JP2005529871A - 高血圧症の予防および治療のための低用量カリウム補充 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することにより、哺乳動物において血圧を降下させる方法、および哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法を提供する。本発明は、１日分で約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩が供給されるようにカリウム塩を補充した飲料および食品をも提供する。
Description
発明の分野
本発明は、一部は、血圧を降下させる方法、高血圧症を治療または予防する方法、ならびに本発明方法を実施するための低用量のカリウムを含む補助飲料および補助食品に関する。
本発明は、一部は、血圧を降下させる方法、高血圧症を治療または予防する方法、ならびに本発明方法を実施するための低用量のカリウムを含む補助飲料および補助食品に関する。
発明の背景
高血圧症は、大部分の先進国に住む人々に一般的になりつつある慢性症状であり、心血管疾患および脳血管疾患のリスク増大を伴う（Ｗｈｅｌｔｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１０１−６）。血管疾患と血圧（ＢＰ）の関係は、血圧が正常ないし高い非高血圧症の対象においてすら存在すると思われる（Ｋａｎｎｅｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９６，２７５，１５７１−６）。血圧がわずかに降下すると、その集団における高血圧症の発症率および有病率が有意に低下し（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９０，１５０，１５３−６２）、高血圧関連疾患の死亡率および罹患率が低下する可能性がある（Ｗｈｅｌｔｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１０１−６）。したがって、高い血圧は血管疾患の重要な改善できるリスク因子である。
高血圧症は、大部分の先進国に住む人々に一般的になりつつある慢性症状であり、心血管疾患および脳血管疾患のリスク増大を伴う（Ｗｈｅｌｔｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１０１−６）。血管疾患と血圧（ＢＰ）の関係は、血圧が正常ないし高い非高血圧症の対象においてすら存在すると思われる（Ｋａｎｎｅｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９６，２７５，１５７１−６）。血圧がわずかに降下すると、その集団における高血圧症の発症率および有病率が有意に低下し（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９０，１５０，１５３−６２）、高血圧関連疾患の死亡率および罹患率が低下する可能性がある（Ｗｈｅｌｔｏｎ，Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１０１−６）。したがって、高い血圧は血管疾患の重要な改善できるリスク因子である。
薬理学的手段によらない血圧管理は、高血圧症を予防および治療するための重要な広く受け入れられている手段である（Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９７，１５７，２４１３−４６）。血圧に影響を与える因子のうち、食事の相異に多くの関心が向けられている。集団内研究により、ベジタリアンの食事は低い血圧を伴い（Ｓａｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，１９８８，４８（３ Ｓｕｐｐｌ），７９５−８００）、正常血圧および高血圧の両者において血圧を降下させるのに有効である（Ｒｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８３，１，５−１０）ことが一貫して認められただけでなく、果物や野菜の摂取の増加も有意の降圧作用をもつ可能性のあることが示され（Ａｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９７，３３６，１１１７−２４）、これらの食品から多く得られる栄養素に関心が向けられている。
現在、血圧に影響を与える因子として食事ナトリウム、特にナトリウム−カリウム比が注目されている（Ｄｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９４，２３，７２９−３６）。ナトリウム制限は高血圧症を予防および治療するための薬理学手段以外の手段として広く推奨されている（Ｊｏｉｎｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９７，１５７，２４１３−４６）が、この方法を擁護する疫学研究および臨床研究については激しく論争されている（Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｖａｌ．Ｒｅｖ．，２００１，２５，２６７−８７）。血圧をわずかに降下させるのに必要なナトリウム摂取量減少（１００ｍｍｏｌ／日）（Ｄｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９４，２３，７２９−３６）は、達成および継続が困難であることが認められており（Ｓｉｎａｉｋｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９３，２１，９８９−９４）、集団内のある者にとってはリスクとなる可能性すらある（Ｇｒａｕｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９８，２７９，１３８３−９１）。さらに、ナトリウム制限は、集団のうち食塩感受性であると判定された一部の者にとって有益であるにすぎないと思われる（Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９，３３，１８−２３）。尿ナトリウム−カリウム比の方がこれら２種類の無機質単独の尿中排出量より血圧に対する関係が大きいと思われるので、これら２種類の電解質の摂取量と血圧レベルの強い相互関係が観察研究により示唆されている（Ｄｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９４，２３，７２９−３６）。
高カリウム摂取の習慣をもつ集団または人々は、カリウム摂取の低い集団または人々と比較して血圧レベルがより低く（Ｌａｎｇｆｏｒｄ，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９８３，９８，７７０−２；およびＩｎｔｅｒｓａｌｔ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９８８，２９７，３１９−２８）、高血圧症および関連の血管疾患の発症率がきわめて低い（Ｆｒｉｓａｎｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｎ．Ｄｉｓ．，１９８４，３７，５１５−９）ことが、疫学研究により示された。移住研究により、高カリウム摂取地域から低カリウム摂取地域へ移住した人々において血圧が上昇したことも示された（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９８０，２（Ｓｕｐｐｌ．１），１４３−５４）。しかし、カリウム補充に関するかなりの数のランダム化対照試験で、不確定または矛盾する結果が生じた（Ｗｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９７，２７７，１６２４−３２）。
幾つかの臨床試験で、カリウム誘発性降圧作用が経時的に増大し（Ｃａｐｐｕｃｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９１，９，４６５−７３）、約６週間の補充後にはより顕著になることも示された（Ｓｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｅｄ．），１９８７，２９４，１４５３−６）。Ｗｈｅｌｔｏｎら（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９７，２７７，１６２４−３２）は、用いる実験方式を多様に変更したにもかかわらず、カリウム補充に対する応答は投与量と正比例しないことが明らかであると思われると指摘した。Ｗｈｅｌｔｏｎが概説した多数の研究において、その期間は短かく、被験者数（主に高血圧症の）は小さく、カリウム補充は６０〜２００ｍｍｏｌ／日と高く、大部分の集団において食事手段のみにより達成できそうにない量である。
本発明は、食事カリウムを適度に増加させることにより血圧を降下させるための方法および組成物を提供する。
発明の概要
本発明は、哺乳動物において血圧を降下させる方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、哺乳動物において血圧を降下させる方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法をも提供する。
本発明は、１日分当たり約１０ｍｍｏｌないし１日分当たり約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を補充した飲料をも提供する。
本発明は、１日分当たり約１０ｍｍｏｌないし１日分当たり約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を補充した食品をも提供する。
本発明は、１日分当たり約１０ｍｍｏｌないし１日分当たり約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を補充した食品をも提供する。
好ましい態様の記載
本発明は、哺乳動物において血圧を降下させる方法、または高血圧症を治療もしくは予防する方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、低用量のカリウム塩を補充した飲料または食品をも提供する。哺乳動物は、そのような血圧降下または高血圧症の治療もしくは予防を必要とするものであってよい。
本発明は、哺乳動物において血圧を降下させる方法、または高血圧症を治療もしくは予防する方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法を提供する。本発明は、低用量のカリウム塩を補充した飲料または食品をも提供する。哺乳動物は、そのような血圧降下または高血圧症の治療もしくは予防を必要とするものであってよい。
本明細書中で用いる”約”は、それが修飾する数値±５％を意味する。たとえば”約”１０ｍｍｏｌのカリウム塩は、９．５ｍｍｏｌから１０．５ｍｍｏｌまでの範囲のカリウム塩を意味する。
本明細書中で用いる”ないし（ｂｅｔｗｅｅｎ）”は、２つの終末点内に示され、かつ２つの終末点を含む範囲の数値を意味する。たとえば約１０ｍｍｏｌ”ないし”３５ｍｍｏｌ（”ｂｅｔｗｅｅｎ”ａｂｏｕｔ １０ｍｍｏｌ ａｎｄ ３５ｍｍｏｌ）のカリウム塩は、１０ｍｍｏｌと３５ｍｍｏｌを含み、１０ｍｍｏｌより多く、３５ｍｍｏｌ未満のすべての量のカリウム塩を意味する。
本明細書中で用いる”１日分（ｄａｉｌｙ ｓｅｒｖｉｎｇ）”は、１日当たり投与される補助品、飲料または食品の量を意味する。あるいはそのような１日分を１回分、２回分または３回分として１日に投与し、これにより１日に投与するカリウム塩の量が１日分と等しくなるようにしてもよい。
ある態様においては、哺乳動物において血圧を降下させる方法が提供される。哺乳動物に１日当たり約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を投与する。あるいは、哺乳動物に１日当たり約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌ、または約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌ、または約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌのカリウム塩を投与する。これらの具体的な範囲は平均的なヒト、および大多数のヒトに適切なものである。ただし、カリウム塩の投与量は、哺乳動物のタイプ、薬物動態特性、投与の様式および経路、レシピエント哺乳動物の年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類（たとえば抗炎症薬による併用処置は、カリウム投与量を減らす必要があるであろう）、ならびに処置の頻度などの要因に応じて変更できる。
ある態様においては、血圧が高い哺乳動物または血圧が高くなる可能性のある哺乳動物を同定する。したがって、哺乳動物において血圧を降下させる方法は、血圧を降下させる必要のある哺乳動物の同定を含むことができる。ある態様においては、哺乳動物の平均動脈圧により測定して、哺乳動物の血圧を少なくとも約５％降下させる。血圧の降下は、拡張期血圧（ＤＢＰ）と収縮期血圧（ＳＢＰ）の測定により観察することもできる。
本発明の他の態様においては、哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法が提供される。哺乳動物に１日当たり約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を投与する。あるいは、哺乳動物に１日当たり約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌ、または約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌ、または約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌのカリウム塩を投与する。これらの範囲は平均的なヒトに適切なものである。ただし、カリウム塩の投与量は、哺乳動物のタイプ、薬物動態特性、薬物投与の様式および経路、レシピエント哺乳動物の年齢、健康状態および体重、症状の性質および程度、併用処置の種類（たとえば抗炎症薬による併用処置は、カリウム投与量を減らす必要があるであろう）、ならびに処置の頻度などの要因に応じて異なる。
ある態様においては、高血圧症を伴う哺乳動物または高血圧症を伴う可能性のある哺乳動物を同定する。したがって、哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法は、高血圧症を伴うか、もしくは高血圧症を伴う疑いがある哺乳動物、または高血圧症を将来伴う可能性がある哺乳動物の同定を含むことができる。高血圧症に関連する因子、または高血圧症を発症する可能性を指示する因子には、喫煙、アルコール摂取、医薬の使用、身体活動、およびストレスが含まれるが、これらに限定されない。ある態様においては、哺乳動物の平均動脈圧により測定して、哺乳動物の血圧を少なくとも約５％降下させる。あるいは、哺乳動物において処置しなければ発症するであろう高血圧症を予防する。
哺乳動物にはヒトおよびヒト以外の霊長類、家畜、たとえばうま、ウシ、ヒツジおよびヤギ、ならびに愛玩動物、たとえばイヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモットおよびウサギが含まれるが、これらに限定されない。
カリウム塩には、哺乳動物に投与するものとして配合できるいかなるカリウム塩も含まれる。ある態様においては、カリウム塩はハロゲン化カリウム、たとえば塩化カリウムまたはヨウ化カリウムである。他の態様には、アニオンが有機アニオンであるイオン性カリウム組成物が含まれる。これにはたとえば酒石酸カリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素カリウム、グルコン酸カリウム、乳酸カリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明方法においては、カリウム塩を多数の方式で投与できる。本発明のある態様によれば、カリウム塩を哺乳動物の身体部位において、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、皮下、皮内、局所および経口よりなる群から選択される投与経路により哺乳動物に投与できる。ある態様においては、カリウムを少なくとも１個の錠剤または複数個の錠剤の形で経口投与する。そのような錠剤を全形のまま飲み込んでもよく、あるいは水または他の飲料に溶解してもよい。そのような錠剤は液体に溶解した際に発泡性であってもよい。
錠剤には徐放錠が含まれるが、これらに限定されない。カリウム塩を適切なキャリヤーまたはビヒクルと混和または共投与することができる。適切なキャリヤーは、この分野の標準的参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版に記載されていおり、その全体を本明細書に援用する。キャリヤーには、医薬的に許容できる固体状または液状の充填剤、希釈剤または封入材料がいずれも含まれる。キャリヤーは、医薬的に許容できる添加剤、たとえば酸性化剤、アルカリ化剤、抗微生物性保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、キレート化剤、錯化剤、可溶化剤、保湿剤、溶剤、沈殿防止剤および／または増粘剤、等張化剤、湿潤剤、または他の生体適合性物質を含有することができる。医薬的に許容できるキャリヤーには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：糖類（たとえば乳糖、ブドウ糖およびショ糖）、デンプン（たとえばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン）、セルロースおよびセルロース誘導体（たとえばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース）、賦形剤（たとえばカカオ脂および坐剤ろう）、油類（たとえばラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、グリコールおよびポリオール（たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）、エステル（たとえばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）、寒天、緩衝剤および緩衝液（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、発熱物質を含まない水、等張塩類溶液、リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液）など。湿潤剤、乳化剤および滑沢剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、着色剤、解離剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および香料、発泡剤、保存剤、ならびに酸化防止剤がカリウム塩配合物中に存在してもよい。たとえばＡｌｌｉａｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ａｖｏｎｂｒｉｄｇｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｃｈｉｐｐｅｎｈａｍ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ＳＮ１５ ２ＢＢ，英国）から徐放錠（６００ｍｇ ＫＣｌ）を入手できる。
ある態様においては、カリウム塩を妥当な時間内に抗高血圧症化合物と同時投与する。そのような化合物は当技術分野で既知であり、下記のクラスの化合物が含まれるが、これらに限定されない：利尿薬、不安療法薬、α遮断薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、および血管拡張薬。あるいは、カリウム塩を補助飲料または補助食品（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｂｅｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｆｏｏｄｓｔｕｆｆ）の形で投与する。
本発明の他の態様においては、カリウム塩を補充した飲料が提供される。哺乳動物に１日当たり約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を投与する。あるいは、哺乳動物に１日当たり約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌ、または約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌ、または約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌのカリウム塩が補助飲料に含有される。たとえば、哺乳動物に約２２ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を補充したい場合、２２ｍＭのカリウム塩を補充した飲料２００ｍｌを哺乳動物に経口投与することができる。飲料は、下記のものを含めた任意の液体であってよいが、これらに限定されない：果汁、野菜ジュース、ミルク、水、炭酸飲料、スポーツ飲料、健康飲料など。果汁は、オレンジジュース、リンゴジュース、ブドウジュース、グレープフルーツジュース、エリキシル、シロップ、またはそのいずれかの組合わせを含むことができる。野菜ジュースは、トマトジュース、ニンジンジュース、またはその組合わせを含むことができる。
本発明の他の態様においては、カリウムを補充した食品が提供される。カリウムは塩を含めた任意の形であってよい。１日分の食品に、約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌ、または約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌ、または約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌ、または約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌのカリウムを含有させる。たとえば、哺乳動物に約２４ｍｍｏｌのカリウムを補充したい場合、８ｍｍｏｌのカリウムを含有する糖菓（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎ）を１日３回摂取するように処方することができる。補充できる食品には、菓子（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎａｒｉｅｓ）（たとえばチューインガム、セイボリースナック食品、キャンデーなど）、パン類、シーリアル、果物、野菜などが含まれるが、これらに限定されない。食品への補充は、食品にカリウム塩を単に添加するか、あるいは食物を遺伝子修飾するか、あるいはカリウム塩に富む食品が得られる他のいずれかの手段で実施できる。
本明細書に開示する本発明をより良く理解するために、以下に実施例を提示する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、いかなる形でも本発明を限定するものと解すべきではないことを理解すべきである。さらに、本明細書に引用または記載した特許、特許出願および刊行物の全体を本明細書に援用する。
実施例
実施例１：低用量カリウムの試験計画
被験者
キングス・カレッジ・ロンドンの学生および大学院生研究スタッフのうち２５ないし６５歳の被験者７１人が以下の試験に参加した。５９人が試験を完了した。
初回来院時に、血圧に影響を与える形質（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）、たとえば年齢、性別および人種を記録した。初回予約に際して、参加者の全般的健康状態、ならびに血圧の測定に関係する可能性があることが知られている生活様式因子（同書）、たとえば喫煙習慣、アルコール摂取（週当たりの回数）、投薬、および身体活動（表１参照）について質問した。
実施例１：低用量カリウムの試験計画
被験者
キングス・カレッジ・ロンドンの学生および大学院生研究スタッフのうち２５ないし６５歳の被験者７１人が以下の試験に参加した。５９人が試験を完了した。
初回来院時に、血圧に影響を与える形質（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）、たとえば年齢、性別および人種を記録した。初回予約に際して、参加者の全般的健康状態、ならびに血圧の測定に関係する可能性があることが知られている生活様式因子（同書）、たとえば喫煙習慣、アルコール摂取（週当たりの回数）、投薬、および身体活動（表１参照）について質問した。
強い動機をもつ被験者を獲得するために、参加に対する経済的な誘因または補償でボランティアを誘うことはしなかった。各参加者から試験参加前に書面によるインフォームド・コンセントを得て、これをキングス・カレッジ・ロンドン、ヒト被験者に関する研究に対する研究倫理委員会（Ｋｉｎｇ’ｓ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ）が承認した。
除外基準
主な除外基準は、カリウム補充による付随作用を伴うか、またはカリウムの代謝を妨害する可能性のある疾患または状態であった（Ｍｅｄｌｉｎｅ ｐｌｕｓ Ｄｒｕｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）、全世界ウェブｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｄｒｕｇｉｎｆｏ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｓｙｓｔｅｍｉｃ２０２４７３．ｈｔｍｌ）。これらは、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、尿崩症、心血管疾患（心不整脈および抹消動脈疾患のイベントを含む）または過去の心血管イベント、あらゆる種類の腎疾患、代謝性アシドーシス、現存の消化性潰瘍、嚥下障害、全般的消化問題、胃の手術、妊娠および授乳であった。他の除外基準は、抗高血圧症薬の使用、およびカリウム代謝に影響を与えることが知られている薬物の使用であった。
主な除外基準は、カリウム補充による付随作用を伴うか、またはカリウムの代謝を妨害する可能性のある疾患または状態であった（Ｍｅｄｌｉｎｅ ｐｌｕｓ Ｄｒｕｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）、全世界ウェブｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｄｒｕｇｉｎｆｏ／ｐｏｔａｓｓｉｕｍｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓｓｙｓｔｅｍｉｃ２０２４７３．ｈｔｍｌ）。これらは、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、尿崩症、心血管疾患（心不整脈および抹消動脈疾患のイベントを含む）または過去の心血管イベント、あらゆる種類の腎疾患、代謝性アシドーシス、現存の消化性潰瘍、嚥下障害、全般的消化問題、胃の手術、妊娠および授乳であった。他の除外基準は、抗高血圧症薬の使用、およびカリウム代謝に影響を与えることが知られている薬物の使用であった。
混乱を避けるために、日常の食事、または血圧に影響を与えることが知られている他の全般的生活様式の要因を試験期間中に変更した被験者は、試験から除外した。カリウム補充が禁忌ではない他の医薬、または補充用の無機質およびビタミンを摂取している被験者は、これらの製品を使用し続けるという条件で試験に参加させた。
試験計画
２４ｍｍｏｌ／日の徐放性塩化カリウム（ｎ＝３０）またはプラセボ（ｎ＝２９）の摂取にランダムに帰属させた５９人のボランティアについて、二重盲検プラセボ対照試験を実施した。１週間のベースライン期間中に、血圧測定値、人体計測形質、および電解質に関する尿分析を記録した。補充を６週間実施し、その間に血圧および体重変化を評価し、２回目の２４時間採尿を行った。一次転帰は平均動脈圧（ＭＡＰ）の変化であった。収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化は二次転帰であった。
２４ｍｍｏｌ／日の徐放性塩化カリウム（ｎ＝３０）またはプラセボ（ｎ＝２９）の摂取にランダムに帰属させた５９人のボランティアについて、二重盲検プラセボ対照試験を実施した。１週間のベースライン期間中に、血圧測定値、人体計測形質、および電解質に関する尿分析を記録した。補充を６週間実施し、その間に血圧および体重変化を評価し、２回目の２４時間採尿を行った。一次転帰は平均動脈圧（ＭＡＰ）の変化であった。収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）の変化は二次転帰であった。
カリウム補充が血圧に与える影響の検査を目的として、試験はランダム化二重盲検プラセボ対照試験の形をとった。７１人の被験者をカリウム補充（ｎ＝３６）またはプラセボ（ｎ＝３５）の摂取にランダムに帰属させた。試験は１週間のベースライン期間を含み、その間、最初と最後に血圧および体重を測定し、電解質の取込みを推定するために２４時間尿試料を採集した。６週間の介入期に３週間隔で血圧および体重を測定し、最後の週に２回目の２４時間尿試料を採集した。塩化カリウムは、８ｍｍｏｌの塩化カリウムを含有する１個の徐放錠（Ｓｌｏｗ−Ｋ錠剤６００ｍｇ；Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．，Ａｖｏｎｂｒｉｄｇｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｃｈｉｐｐｅｎｈａｍ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ ＳＮ１５ ２ＢＢ，英国，が好意的に提供）として、１日３回、食物と共に投与された。プラセボはソルビトールおよび果糖を含有していた。
患者および試験員は、栄養剤であるという以外、投与する補充物質の種類を知らされていなかった。プラセボと塩化カリウムの丸剤は、等しい容器に入れて支給された。来院毎に、質問により、および返却された丸剤の計数により、処置に対するボランティアの忠実度を評価した。
血圧、心拍数および肥満指数
各血圧測定は、現在推奨される方法に従って実施された（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）。血圧の日周期変動の影響を避けるために（同書）、各測定について試験期間を通して予約毎に同じ時刻に（３０分以内）、ほぼ同じ心拍数で、同一観察者が同一器具を用いて、血圧を評価した。被験者に、各予約の前３０分間は喫煙せず、飲食しないように指示した。予約の前３０分間は運動を避け、空腹状態で予約時刻に来院し、予約当日は通常の習慣を厳守する（コーヒー、茶、食物を同じ時刻に摂取する）ように、被験者に口頭および書面による注意も与えた。被験者が少なくとも５分間は座位で静かに休息した後に、血圧測定を実施した。腕囲に応じて２種類の異なるカフ（３５ｃｍおよび４２ｃｍ）を用いた。来院毎に、収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）ならびに心拍数について、振動測定法による半自動計測器（Ｏｍｒｏｎ Ｍ５−Ｉ，Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ Ｂ．Ｖ．，Ｈｏｏｆｄｄｏｒｐ，オランダ）を用いて左腕において２分間隔で少なくとも３回の読みを求めた。防御反応の影響を受けた結果を避けるために、各評価の初回の読みを無視し（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）、最後の２回の読みを平均して記録した。理由は明らかでないが、自動計測器はある個体には適さない場合があるので（同書）、次いで２分の間隔をおいた後に、Ｈａｗｋｓｌｅｙランダムゼロ血圧計（Ｈａｗｋｓｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，英国サセックス州ランシング）でこれらの読みを確認した。
各血圧測定は、現在推奨される方法に従って実施された（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）。血圧の日周期変動の影響を避けるために（同書）、各測定について試験期間を通して予約毎に同じ時刻に（３０分以内）、ほぼ同じ心拍数で、同一観察者が同一器具を用いて、血圧を評価した。被験者に、各予約の前３０分間は喫煙せず、飲食しないように指示した。予約の前３０分間は運動を避け、空腹状態で予約時刻に来院し、予約当日は通常の習慣を厳守する（コーヒー、茶、食物を同じ時刻に摂取する）ように、被験者に口頭および書面による注意も与えた。被験者が少なくとも５分間は座位で静かに休息した後に、血圧測定を実施した。腕囲に応じて２種類の異なるカフ（３５ｃｍおよび４２ｃｍ）を用いた。来院毎に、収縮期血圧（ＳＢＰ）および拡張期血圧（ＤＢＰ）ならびに心拍数について、振動測定法による半自動計測器（Ｏｍｒｏｎ Ｍ５−Ｉ，Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ Ｂ．Ｖ．，Ｈｏｏｆｄｄｏｒｐ，オランダ）を用いて左腕において２分間隔で少なくとも３回の読みを求めた。防御反応の影響を受けた結果を避けるために、各評価の初回の読みを無視し（Ｂｅｅｖｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＢＣ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，第４版，ロンドン，ＢＭＪ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ，２０００）、最後の２回の読みを平均して記録した。理由は明らかでないが、自動計測器はある個体には適さない場合があるので（同書）、次いで２分の間隔をおいた後に、Ｈａｗｋｓｌｅｙランダムゼロ血圧計（Ｈａｗｋｓｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，英国サセックス州ランシング）でこれらの読みを確認した。
英国高血圧症学会（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ）が示す指針（同書）に従って、ＳＢＰをコロトコフ音が出現した時点（Ｉ相）で測定し、ＤＢＰをコロトコフ音が完全に消失した時点（Ｖ相）で測定した。半自動計測器によるすべての記録がランダムゼロ血圧計の記録と良好に一致した。ＳＢＰ≧１４０ｍｍＨｇまたはＤＢＰレベル≧９０ｍｍＨｇのいずれかの被験者を高血圧とみなした。
ＭＡＰ＝（２ＤＢＰ＋ＳＢＰ）／３として、平均動脈圧（ＭＡＰ）を計算した（Ｖａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｂｏｄｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ニューヨーク，２０００，ｐｐ．４０７−１６および６２６−３４；ならびにＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９，３４，１８１−６）。
採尿および検査室分析
ナトリウム、カリウムおよびクロリドの分析のために２４時間の採尿を提出する指示を被験者に与えた。尿体積を測定し、分析前にアリコートを数日間冷蔵した。尿のカリウムおよびナトリウムを炎光光度分析により分析し（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４１０炎光光度計，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＣＯ９ ２ＤＸ，英国）、クロリド含量を電位差滴定により評価した（９２６塩素分析計，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＣＯ９ ２ＤＸ，英国）。カリウムおよびナトリウムの分析のために、標準品の一次回帰およびデータの内挿をＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ９７ Ｓ Ｉ／０計算機（Ｈｅｗｌｅｔ ＨＰ Ｐａｃｋａｒｄ，１０００ Ｎ．Ｅ．Ｃｉｒｃｌｅ Ｂｌｕｄ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，ＯＲ ９７３３０，米国）により行った。最終試料ではナトリウムのみを測定した。
ナトリウム、カリウムおよびクロリドの分析のために２４時間の採尿を提出する指示を被験者に与えた。尿体積を測定し、分析前にアリコートを数日間冷蔵した。尿のカリウムおよびナトリウムを炎光光度分析により分析し（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４１０炎光光度計，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＣＯ９ ２ＤＸ，英国）、クロリド含量を電位差滴定により評価した（９２６塩素分析計，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｅｓｓｅｘ，ＣＯ９ ２ＤＸ，英国）。カリウムおよびナトリウムの分析のために、標準品の一次回帰およびデータの内挿をＨｅｗｌｅｔ Ｐａｃｋａｒｄ ９７ Ｓ Ｉ／０計算機（Ｈｅｗｌｅｔ ＨＰ Ｐａｃｋａｒｄ，１０００ Ｎ．Ｅ．Ｃｉｒｃｌｅ Ｂｌｕｄ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，ＯＲ ９７３３０，米国）により行った。最終試料ではナトリウムのみを測定した。
２回の採尿のナトリウム含量を平均することにより、習慣的なナトリウム摂取量の推定を行った。表２に示した電解質のデータはすべて１回目の採尿のみから得たものである。
１ ベースラインにおいては２群間に有意差がなかった（２試料ｔ検定またはχ二乗検定）；
２ 平均±ＳＥＭ；
３ 表１に従って計算。
２ 平均±ＳＥＭ；
３ 表１に従って計算。
転帰
カリウム補充群とプラセボ群と間のＭＡＰ変化の平均差を一次転帰として選択し、ＤＢＰおよびＳＢＰの平均変化を二次転帰として選択した。ＭＡＰはＳＢＰとＤＢＰの両方を１つの数値でまとめたものであるので、血圧の全体的変化を評価するためにこの選択を行った。さらに、ＳＢＰおよびＤＢＰは各個体内で異なるパターンおよびサインを伴って変化する可能性があり、血圧の変化の方向および重要性の判定が困難になる。
カリウム補充群とプラセボ群と間のＭＡＰ変化の平均差を一次転帰として選択し、ＤＢＰおよびＳＢＰの平均変化を二次転帰として選択した。ＭＡＰはＳＢＰとＤＢＰの両方を１つの数値でまとめたものであるので、血圧の全体的変化を評価するためにこの選択を行った。さらに、ＳＢＰおよびＤＢＰは各個体内で異なるパターンおよびサインを伴って変化する可能性があり、血圧の変化の方向および重要性の判定が困難になる。
統計分析
統計分析に用いたベースライン血圧は、第１週内に求めた測定値の平均であった。区間水準変量（Ｉｎｔｅｒｖａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえば血圧）については、群間の差を２試料ｔ検定により検査し、各群内の差を対合ｔ検定により検査した。順序水準変量（Ｏｒｄｉｎａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえばコンプライアンス）については、２群間および２群内それぞれの比較のためにこれらの検査をマン−ホイットニー検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｔｅｓｔ）およびウィルコクソン符号付きランク検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｓｉｇｎｅｄ Ｒａｎｋ Ｔｅｓｔ）により行った。名目水準変量（Ｎｏｍｉｎａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえば性別）については、χ二乗検定を用いて群間の差の有意性を評価した。
統計分析に用いたベースライン血圧は、第１週内に求めた測定値の平均であった。区間水準変量（Ｉｎｔｅｒｖａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえば血圧）については、群間の差を２試料ｔ検定により検査し、各群内の差を対合ｔ検定により検査した。順序水準変量（Ｏｒｄｉｎａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえばコンプライアンス）については、２群間および２群内それぞれの比較のためにこれらの検査をマン−ホイットニー検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｔｅｓｔ）およびウィルコクソン符号付きランク検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｓｉｇｎｅｄ Ｒａｎｋ Ｔｅｓｔ）により行った。名目水準変量（Ｎｏｍｉｎａｌ ｌｅｖｅｌ ｖａｒｉａｎｃｅ）（たとえば性別）については、χ二乗検定を用いて群間の差の有意性を評価した。
段階的回帰分析により、異なる変量と血圧および血圧変化の両方との相関関係をまず検査した。次いで、最終の段階モデルに存在する変量に基づいて回帰分析を行った。データを平均±標準誤差（ＳＥＭ）および９５％信頼区間（ＣＩ）として提示する。Ｐ値≦０．０５を統計的に有意とみなした。すべての計算をＭｉｎｉｔａｂ統計パッケージ（Ｍｉｎｉｔａｂ リリース１３．１，Ｍｉｎｉｔａｂ Ｉｎｃ．，３０８１ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ １６８０１−３００８，米国）により行った。
実施例２：低用量カリウム試験結果
被験者の詳細
被験者７１人が試験に参加し、そのうち５９人が試験を完了した。両群とも３人がベースライン期間中に試験を中止した。有効群では３人のボランティアを生活様式変更の理由で除外し、プラセボ群では２人が個人的理由で離脱し、１人を投薬変更の理由で除外した。
被験者の詳細
被験者７１人が試験に参加し、そのうち５９人が試験を完了した。両群とも３人がベースライン期間中に試験を中止した。有効群では３人のボランティアを生活様式変更の理由で除外し、プラセボ群では２人が個人的理由で離脱し、１人を投薬変更の理由で除外した。
ベースライン形質を表２に示す。年齢、肥満指数（ＢＭＩ）、尿電解質排出量、ナトリウム−カリウム比、血圧レベル、心拍数、身体活動度、および喫煙習慣に関して、２群間に有意差はなかった。ヨーロッパ人種以外の被験者数および高血圧者数は小さかったので、これらのサブグループについて別個の統計分析を行う理由はなかった。カリウム群にはプラセボ群より多数の女性が含まれていた（５３％対３５％）が、段階的回帰分析が示すように平均血圧変化と性別の間に有意の相関性はみられなかったので、この差は統計的に有意でなく、この試験の結果に影響を与えるとは思われなかった。
したがって、２つの介入群全体の血圧レベルの平均変化を比較することにより、カリウム補充が血圧に与える影響を比較することができた。
したがって、２つの介入群全体の血圧レベルの平均変化を比較することにより、カリウム補充が血圧に与える影響を比較することができた。
コンプライアンスおよび副作用
処置に対する全体的コンプライアンスは、カリウム群について８９％（±２．５，ＳＥＭ）、対照について８３％（±３．１，ＳＥＭ）と、きわめて満足すべきものであった。この差は統計的に有意でなかった。
処置に対する全体的コンプライアンスは、カリウム群について８９％（±２．５，ＳＥＭ）、対照について８３％（±３．１，ＳＥＭ）と、きわめて満足すべきものであった。この差は統計的に有意でなかった。
カリウムを投与されていた１人が食欲増進を生じたと訴えたが、試験中に彼の体重も身体活動も変化しなかった。プラセボ群の２人が副作用を報告した。１人は丸剤摂取に伴って時々吐き気を催し、他の１人の被験者は処置の第１週に一過性の多尿を報告した。両ボランティアとも試験を継続し、彼らの不測の症状は速やかに消失した。
血圧
ベースライン形質のうち、すべての血圧測定値（ＭＡＰ、ＳＢＰおよびＤＢＰ）が、ＢＭＩ（それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．００３、Ｐ＜０．００１）および年齢（それぞれＰ＜０．００２、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００６）に対してのみ正の相関関係にあった。
ベースライン形質のうち、すべての血圧測定値（ＭＡＰ、ＳＢＰおよびＤＢＰ）が、ＢＭＩ（それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．００３、Ｐ＜０．００１）および年齢（それぞれＰ＜０．００２、Ｐ＜０．００１、Ｐ＜０．００６）に対してのみ正の相関関係にあった。
処置中に、血圧値は両群とも有意に変化した（表３）。カリウム群では、６週間の介入期間の最後に、ベースライン値と比較してＭＡＰ、ＳＢＰおよびＤＢＰが有意に降下した。この降下は徐々に起きた。最初の３週間の介入期間の最後には、有意のＭＡＰ降下が認められた。これは主に有意のＤＢＰ降下により生じたものであり、同期間中にＳＢＰは有意には降下しなかった。これに対し、第２の３週間の期間中にはＳＢＰが有意に降下して、ＭＡＰがさらに降下した。
試験の終了時に、プラセボ群のＭＡＰは、同様に最初の３週間の処置後に認められた有意のＤＢＰ変化が大きな原因となって有意に上昇した。２実験群の血圧測定値の平均変化を比較すると、カリウムで処置した群は、プラセボ投与群と比較して顕著かつ有意なＳＢＰおよびＤＢＰ降下、したがってＭＡＰ降下を生じたことが証明される（表４に示す）。血圧降下は、ベースライン値からの血圧測定値の変化について前記に述べたものと同様なパターンに従って、試験期間中、連続的に起きたが、有効群における負の血圧値変化とプラセボ群における正の血圧変化の併存によって、より強調された。２群におけるＭＡＰ変化の比較を図１にグラフで示す。
回帰分析により、カリウム補充によって誘発されたＭＡＰおよびＤＢＰの変化はベースライン尿Ｎａ−Ｋ比に対して正の相関関係にあり（それぞれＰ＜０．０３５およびＰ＜０．０２２）、一方、ＤＢＰの変化はベースラインＳＢＰに対して正の相関関係にあり（Ｐ＜０．０１７）かつベースラインＤＢＰに対して負の相関関係にある（Ｐ＜０．００２）ことが明らかになった。
１ ２群（カリウム−プラセボ）間の差についての推定値を２試料ｔ検定により評価した；
２ 平均±ＳＥＭ；
３，４，５ ゼロからの有意差がある：３Ｐ＜０．００２、４Ｐ＜０．００１、５Ｐ＜０．０５０。
２ 平均±ＳＥＭ；
３，４，５ ゼロからの有意差がある：３Ｐ＜０．００２、４Ｐ＜０．００１、５Ｐ＜０．０５０。
ＢＭＩおよび心拍数
いずれの群においても、調査期間中にＢＭＩまたは心拍数は有意には変化せず、２群間にも有意差がなかった（表５および６）。
いずれの群においても、調査期間中にＢＭＩまたは心拍数は有意には変化せず、２群間にも有意差がなかった（表５および６）。
１ ６週間の介入期間後、２群間および２群内に有意差がなかった（２試料ｔ検定または対ｔ検定）；
２ 平均±ＳＥＭ。
２ 平均±ＳＥＭ。
外見的に健康なボランティアにおいて、ランダム化二重盲検プラセボ対照計画により、適度のカリウム補充が血圧に与える影響を調べた。有効群におけるコンプライアンスは高く、被験者が平均２２ｍｏｌ／日の塩化カリウムを摂取したことを示す。
プラセボ群では、６人を除いて、低血圧、正常血圧および高血圧の被験者を含む全員において、わずかではあるが有意のＭＡＰ上昇が明らかであった（図１参照）。この予想外の所見は、ベースライン測定値を記録した１週間のベースライン期間とその後６週間の介入期間との周囲温度の変化によるものである。温度が血圧に与える影響は十分に述べられている（Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｕｍ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，２００１，１５，１１３−７；およびＧｉａｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９８９，１４，２２−７）。この２つの期間の間に、約１２Ｃ（約３０Ｃから１８Ｃに）の顕著な温度低下があった。したがって試験の第１週に、異例に高い温度により２つの異なる熱誘発機序によって降圧作用が生じたと思われる：発汗に伴う血漿容量の減少による心拍出量低下、および血管拡張に起因する血流に対する末梢抵抗の低下（Ｖａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｂｏｄｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，第８版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ニューヨーク，２０００，ｐｐ．４０７−１６および６２６−３４）。ただし、試験に参加している被験者はすべて同一環境条件下にいた；したがって、温度変化の影響は有効群に対しても均等に適用される。
ＭＡＰは、食事によるカリウム補充後、有意に降下した。その降下は６週間の観察期間にわたって徐々に起き、最初の３週間における早期ＤＢＰ降下に続いて、試験後半でのＳＢＰ降下を伴った。有意の血圧変化が明らかになるには少なくとも６週間の補充が必要であろうということは、これまでに示唆されていた（Ｍａｔｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９８６，４，６１−４；およびＫａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９８，１１，１４１−６）。１５週間にわたる試験で、補充の第３週〜６週でより大きな率の血圧降下が起きたのに対し、その後の９週間では降下率がきわめて小さかったことが認められた（Ｓｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｅｄ．），１９８７，２９４，１４５３−６）。メタ分析の基礎となった大部分の臨床試験の期間は６週間未満である（Ｗｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９７，２７７，１６２４−３２；およびＣａｐｐｕｃｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９１，９，４６５−７３）ので、これらの所見はある意味をもつ。
本明細書に記載するＭＡＰ降下（７．０１ｍｍＨｇ）は、高血圧症の単一薬物療法により達成されたもの（Ｍａｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，９１４−２１；誤植，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９４，３３０，１６８９）に匹敵し、３３のランダム化試験から計算された平均降下（Ｗｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９７，２７７，１６２４−３２）と比較して実質的であった。カリウム補充が６０〜１２０ｍｍｏｌ／日であった少なくとも６週間の試験では、ＭＡＰは３．４ｍｍＨｇ降下した。最近の試験で、１８人の高血圧症患者に１日４８ｍｍｏｌの塩化カリウムが投与され（Ｓｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｅｄ．），１９８７，２９４，１４５３−６）、血圧が降下した。低用量の補充による方が明らかに効果が大きいことは、カリウムと共に摂取されるアニオンの性質において説明されるであろう。ナトリウムをクロリド塩として摂取した場合にのみナトリウムの昇圧作用は発揮されると主張された（Ｋｏｔｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，６５（２ Ｓｕｐｐｌ），７０８Ｓ−１１Ｓ；Ｓｈｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９８８，６，６１３−６１７；およびＢｏｅｇｅｈｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９１，１７（１ Ｓｕｐｐｌ），Ｉ １５８−６１）。したがって、クロリドの高摂取は、高用量補充におけるカリウムの作用に拮抗すると思われる。
食事食塩制限から得られるわずかな益と比較して、適度のカリウム補充の効果は予想外に大きい。Ｉｎｔｅｒｓａｌｔ研究の結果（Ｉｎｔｅｒｓａｌｔ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９８８，２９７，３１９−２８）から、１００ｍｍｏｌ／日のナトリウム（５．８ｇの食塩）摂取量減少に伴って３．１４／０．１４ｍｍＨｇの血圧降下が生じると予測された。最近のランダム化臨床試験のメタ分析（Ｇｒａｕｄａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９８，２７９，１３８３−９１）で、１００ｍｍｏｌ／日の食事ナトリウム減少により正常血圧および高血圧の被験者においてそれぞれ０．８／０．２ｍｍＨｇおよび３．６／１．６ｍｍＨｇと、わずかではあるが有意に血圧降下が促進されることが認められた。
ナトリウムおよびカリウムは血圧に対して相反する作用をもつが、その関係はさらに理解しがたい。疫学研究および臨床試験から得られた証拠（Ｄｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９４，２３，７２９−３６；およびＧｅｌｅｉｊｎｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９９０，３００，８９９−９０２）は、ナトリウム−カリウム比が血圧と正の相関関係にあり、この関係の性質は尿カリウムおよびナトリウム単独のものより強いらしいことを示した。最近のＤＡＳＨ食塩試験（Ｓａｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００１，３４４，３−１０）は２つの食事群からなっていた：典型的なアメリカ人の食事と、米国集団の心血管疾患および脳血管疾患を減少させるために提唱されたＤＡＳＨ食事であるが、ただし同一量のナトリウムを供給するように調節されたもの。ベースラインにおいてこれらの群間の血圧差は５．９／２．９ｍｍＨｇであり、５０ｍｍｏｌ／日のナトリウム摂取量減少により誘発された血圧降下のほとんど３倍の大きさであった。ＤＡＳＨ食事が２倍のカリウムを供給したことは注目すべきである。しかし、この食事のナトリウム含量をさらに５０ｍｍｏｌ／日制限した場合、カリウムの効果は減弱し、これらの食事群間の差は２．２／１．０ｍｍＨｇに低下した。平均食塩摂取量９．５ｇ／日の本発明者らの被験者においてみられたように、高食塩食事を摂取している被験者においてカリウム補充が最も有益であるのは明らかである（Ｗｈｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．，１９９７，２７７，１６２４−３２；およびＫａｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９８，１１，１４１−６）。逆に、食塩負荷によるＭＡＰ上昇として定義される食塩感受性（Ｍｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１９９９，３３，１８−２３）は、食事カリウムを正常な摂取量範囲内で増加すると用量依存性で抑制される。
英国で推奨されているカリウム摂取量（保健省，健康と社会問題に関する報告書４１，英国の食品エネルギーおよび栄養素に関する食事参考値，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｐｏｌｉｃｙ，ＨＭＳＯ，ロンドン，１９９１，１５２−６０）は９０ｍｍｏｌ／日であり、平均摂取量（Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ａｄｕｌｔｓ，ＨＭＳＯ，ロンドン，１９９０，１５４−８）よりほぼ２０ｍｍｏｌ多い。したがって、全般的および慢性的な軽度のカリウム欠乏症はこの集団の大きな割合に対して影響を及ぼしており、その発症は高齢者（Ｂａｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１９９９，８２，７−１５）および低所得階級に属する人々（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｏｃ．，１９９７，５６，７５−９０）において特に顕著である。心血管疾患および脳血管疾患の発症率を低下させる手段として、新鮮な果物や野菜の摂取量を増加することによる食事改善は、その価格が高いため非現実的であろう。血圧異常に気づいていなかった本発明の被験者８人（１４％）が、この試験中に高血圧であることが見いだされた。これは、特に適切なカリウム摂取の確保が重要なことを強調する所見である。本発明による食事のカリウム補充または加工食品の強化は、主要な保健問題に対処するための安価で安全な予防措置を提供する。
すなわち、６週間の補充後、ＭＡＰが７．０１（９５％ＣＩ：−９．１２，−４．８９；Ｐ＜０．００１）ｍｍＨｇ降下し、ＳＢＰが７．６０（９５％ＣＩ：−１０．４６，−４．７３；Ｐ＜０．００１）ｍｍＨｇ降下し、ＤＢＰが６．４６（９５％ＣＩ：−８．７４，−４．１９；Ｐ＜０．００１）ｍｍＨｇ降下した。ＭＡＰの降下は、ベースライン尿ナトリウム−カリウム比に対して正の相関関係にあった（Ｐ＜０．０３４）。したがって、新鮮な果物や野菜の５回分の含量に等しい低い日常食事カリウム補充量で、高血圧症に対する単一薬物療法と同様な効果をもつ実質的なＭＡＰ降下が誘発された。
実施例３：低用量カリウム補充飲料
１日分で約１０ｍｍｏｌから約３５ｍｍｏｌまでのカリウムが追加されるように、低用量カリウム補助飲料を調合する。たとえば、６オンス１回分が８ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス３回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日３回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。あるいは、６オンス１回分が１２ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス２回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日２回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。
１日分で約１０ｍｍｏｌから約３５ｍｍｏｌまでのカリウムが追加されるように、低用量カリウム補助飲料を調合する。たとえば、６オンス１回分が８ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス３回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日３回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。あるいは、６オンス１回分が１２ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス２回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日２回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。
他の例として、６オンス１回分が８ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、炭酸水素カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス３回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日３回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。あるいは、６オンス１回分が１２ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス２回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日２回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。
他の例として、６オンス１回分が８ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、クエン酸カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス３回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日３回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。あるいは、６オンス１回分が１２ｍｍｏｌの追加カリウムを含有するように、塩化カリウムをオレンジジュースに添加する；したがって、６オンス２回分で２４ｍｍｏｌのカリウムが補充される。１日２回分が推奨されることを示す情報をパッケージ、ラベルなどにより提供できる。
１日量が約１０ないし約３５ｍｍｏｌ、または好ましくは約１５ないし約３０ｍｍｏｌ、より好ましくは約２０ないし約２５ｍｍｏｌ、より好ましくは約２２ないし約２４ｍｍｏｌとなるように、前記１回分中のカリウムの量を変更できる。
同様に、全１日分が前記範囲内にある限り、各１回分量を変更してもよい。たとえば１日分の半分または三分の一を供給するティースプーン約１杯またはテーブルスプーン約１杯（たとえばエリキシルまたはシロップの場合）の各１回分量を、それぞれ１日２回または３回摂取することも考慮される。２または３回分で前記に特定した範囲の１日分の全補充カリウムが供給される限り、さらに約１オンスないし約１６オンスの１回分量が本発明の範囲に含まれる。
他の例として、オレンジジュースの代わりにボトル入りの水製品に前記のように補充カリウムを添加する。他の例として、代わりに炭酸飲料に補充カリウムを添加する。他の例として、代わりにスポーツ飲料に補充カリウムを添加する。他の例として、代わりに健康飲料に補充カリウムを添加する。
以上の記載から、本明細書に記載したもののほか、本発明の多様な変更が当業者に明らかであろう。そのような変更も本発明の範囲に含まれるものとする。本明細書に引用した各参考文献の全体を本明細書に援用する。
Claims (44)
- 哺乳動物において血圧を降下させる方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法。
- 哺乳動物において高血圧症を治療または予防する方法であって、哺乳動物に約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を投与することを含む方法。
- 約１５ｍｍｏｌ／日ないし約３０ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を哺乳動物に投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
- 約２０ｍｍｏｌ／日ないし約２５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を哺乳動物に投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
- 約２２ｍｍｏｌ／日ないし約２４ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を哺乳動物に投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
- カリウム塩が、塩化カリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素カリウム、酒石酸カリウム、グルコン酸カリウム、および乳酸カリウムよりなる群から選択される、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。
- カリウム塩が塩化カリウムである、請求項６に記載の方法。
- カリウム塩が炭酸水素カリウムである、請求項６に記載の方法。
- カリウム塩を少なくとも１個の錠剤の形で投与する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
- カリウム塩を１日の異なる時刻に投与される複数個の錠剤の形で投与する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
- カリウム塩を、補助飲料（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｂｅｖｅｒａｇｅ）または補助食品（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ ｆｏｏｄｓｔｕｆｆ）の形で投与する、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
- 哺乳動物の平均動脈圧により測定して、哺乳動物の血圧を少なくとも約５％降下させる、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の方法。
- 哺乳動物に抗高血圧症化合物をも共投与する、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の方法。
- 抗高血圧症化合物が、利尿薬、不安療法薬、α遮断薬、β遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャンネル遮断薬、および血管拡張薬よりなる群から選択されるメンバーである、請求項１４に記載の方法。
- １日分で約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を供給するようにカリウム塩を補充した飲料。
- １日分のカリウム塩約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌを供給する、請求項１６に記載の飲料。
- １日分のカリウム塩約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌを供給する、請求項１６に記載の飲料。
- １日分のカリウム塩約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌを供給する、請求項１６に記載の飲料。
- 補充した水、果汁、野菜ジュース、炭酸飲料、スポーツ飲料、健康飲料、エリキシル、およびシロップよりなる群から選択される補助飲料である、請求項１６ないし１９のいずれか１項に記載の飲料。
- オレンジジュース、リンゴジュース、ブドウジュース、グレープフルーツジュース、トマトジュース、ニンジンジュース、およびそのいずれかの組合わせよりなる群の少なくとも１つのメンバーを含む、請求項２０に記載の飲料。
- カリウム塩が、塩化カリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素カリウム、酒石酸カリウム、グルコン酸カリウム、および乳酸カリウムよりなる群から選択される、請求項１６ないし２１のいずれか１項に記載の飲料。
- カリウム塩が塩化カリウムまたは炭酸水素カリウムである、請求項２２に記載の飲料。
- １日分で約１０ｍｍｏｌないし約３５ｍｍｏｌのカリウム塩を供給するようにカリウム塩を補充した食品。
- １日分のカリウム塩約１５ｍｍｏｌないし約３０ｍｍｏｌを供給する、請求項２４に記載の食品。
- １日分のカリウム塩約２０ｍｍｏｌないし約２５ｍｍｏｌを供給する、請求項２４に記載の食品。
- １日分のカリウム塩約２２ｍｍｏｌないし約２４ｍｍｏｌを供給する、請求項２４に記載の食品。
- カリウム塩が、塩化カリウム、クエン酸カリウム、炭酸水素カリウム、酒石酸カリウム、グルコン酸カリウム、および乳酸カリウムよりなる群から選択される、請求項２４ないし２７のいずれか１項に記載の食品。
- カリウム塩が塩化カリウムまたは炭酸水素カリウムである、請求項２８に記載の食品。
- 高血圧症の治療または予防のための、請求項２２または２３に記載の飲料の使用。
- 高血圧症の治療または予防のための、請求項２８または２９に記載の飲料の使用。
- 約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を供給する１日量の飲料または食品を摂取するように指示を添えた、請求項１６ないし２３のいずれか１項に記載の飲料、または請求項２４ないし２９のいずれか１項に記載の食品。
- パッケージ内にあり、指示がパッケージに印刷された、請求項３２に記載の飲料または食品。
- パケット内に包装され、パケット内容物が約１０ｍｍｏｌ／日ないし約３５ｍｍｏｌ／日のカリウム塩を含有する、飲料または食品。
- パケットが、好ましくは気密に、シールされた、請求項３４に記載の飲料または食品。
- 請求項１６ないし２３または３２ないし３５のいずれか１項に記載の飲料の複数の集合体（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）。
- 請求項２４ないし２９または３２ないし３５のいずれか１項に記載の食品の複数の集合体。
- 複数が７の倍数である、請求項３６または３７に記載の集合体。
- １日当たり１つの飲料または食品を摂取するように指示を添えた、請求項３８に記載の集合体。
- ７の倍数のそれぞれ内において、飲料または食品に曜日の指示が標示され、各曜日が７つのうち１つのメンバーに表示された、請求項３９に記載の集合体。
- 複数のものを互いに結合させた、請求項３６ないし４０のいずれか１項に記載の集合体。
- 集合体の１つのメンバーを他のメンバーから手で分離できる、請求項４１に記載の集合体。
- 集合体の１つのメンバーを他のメンバーから引き離すことができる、請求項４２に記載の集合体。
- さらに、第２の日用健康補助品を含む、請求項１６ないし２９および３２ないし４２のいずれか１項に記載の飲料、食品または集合体。
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