む、請求項1記載の方法。
  7. リモネン誘導体が、ペリリルアルコール、ペリリックアシド、シス-ジヒドロペリリックアシド、トランス-ジヒドロペリリックアシド、ペリリックアシドのメチルエステル、ジヒドロペリリックアシドのメチルエステル、リモネン-2-ジオール、ウロテルペノール、およびその組合せからなる群より選択される、請求項6記載の方法。
  8. 組成物が、有効量の抗酸化安定化剤で薬学的に処方される、請求項1記載の方法。
  9. 組成物が、水酸化ナトリウム、クエン酸ビスマス、過マンガン酸ビスマス、ビスマスジフルオロケトン、クエン酸亜鉛、過マンガン酸亜鉛、および亜鉛ジフルオロケトンからなる群より選択される抗微生物剤と共に処方される、請求項1記載の方法。
  10. 担体剤と複合体化された生体活性剤を含み、該生体活性剤はカチオン性または求核性であって、該担体剤はカテキンマルチマーを含む、治療組成物。
  11. カテキンマルチマーが置換されたカテキンマルチマーを含む、請求項10記載の組成物。
  12. 置換されたカテキンマルチマーが、ハロ、グアノ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボキシ、スルホ、スルホキシ、およびアセト基からなる群より選択される求核置換基で置換される、請求項11記載の組成物。
  13. 置換されたカテキンマルチマーがアミド化カテキンマルチマーを含む、請求項11記載の組成物。
  14. 置換されたカテキンマルチマーがフッ素化カテキンマルチマーを含む、請求項11記載の組成物。
  15. 生体活性剤が天然で求核性である、請求項10記載の組成物。
  16. 生体活性剤が求核性となるように修飾される、請求項10記載の組成物。
  17. 生体活性剤が、抗血栓剤、コレステロール降下剤、抗プラーク剤、抗癌剤、化学治療剤、抗炎症剤、抗生物質、抗微生物剤、および創傷治癒剤からなる群より選択される、請求項10記載の組成物。
  18. 細胞または組織標的を選択するために生体活性剤の送達を標的化する方法であって、それを必要とする患者に、請求項10記載の治療組成物を投与する工程を含む、方法。
  19. 局所的病理に関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項10記載の治療組成物を投与する工程を含む、方法。
  20. 疾患または障害が、心臓および血管狭窄、癌、炎症症状、神経学的症状、感染、創傷、ならびに火傷からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
  21. 動物において狭窄心臓血管障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、置換されたカテキンマルチマーまたはその誘導体を含む有効量の治療組成物を投与する工程であって、該置換されたカテキンマルチマーは、グアノ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、カルボニル、カルボキシ、スルホ、スルホキシ、およびアセト基からなる群より選択される求核置換基で置換される工程を含む、方法。
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