BE1019494A3

BE1019494A3 - Methodes et compositions.

Info

Publication number: BE1019494A3
Application number: BE2011/0645A
Authority: BE
Inventors: Peter Stein; Ian Cox; Samuel Smith; Leighton Jones; Joerg Plessl; Vries Corinne De; Rachel Charlton
Original assignee: Norgine Bv
Priority date: 2010-11-04
Filing date: 2011-11-04
Publication date: 2012-07-03
Also published as: CN103313719A; NL2007715C2; EP2635289B1; MY163067A; GB201018650D0; ES2401269B1; JP5917537B2; US20130216493A1; UA107998C2; NZ611145A; TW201304785A; CA2816839A1; ES2401269A1; MX2013004963A; KR20130109171A; ZA201304052B; TWI606832B; EP2635289A1; AU2011324996A1; MX349690B

Abstract

La présente invention concerne des méthodes pour traiter, améliorer ou prévenir un cancer colorectal (CRC) chez les humains, utilisant du polyéthylèneglycol (PEG) ou un copolymère séquencé de PEG tel que Pluronic F68. Sont également décrites des compositions pour l'utilisation dans le traitement, l'amélioration et/ou la prévention d'un CRC comprenant du PEG. Ces compositions peuvent être utilisées dans les méthodes de l'invention.

Description

METHODES ET COMPOSITIONS

La présente invention concerne des méthodes de et pour le traitement, l'amélioration et/ou la prévention du cancer colorectal (CRC) chez les humains. La présente invention concerne aussi des compositions pour une utilisation dans de telles méthodes.

Le cancer colorectal est une cause majeure de mortalité dans la population humaine, en particulier en Amérique du Nord et en Europe. Une prévention est urgemment requise et, par conséquent, des recherches concernant diverses stratégies, y compris le contrôle du régime alimentaire et d'autres modifications du style de vie, y compris des interventions chimiques, ont été rapportées.

La demande de brevet international N° WO00/24407 divulgue l'utilisation d'un laxatif osmotique non fermenté tel que le polyéthylèneglycol (PEG) pour traiter et prévenir le cancer colorectal. Cette découverte se base sur les travaux effectués dans un modèle de cancer du côlon à l'azoxyméthane (AOM) sur des rats Fischer F344. Elle suggère que les doses utilisées chez les rats peuvent être traduites en une dose journalière chez les humains comprise entre 10 et 80 g. Toutefois, il n'est divulgué ni une quelconque preuve directe selon laquelle il existe un effet thérapeutique pour le PEG dans les formes humaines de CRC, ni sur quelle période de temps une telle exposition est nécessaire pour qu'un tel effet soit obtenu.

Dorval E. et al. ; Gastro Clin Biol, 30 : 1196-1199 (2006), ont étudié, dans une étude basée sur une population humaine, la prévalence d'adénomes colorectaux en association avec une consommation de PEG alimentaire. Il a été demandé à des patients successifs, attendant à l'hôpital pour une coloscopie totale de routine, s'ils avaient antérieurement pris un laxatif ou un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). Sur la base des réponses données, les auteurs ont conclu que l'utilisation de Forlax®, une préparation à usage intestinal contenant du PEG, était associée à une moindre fréquence de tumeurs colorectales, tandis que d'autres laxatifs à base de PEG ou de type PEG, y compris MOVICOL®,

Transipeg® et Idrocol®, ne produisaient pas de résultats significatifs. Les auteurs ont postulé qu'une raison pouvait être le fait que la dose de PEG varie d'une marque à une autre, et s'avère être parmi les plus élevées dans le Forlax®. Comme noté dans l'article, comme l'étude était basée sur un questionnaire à un patient, "ce sondage n'a pas donné d'informations fiables concernant la durée, la quantité, la régularité ou le moment de l'ingestion de PEG".

En plus des références notées ci-dessus, il y a eu d'autres études impliquant des rongeurs, se rajoutant aux travaux mentionnés ci-dessus, qui généralement tendent vers l'observation selon laquelle une dose relativement forte d'un PEG dans un intervalle de temps relativement court peut réduire les fréquences d'ACF et d'EGFR - que l'on pense être des marqueurs pour le cancer du côlon. Il n'y a pas d'opinion générale apparente en ce qui concerne le moment de l'administration du PEG afin que celle-ci soit efficace pour réduire le ou les marqueurs de substitution, et la dose du PEG, si elle est portée à l'échelle d'une utilisation humaine, devrait conduire à une diarrhée. La nécessité d'une forte dose est rappelée dans la référence Dorval (2006), qui montre, dans le Tableau II, que le MOVICOL® (un PEG avec une composition d'électrolytes) est inefficace ; de façon similaire, elle montre que les résultats combinés de laxatifs contenant du PEG ne sont pas significatifs. A ce jour, ceci s'avère être la seule étude publiée concernant l'utilisation humaine du PEG dans le contexte d'un cancer colorectal, bien qu'elle n'exclue pas les données issues de patients dont la constipation (et la raison pour laquelle ils prennent un laxatif tel que Forlax® ou MOVICOL®) est due à, ou est un symptôme, d'un cancer colorectal.

De façon surprenante, quand les présents inventeurs ont lancé une étude sur la base de données de recherches en pratique générale (General Practice Research Database, GPRD) pour décrire les incidences de cancer colorectal dans la population humaine après exposition à différents types de laxatifs, en comparaison avec des témoins échantillonnés à partir de la même population de cohorte de laxatif mais sans diagnostic de cancer colorectal, ils ont trouvé une relation de dose-réponse potentielle chez les patients ayant ingéré plus de 60 sachets de MOVICOL®, tant 24 que 36 mois avant la date la plus ancienne à laquelle ils ont présenté une preuve d'un diagnostic de CRC. Le MOVICOL se présente dans un sachet contenant 13,8g de poudre à reconstituer en une solution à usage oral. Chaque sachet contient : 13,1250 g de Mâcrogol (polyéthylèneglycol (PEG)) 3350, 0,3507 g de chlorure de sodium, 0,1785 g de bicarbonate de sodium et 0,0466 g de chlorure de potassium. Il s'agit de la dose standard de MOVICOL. Il contient aussi un aromatisant et un édulcorant. MOVICOL est sur le marché depuis 1995.

Par conséquent, conformément à la présente invention, il est mis à disposition une composition pour une utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir le CRC chez un humain, comprenant l'administration à l'humain d'environ 800 grammes ou plus (par exemple 2362 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 36 mois calendaires consécutifs.

Conformément à la présente invention, il est mis à disposition une composition pour une utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir le CRC chez un humain, comprenant l'administration à l'humain d'environ 800 grammes ou plus (par exemple 2362 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 24 mois calendaires consécutifs.

Conformément à la présente invention, il est mis à disposition une composition pour une utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir le CRC chez un humain, comprenant l'administration à l'humain d'une quantité efficace et sub-laxative d'un PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un aspect de l'invention, la composition de l'invention est destinée à être utilisée pour traiter un CRC chez un humain. Dans un autre aspect, la composition de l'invention est destinée à améliorer un CRC chez un humain. Dans un autre aspect, la composition de l'invention est destinée à être utilisée pour prévenir un CRC chez un humain.

Dans un autre aspect de l'invention, il est mis à disposition une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un cancer colorectal (CRC) chez un humain, laquelle méthode comprend l'administration à l'humain d'une dose efficace et sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect de l'invention, il est mis à disposition une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez un humain, laquelle méthode comprend l'administration à l'humain d'une quantité efficace et d'une dose sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect de l'invention, il est mis à disposition une méthode : (a) pour prévenir la constipation ; et (b) pour prévenir un CRC chez un humain, laquelle méthode comprend l'administration d'une dose efficace et sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect de l'invention, il est mis à disposition une méthode : (a) pour prévenir la constipation ; et (b) pour améliorer un CRC chez un humain, laquelle méthode comprend l'administration à l'humain d'une dose efficace et sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect de l'invention, il est mis à disposition une méthode : (a) pour prévenir la constipation ; et (b) pour traiter un CRC chez un humain, laquelle méthode comprend l'administration à l'humain d'une dose efficace et sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect, il est mis à disposition une composition adaptée à une administration à un humain comprenant, sous forme de dose unitaire, une quantité sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans un autre aspect, il est mis à disposition une composition pour une utilisation dans une méthode de l'invention décrit plus haut, comprenant, sous forme de dose unitaire, une quantité sub-laxative de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

L'expression "quantité sub-laxative" signifie une quantité qui n'augmente pas le nombre moyen de selles par semaine chez le sujet humain concerné.

L'expression "dose sub-laxative" signifie une dose qui n'augmente pas le nombre moyen de selles par semaine chez le sujet humain concerné.

Le terme "PEG" signifie le polyéthylèneglycol de formule générale H-(0-CH2-CH2)n-0H.

L'expression "copolymère séquencé de PEG" se réfère à un copolymère de polyéthylèneglycol avec du polypropylèneglycol, à savoir le polyéthylène-polypropylèneglycol. Des exemples de copolymères séquencés de PEG comprennent ceux disponibles sous la marque déposée "Pluronic® F68" ou "poloxamer 188".

Le terme "traitement", et ses variantes grammaticales, sont destinés à signifier que les méthodes et les compositions de l'invention peuvent être capables de guérir et/ou d'inverser le déroulement morbide normal du CRC, en particulier les pathologies colorectales de stade précoce associées au développement du CRC, par exemple par traitement de polypes du côlon.

Le terme "amélioration", et ses variantes grammaticales, sont destinés à signifier que les méthodes et les compositions de l'invention peuvent ralentir ou stopper la progression de pathologies colorectales de stade précoce vers le développement d'un CRC, par exemple ralentir ou stopper le développement ultérieur de polypes du côlon et/ou de foyers cryptiques aberrants (ACF) en un CRC.

Le terme "prévention", et ses variantes grammaticales, sont destinés à signifier que les méthodes et les compositions de l'invention réduisent le risque de développer un CRC et/ou (selon le cas) une constipation.

L'expression "cancer colorectal" ou le terme "CRC" se réfère à un cancer colorectal, du côlon et/ou du rectum chez les humains.

L'expression "un mois" signifie une période de 30 jours consécutifs.

L'expression "une méthode pour" est destinée à désigner une méthode téléologique.

Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer environ 800 grammes ou plus (par exemple 2362 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 36 mois calendaires consécutifs. Dans certains autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 800 et 2365 (par exemple entre 800,6 et 2362,5) grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 36 mois calendaires consécutifs.

Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer environ 800 grammes ou plus (par exemple 2362 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 24 mois calendaires consécutifs. Dans certains autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 800 et 2365 (par exemple entre 800,6 et 2362,5) grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 24 mois calendaires consécutifs.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer 266 grammes ou plus (par exemple 400 grammes ou plus ; 787 grammes ou plus ; 1181 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 12 mois calendaires consécutifs. Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 266 grammes et 1181 grammes (par exemple entre 266,9 grammes et 787,5 grammes ; entre 400,3 grammes et 1181,3 grammes ; entre 400,3 grammes et 787,5 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 12 mois calendaires consécutifs.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer 22 grammes ou plus (par exemple 33 grammes ou plus ; 65 grammes ou plus ; 98 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un mois. Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 22,2 grammes et 98,4 grammes (par exemple entre 33,3 grammes et 98,4 grammes ; entre 22,2 grammes et 65,6 grammes ; entre 65,6 grammes et 98,4 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un mois.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer 5,1 grammes ou plus (par exemple 7,7 grammes ou plus ; 15,1 grammes ou plus ; 22,7 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'une semaine. Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 5,1 grammes et 22,7 grammes (par exemple entre 7,7 grammes et 22,7 grammes ; entre 5,1 grammes et 15,1 grammes ; entre 15,1 grammes et 22,7 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'une semaine.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer 0,73 gramme ou plus (par exemple 1,1 grammes ou plus ; 2,2 grammes ou plus ; 3,2 grammes ou plus) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un jour. Dans certains modes de réalisation de méthodes de l'invention décrits plus haut, une dose (par exemple une dose efficace et sub-laxative) est administrée de façon à délivrer entre 0,73 gramme et 3,22 grammes (par exemple entre 1,1 grammes et 3,2 grammes ; entre 0,73 gramme et 2,2 grammes ; entre 2,2 grammes et 3,2 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un jour. Ces doses peuvent être administrées quotidiennement sur une période de 24 ou 36 mois calendaires consécutifs. En variante, ces doses peuvent être administrées de manière intermittente sur une période de 24 ou 36 mois calendaires consécutifs.

Dans tous les modes de réalisation décrits ici, il apparaîtra de façon évidente au lecteur de ce fascicule que les plages spécifiées comme étant "comprises entre" ou "situées dans" deux valeurs doivent être comprises comme englobant ces valeurs ; par exemple, "entre 1,1 grammes et 3,2 grammes" englobe 1,1 grammes et 3,2 grammes respectivement.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, sont mises à disposition des compositions pour une utilisation dans une méthode (telle que les méthodes décrites plus haut) pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, comprenant une quantité (par exemple efficace et sub-laxative) d'un PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG.

Dans certains modes de réalisation, la composition de l'invention est sous la forme d'un comprimé (par exemple un comprimé à mâcher ou à sucer), d'une capsule, d'un caplet, d'une tablette, d'un liquide, d'une poudre (par exemple une poudre pour solution ou suspension), ou de granules. De préférence, sous la forme d’une composition solide pour une administration orale. Il peut s'agir d'un comprimé solide, par exemple un comprimé à mâcher et/ou à sucer).

Dans certains modes de réalisation de l'invention, le PEG a une masse moléculaire moyenne d'au moins 400, ou d’au moins 1000, ou comprise entre 2000 et 10000 Daltons (par exemple entre 2500 et 8500, de préférence entre 3000 et 8000 (par exemple 6000 ou 8000), mieux encore entre 2500 et 4500, par exemple 3350 ou 4000). Dans certains modes de réalisation, est mis à disposition un mélange de molécules de PEG ayant différentes masses moléculaires pour atteindre une masse moléculaire moyenne globale souhaitée (par exemple une masse moléculaire moyenne de 3350 environ, ou une masse moléculaire moyenne de 4000 environ). Des exemples de produits PEG sont le macrogol 3350, la macrogol 4000, le macrogol 6000, le macrogol 8000, et sont disponibles dans le commerce.

Dans certains modes de réalisation, la composition de l'invention est destinée au traitement d'un CRC. Dans certains modes de réalisation, la composition de l'invention est destinée à l'amélioration d'un CRC. Dans certains modes de réalisation, la composition de l'invention est destinée à la prévention d'un CRC.

Par conséquent, la présente invention met à disposition une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC, comprenant : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 10 à 40 % p/p d'un solide (parfois appelé ici "solide du composant (b)").

L'invention met à disposition une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC, comprenant : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; (b) 10 à 40 % p/p d'un solide ; et éventuellement (c) q.s. à 100 % p/p d'autres excipients tels que des aromatisants, des édulcorants et des lubrifiants.

Ici, le "% p/p" d'un composant doit être compris comme signifiant la proportion, en pourcentage, représentée par le poids du composant respectif dans le poids total de la composition solide.

La présente invention met en outre à disposition une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC, comprenant : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 10 à 40 % p/p d'un solide choisi dans le groupe constitué par le sorbitol, le lactose, les dextrates, la cellulose, le xylitol, le maltitol, le mannitol.

La présente invention met en outre à disposition une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC, comprenant : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 10 à 40 % p/p d'un solide choisi dans le groupe constitué par le sorbitol, le lactose, le lactose et l'amidon (par exemple un composé comprenant du lactose monohydraté et de l'amidon de maïs tel que Starlac®), les dextrates, la cellulose (telle que la cellulose microcristalline), le xylitol, le maltitol et le mannitol.

De préférence, le solide du composant (b) représente plus de 10 % p/p, de préférence plus de 12 % p/p, mieux encore plus de 15 % (par exemple 15 % à 17 %) de la composition solide. De préférence, le rapport en poids du composant (a) au composant (b) est de 1,25/1 à 9/1, de préférence de 2/1 à 7/1, de préférence de 4/1 à 6/1. Dans des modes de réalisation préférés, le rapport du composant (a) au composant (b) est d'environ 5/1.

De préférence, la composition solide peut être mâchée et/ou sucée. Il peut s'agir d'un comprimé solide, par exemple d'un comprimé à mâcher et/ou à sucer.

On a trouvé de façon surprenante qu'une composition solide de l'invention comprenant un composant PEG (a) et un composant solide (b) est agréable à mâcher ou à sucer, a un bon goût, une bonne intégrité structurale et des propriétés de fabrication avantageuses. Par "à mâcher" ou "à sucer", on entend ici que la composition solide est destinée à être administrée par voie orale et peut être mâchée ou sucée dans la bouche de façon que la première étape du processus de digestion commence dans la cavité buccale.

Les compositions de l'invention peuvent en outre comprendre des électrolytes. Les compositions de l'invention sont de préférence pratiquement exemptes d'électrolytes.

Par exemple, elles sont de préférence pratiquement exemptes de chlorure de sodium, chlorure de potassium et bicarbonate de sodium. Elles sont de préférence pratiquement exemptes de sulfates ou phosphates, par exemple, on préfère en particulier qu'elles soient pratiquement exemptes de sulfate de sodium. Les compositions de l'invention sont de préférence pratiquement exemptes de carbonates, bicarbonates, ions de métal alcalin et ions halogénures. Les compositions de la présente invention sont, de façon tout spécialement préférable, pratiquement exemptes d'ions sodium, potassium, chlorure, bicarbonate, carbonate et/ou sulfate. Dans de nombreux cas, les aromatisants, lubrifiants et édulcorants peuvent contenir de petites quantités d'électrolytes. Ces quantités ne sont pas considérées ici comme étant "substantielles". Les compositions de l'invention sont de préférence pratiquement exemptes d'alginates et/ou ascorbates et/ou citrates. Par "pratiquement exemptes de", on entend ici également que l'ingrédient n'est pas ajouté à la composition durant la préparation ou la fabrication.

Dans certains modes de réalisation, les compositions de la présente invention sont pratiquement exemptes d'un quelconque agent osmotique autre que le PEG ou un copolymère séquencé de PEG.

Le polyéthylèneglycol (PEG) à utiliser dans une composition solide de l'invention a de préférence une masse moléculaire moyenne (par exemple une masse moléculaire moyenne en masse), en Daltons, située dans la plage allant de 2 000 à 10 000, de préférence de 2 500 à 8 500, de préférence de 3 000 à 8 000, mieux encore de 3 000 à 6 000, mieux encore de 2 500 à 6 500, mieux encore de 2 500 à 4 500, par exemple de 3 000 à 4 500, par exemple de 3 000 à 4 100, par exemple de 3 000 à 4 000. Le PEG peut avoir une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 6 000 à 10 000, par exemple de 7 000 à 9 000. Par exemple, le PEG peut être ou comprendre du PEG 3 350, du PEG 4 000 ou du PEG 8 000 tel que défini dans les pharmacopées nationales ou régionales. D'autres exemples de PEG convenables reconnus dans certaines pharmacopées nationales comprennent les Macrogols, par exemple le Macrogol 4 000. Eventuellement, le PEG utilisé dans les compositions de l'invention peut comprendre deux ou plus de deux composants PEG différents. Eventuellement, les PEG utilisés dans les compositions peuvent avoir au moins deux masses moléculaires moyennes différentes. Des PEG ayant les masses moléculaires pertinentes sous une forme utilisable chez les humains sont disponibles dans le commerce.

Dans un mode de réalisation préféré, le PEG est présent dans la composition solide en une quantité de 60 à 90 % p/p, de préférence de 70 à 90 % p/p, mieux encore de 70 à 89 % p/p, par exemple de 75 à 89 % p/p. Dans un autre mode de réalisation, le PEG est présent en une quantité de 78 à 89 % p/p, par exemple de 80 à 85 % p/p, par exemple de 81 à 85 % p/p, par exemple de 80 à 84 % p/p, par exemple de 82 à 84 % p/p. Dans un autre mode de réalisation, le PEG est présent en une quantité de 50 à 80 % p/p, par exemple de 60 à 80 % p/p, par exemple de 70 à 80 % p/p, par exemple de 70 à 79 % p/p, par exemple de 75 à 79 % p/p.

Dans certains modes de réalisation, la composition comprend entre 0,1 et 6,5 grammes (par exemple entre 0,73 gramme et 3,2 grammes ; entre 1,1 grammes et 3,2 grammes ; entre 0,73 gramme et 2,2 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG. Dans d'autres modes de réalisation, la composition comprend 5 grammes ou moins de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG. Dans d'autres modes de réalisation, la composition comprend entre 0,2 gramme et 6,5 grammes (par exemple entre 0,3 gramme et 5,0 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG. Dans d'autres modes de réalisation, la composition comprend entre 1 et 4 grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG. Dans d'autres modes de réalisation, la composition comprend entre 1,5 et 2,5 grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG. Dans d'autres modes de réalisation, la composition comprend entre 2,0 grammes et 2,5 grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG, par exemple 2,2 grammes environ.

Le solide du composant (b) est de préférence choisi dans le groupe constitué par le sorbitol, le lactose, le lactose et l'amidon, les dextrates, la cellulose (par exemple la cellulose microcristalline), le xylitol, le maltitol, le mannitol. Le lactose ou des ingrédients similaires peuvent être présents sous forme hydratée.

Lorsque le solide du composant (b) est le lactose et l'amidon, le composant lactose peut être sous la forme d'un monohydrate. Le composant amidon peut dériver de n'importe quelle source convenable telle que l'amidon de blé, l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre et l'amidon de riz. Le composant lactose peut représenter de 50 % à 95 % du solide de lactose/amidon, par exemple de 60 % à 90 %, par exemple de 70 à 85 %, comme 85 %.

Les solides du composant (b) sont de préférence d'une pureté et d'une qualité convenant pour la consommation par exemple par les humains.

Le solide du composant (b) représente de 10 à 40 % p/p de la composition solide. Dans un mode de réalisation préféré, le solide du composant (b) représente de 10 à 30 % p/p de la composition solide, de préférence plus de 10 % p/p et jusqu'à 30 % p/p (y compris cette valeur). Par exemple, le solide du composant (b) représente de 10 à 25 % p/p, par exemple de 10 à 20 % p/p, de préférence de 12 à 20 % p/p, mieux encore de 12 à 19 % p/p, de 12 à 18 % p/p, ou de 12 à 17 % p/p. Par exemple, le solide du composant (b) peut représenter de 14 à 20 % p/p, de 14 à 19 % p/p ou de 14 à 18 % p/p, de 14 à 17 % p/p de la composition solide, comme de 15 à 16,5 % p/p de la composition solide de l'invention.

De préférence, le solide du composant (b) est le mannitol. On a trouvé qu'une composition solide comprenant du PEG et du mannitol est plus appétissante qu'une composition solide comprenant du PEG et ne comprenant pas de mannitol, même si un aromatisant est ajouté. En particulier, on a trouvé qu'un comprimé comprenant du PEG et du mannitol nécessite bien moins de lubrifiant ou de lubrification, durant la fabrication du comprimé, qu'un comprimé comprenant du PEG mais ne comprenant pas de mannitol. Un taux élevé de lubrifiant dans un comprimé donne généralement un goût inacceptable au comprimé. Le taux réduit (ou l'absence) de lubrifiant, en comparaison avec un comprimé comprenant du PEG mais ne comprenant pas de mannitol, conduit à une meilleure sapidité (goût et sensation en bouche) d'un comprimé à mâcher ou à sucer comprenant du PEG et du mannitol. Ces comprimés sont donc particulièrement adaptés pour une utilisation dans la présente invention.

Typiquement, les compositions solides d'ingrédients secs sont fabriquées par utilisation d'une granulation à sec suivie d'un matriçage avec un équipement de poinçon et matrice. Dans une machine à poinçon et matrice, les ingrédients secs sont compressés ensemble. On a trouvé, de façon surprenante, qu'une composition solide comprenant du PEG et du mannitol en les proportions spécifiées a une meilleure intégrité structurale et est plus pratique à fabriquer qu'une composition solide comprenant du PEG et ne comprenant pas de mannitol, ou comprenant une moindre proportion de mannitol. Les compositions solides de ce type sont moins susceptibles de s'écailler et de se stratifier durant la fabrication par poinçon et matrice que les compositions solides comprenant une moindre proportion de mannitol, ou ne comprenant pas de mannitol. Les compositions solides qui deviennent écaillées ou stratifiées durant l'estampage ne sont pas utilisables et deviennent des rebuts. On a trouvé qu'une composition solide contenant entre 50 et 90 % p/p de PEG et 10 à 40 % p/p de mannitol a de meilleures caractéristiques de pressage de comprimés qu'une composition solide ne contenant pas de mannitol ou contenant 10 % p/p ou moins de mannitol, par exemple moins de 10 % de mannitol. Ces compositions sont donc particulièrement adaptées à une utilisation dans la présente invention.

Le mannitol peut représenter de 10 à 40 % p/p de la composition solide. Dans un mode de réalisation préféré, le mannitol représente de 10 à 30 % p/p de la composition solide. Par exemple, le mannitol représente de 10 à 25 % p/p, par exemple de 10 à 20 % p/p, de préférence de 12 à 20 % p/p, mieux encore de 12 à 19 % p/p, de 12 à 18 % p/p, ou de 12 à 17 % p/p. Par exemple, le mannitol peut représenter de 14 à 20 % p/p, de 14 à 19 % p/p ou de 14 à 18 % p/p, de 14 à 17 % p/p de la composition solide de l'invention. Le mannitol peut se présenter sous diverses formes physiques. Par exemple, le mannitol est disponible dans le commerce sous forme granulaire, pulvérulente ou séchée par pulvérisation. Dans un mode de réalisation préféré, le mannitol est granulaire. Le mannitol est disponible dans le commerce auprès de plusieurs fournisseurs, y compris Merck, SPI Polyols Inc. et Roquette.

Dans un mode de réalisation, le PEG et le mannitol sont présents en un rapport en poids PEG/mannitol de 1,25/1 à 9/1 (par exemple de 3/1 à 9/1, ou de 4/1 à 9/1 ), de préférence de 2/1 à 7/1, de préférence de 4/1 à 6/1 ou de 4/1 à 8/1, par exemple de 5/1 à 6/1. Dans des modes de réalisation préférés, le rapport du PEG au mannitol est d'environ 5/1.

L'intégrité structurale de la composition solide est maintenue quand le mannitol est du mannitol granulaire. Il est surprenant que la composition solide de l'invention soit si bonne structurellement avec du mannitol granulaire. On trouve généralement que le mannitol granulaire ne peut pas être utilisé avec des concentrations d'autres matériaux dépassant 25 % en poids (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5eme Ed., Pharmaceutical Press, 2006, page 452). On a trouvé que des compositions solides à utiliser dans l'invention, qui comprennent 60 à 90 % p/p de matériaux autres que le mannitol, sont faciles à fabriquer et ont une bonne intégrité structurale.

On a aussi trouvé, de façon surprenante, qu'une composition solide à utiliser dans l'invention, comprenant du PEG et du mannitol en les proportions spécifiées, est moins susceptible d'adhérer à l'équipement de poinçon et matrice qu'une composition solide comprenant du PEG et une moindre proportion de mannitol, ou ne comprenant pas de mannitol. Ceci est particulièrement important lors de la fabrication de compositions de la présente invention à l'échelle industrielle, puisqu'un encrassement de la machine de fabrication peut conduire à un temps d'arrêt de fabrication, avec une augmentation associée des coûts.

Des lubrifiants peuvent être incorporés dans les compositions de comprimés pour réduire leur propension à adhérer au poinçon ou à la matrice après l'estampage. Des exemples de lubrifiants comprennent le stéarate de magnésium, le stéarate de potassium, le talc, l'acide stéarique, le laurylsulfate de sodium, et la paraffine. On peut utiliser des mélanges de différents lubrifiants. On a trouvé qu'une composition solide à utiliser dans l'invention, comprenant du PEG et du mannitol en les proportions spécifiées, requiert une moindre proportion de lubrifiant, pour que l'adhérence soit évitée de façon satisfaisante, qu'un comprimé comprenant du PEG et une moindre proportion de mannitol, ou ne comprenant pas de mannitol. De préférence, une composition solide comprend un lubrifiant en une quantité de 2,0 % p/p ou moins, par exemple 1,5 % p/p ou moins, ou 1,0 % p/p ou moins. Par exemple, elle peut comprendre un lubrifiant en une quantité de 0,1 à 0,9 % p/p, par exemple de 0,2 à 0,8 % p/p, de préférence de 0,3 à 0,7 % p/p. Par exemple, le lubrifiant est présent en un rapport du solide du composant (b) (tel que le mannitol) au lubrifiant de 170/1 à 16/1, par exemple de 57/1 à 20/1. Un lubrifiant particulièrement préféré est le stéarate de magnésium. Si le lubrifiant est le stéarate de magnésium, celui-ci est efficace pour éviter l’adhérence de manière satisfaisante quand il est utilisé à raison de moins de 1 % p/p. Par conséquent, dans un mode de réalisation, le comprimé de l'invention comprend en outre du stéarate de magnésium en une quantité de 0,1 à 0,9 % p/p, par exemple de 0,2 à 0,8 % p/p, de préférence de 0,3 à 0,7 % p/p, mieux encore de 0,5 % p/p. Il est surprenant que le stéarate de magnésium soit efficace à de tels taux, puisqu'en général le stéarate de magnésium est nécessaire à un taux supérieur à 1 % dans des compositions comprenant du mannitol (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5eme Ed., Pharmaceutical Press, 2006, page 452).

Ainsi, la présente invention met à disposition une composition solide pour une administration sous la forme d'un solide pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC, comprenant : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; (b) 10 à 40 % p/p de mannitol ; et (c) 0,1 à 0,9 % (par exemple 0,2 à 0,8 %, 0,3 à 0,7 %, comme 0,5 %) p/p d'un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Dans certains modes de réalisation, le rapport mannitol/lubrifiant est de préférence de 10/1 ou plus, de préférence de 20/1 ou plus, par exemple de 25/1 ou plus, comme 30/1 ou plus (par exemple de 30/1 à 35/1, comme 30,6/1 ou 32,4/1).

Dans un mode de réalisation, une composition solide de l'invention ne contient aucun aromatisant rajouté. Dans un mode de réalisation préféré, une composition solide de l'invention contient au moins un aromatisant. Des aromatisants convenables sont disponibles auprès de divers fabricants et fournisseurs d'aromatisants, par exemple International Flavours and Fragrances Inc. (Duddery Hill, Haverhill, Suffolk, CB9 8LG, Royaume-Uni), Ungerer & Company (Sealand Road, Chester, CH1 4LP, Royaume-Uni), Firmenich (Firmenich UK Ltd., Hayes Road, Southall, Middlesex, UB2 5NN, Royaume-Uni) ou S. Black Ltd (Foxholes Business Park, John Täte Road, Hertford, Herts, SG13 7YH, Royaume-Uni). Des exemples d'aromatisants convenables comprennent les saveurs d'orange, citron-citron vert, citron, agrumes, chocolat, fruits tropicaux, aloès, menthe poivrée, thé, fraise, pamplemousse, cassis, ananas et vanille, framboise-citron, cola, et leurs combinaisons.

Les aromatisants préférés sont les saveurs de menthe poivrée et de framboise-citron.

Un aromatisant peut être intégré dans une composition solide, ou il peut être déposé sur sa surface sous forme de revêtement. Dans un mode de réalisation, l'aromatisant est intégré dans la composition solide. Dans une telle composition solide, l'aromatisant représente de préférence de 0,1 à 15 % p/p de la composition solide. Par exemple, l'aromatisant peut représenter de 0,1 à 5 % p/p de la composition solide, par exemple de 0,1 à 2,0 % p/p, par exemple de 0,2 à 2,0 % p/p. Quand l'aromatisant est la menthe poivrée, il est de préférence présent à raison de 0,1 à 1,0 % p/p, par exemple de 0,15 à 0,5 % p/p. Ce taux est particulièrement préféré quand le solide du composant (b) tel que le mannitol est présent à raison de 14 à 17 % p/p de la composition solide de l'invention. Quand l'aromatisant est framboise-citron, il est de préférence présent à raison de 0,5 à 2,0 % p/p, par exemple de 1,0 à 2,0 %, par exemple de 1,2 à 1,8 % p/p. Ce taux est particulièrement préféré quand le solide du composant (b) tel que le mannitol est présent à raison de 14 à 17 % p/p de la composition solide de l'invention.

Dans un mode de réalisation, le solide du composant (b) tel que le mannitol et l'aromatisant sont par exemple présents en un rapport solide/aromatisant de 170/1 à 3/1 ; quand l'aromatisant est la menthe poivrée, le solide du composant (b) tel que le mannitol et l'aromatisant sont de préférence présents en un rapport solide/aromatisant de 113/1 à 28/1. Quand l'aromatisant est framboise-citron, le solide du composant (b) tel que le mannitol et l'aromatisant sont de préférence présents en un rapport solide du composant (b)/aromatisant de 14/1 à 7/1.

Une composition solide de l'invention peut comprendre un ou plusieurs édulcorants. Les édulcorants peuvent être à base de sucre. De préférence, ils ne sont pas à base de sucre. Des édulcorants préférés comprennent l'aspartame, l'acésulfame potassium (acésulfame K), le sucralose et la saccharine ou leurs combinaisons. En variante, il peut être préférable que les compositions de l'invention soient pratiquement exemptes d'édulcorants ajoutés, par exemple pour minimiser le nombre de composants différents dans les compositions. Quand ils sont présents, les édulcorants peuvent par exemple être présents en une quantité de 0,01 à 1 % p/p. Mieux encore, un édulcorant peut être présent en une quantité de 0,1 à 1 % p/p. Le taux d'édulcorant requis pour qu’un goût satisfaisant soit obtenu peut dépendre de la présence, et de l'identité et de la quantité, des autres composants de la composition.

Il n'est généralement pas nécessaire qu'une composition solide de l'invention contienne des conservateurs ou des antioxydants. Néanmoins, de faibles taux d'antioxydants ou de conservateurs peuvent être incorporés si nécessaire. On préfère que les compositions de la présente invention soient aussi pratiquement exempts d'agents de masquage "du goût de sel", tels que les agents qui masquent le goût du sulfate de sodium (autres que les aromatisants mentionnés ici), et de sels d'acides non gras tels que des sels d'acides minéraux.

Une composition solide de l'invention peut avoir n'importe quelle taille commode. Comme mentionné ci-dessus, un comprimé devrait être suffisamment gros pour fournir la quantité souhaitée de PEG au sujet, mais pas si gros qu'il va être inconfortable dans la bouche, difficile à mâcher ou à sucer, ou difficile à conditionner. Un comprimé peut par exemple avoir une masse de 0,5 à 10 g, mieux encore de 0,5 à 5 g, par exemple de 1,0 à 5,0 g, par exemple de 2,0 à 3,5 g, par exemple de 2,5 à 3,5 g. Dans un mode de réalisation, un comprimé de l'invention a une masse de 2,5 à 3,0 g, par exemple de 2,75 g. Pour certaines utilisations, lorsqu'une plus grande quantité de PEG doit être délivrée au sujet, un comprimé plus gros peut être pratique, ayant par exemple une masse de 3 à 10 g, par exemple de 3 à 5 g, de 3 à 7 g, de 4 à 7 g, ou de 5 à 8 g, par exemple de 4 à 7 g. Pour certaines utilisations, lorsqu'une plus petite quantité de PEG doit être délivrée au sujet, par exemple pour une utilisation en pédiatrie, un comprimé plus petit peut être pratique, ayant par exemple une masse de 0,5 à 2,0 g, par exemple de 1,0 à 1,75 g, par exemple de 1,25 à 1,50 g.

Une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC peut par conséquent être une composition solide ayant une masse de 2,0 à 3,5 g, comprenant: (a) 1,00 à 3,15 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 0,20 à 1,40 g d'un solide tel que le mannitol.

Une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC peut par conséquent être une composition solide ayant une masse de 2,0 à 3,5 g, comprenant: (a) 1,25 à 3,15 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 0,25 à 1,40 g d'un solide tel que le mannitol.

De façon similaire, une composition de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC peut par conséquent être une composition solide ayant une masse de 1,0 à 1,75 g, comprenant : (a) 0,50 à 1,575 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 0,10 à 0,70 g d'un solide tel que le mannitol.

Comme mentionné ci-dessus, un lubrifiant (par exemple le stéarate de magnésium) peut être présent dans une composition solide de l'invention en une quantité de 2 % p/p ou moins, par exemple 1 % p/p ou moins. Une composition solide de l'invention ayant une masse de 2,0 à 3,5 g peut par conséquent comprendre 0,07 g ou moins de lubrifiant, par exemple 0,35 g ou moins de lubrifiant. Par exemple, elle peut comprendre un lubrifiant en une quantité de 0,002 à 0,0315 g, par exemple de 0,004 à 0,028 g, par exemple de 0,006 à 0,0245 g. Une composition de l'invention plus importante, ayant une masse de 3,0 à 7,0 g, peut comprendre 0,14 g ou moins de lubrifiant, par exemple 0,07 g ou moins de lubrifiant. Par exemple, elle peut comprendre un lubrifiant en une quantité de 0,003 à 0,063 g, par exemple de 0,006 à 0,056 g, par exemple de 0,009 à 0,049 g. Une composition plus petite de l'invention, ayant une masse de 1,0 à 1,75 g, peut comprendre 0,035 g ou moins de lubrifiant, par exemple 0,0175 g ou moins de lubrifiant. Par exemple, elle peut comprendre un lubrifiant en une quantité de 0,001 à 0,01575 g, par exemple de 0,002 à 0,014 g, par exemple de 0,003 à 0,01225 g.

Comme mentionné ci-dessus, un aromatisant peut être présent dans une composition solide de l'invention et, quand il est présent, il représente de préférence de 0,1 à 15 % p/p de la composition solide. Une composition solide de l'invention ayant une masse de 2,0 à 3,5 g peut par conséquent comprendre 0,002 à 0,525 g d'aromatisant, par exemple 0,002 à 0,175 g, par exemple 0,002 à 0,07 g, par exemple 0,004 à 0,07 g d'aromatisant. Une composition de l'invention plus importante, ayant une masse de 3,0 à 7,0 g, peut comprendre 0,003 à 1,05 g d'aromatisant, par exemple 0,003 à 0,35 g, par exemple 0,003 à 0,14 g, par exemple 0,006 à 0,14 g d'aromatisant. Une composition plus petite de l'invention, ayant une masse de 1,0 à 1,75 g, peut comprendre 0,001 à 0,2625 g d'aromatisant, par exemple 0,001 à 0,0525 g, par exemple 0,001 à 0,021 g, par exemple 0,002 à 0,021 g d'aromatisant.

Par exemple, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC peut comprendre : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; (b) 10 à 30 % p/p d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,1 à 2,0 % p/p d'un lubrifiant ; et (d) 0,1 à 15 % en poids d'un aromatisant.

Dans un mode de réalisation, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC comprend : (a) 70 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 3 000 à 8 000 Da ; (b) 10 à 25 % p/p d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,1 à 1,5 % p/p de stéarate de magnésium ; et (d) 0,1 à 2,0 % en poids d'un aromatisant.

Par exemple, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC comprend : (a) 75 à 89 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 3 000 à 4 000 Da ; (b) 10 à 20 % p/p d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,2 à 0,8 % p/p de stéarate de magnésium ; et (d) 0,1 à 1,0 % en poids d'un aromatisant.

Par exemple, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC peut comprendre : (a) 1,00 à 3,15 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; (b) 0,20 à 1,40 g d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,002 à 0,07 g d'un lubrifiant ; et (d) 0,002 à 0,525 g d'un aromatisant.

Dans un mode de réalisation, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC comprend : (a) 1,40 à 3,15 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 3 000 à 8 000 Da ; (b) 0,20 à 0,875 g d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,002 à 0,0525 g de stéarate de magnésium ; et (d) 0,002 à 0,07 g d'un aromatisant.

Par exemple, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC comprend : (a) 1,5 à 3,115 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 3 000 à 4 000 Da ; (b) 0,20 à 0,70 g d'un solide tel que le mannitol ; (c) 0,004 à 0,016 g de stéarate de magnésium ; et (d) 0,002 à 0,035 g d'un aromatisant.

Par exemple, une composition solide de l'invention pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC comprend : (a) 2273 à 2284 mg d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 3 000 à 4 000 Da ; (b) 420 à 446 mg d'un solide tel que le mannitol ; (c) 13,5 à 13,75 mg de stéarate de magnésium ; et (d) 11 à 42 mg d'un aromatisant tel que la saveur de menthe poivrée ou de framboise-citron.

Les compositions solides de l'invention peuvent être conditionnées de n'importe quelle manière pratique. Par exemple, plusieurs unités (par exemple des comprimés) de la composition solide de la présente invention (comme 5, 10, 15 ou 20) peuvent être conditionnées d'une manière conventionnelle dans l'industrie des suppléments vitaminiques. Par exemple, elles peuvent être conditionnées dans un tube (tel qu'un tube en PTFE) équipé de moyens de fermeture amovibles et remplaçables, par exemple un bouchon. En variante, les compositions solides de l'invention peuvent être disposées dans un pot ou un autre récipient avec un couvercle amovible et remplaçable, ou dans un sac ou à l'intérieur d'un emballage (par exemple un emballage pelliculaire). Un siccatif est de préférence également présent. En variante, elles peuvent être conditionnées dans une plaquette. Dans un mode de réalisation, les compositions solides sont conditionnées dans un tube, un pot, un sac, un emballage ou un autre récipient sans aucun emballage autour des unités individuelles (par exemple des comprimés). Eventuellement, des unités individuelles de compositions solides de la présente invention peuvent avoir un emballage. Dans un mode de réalisation préféré, 30 unités de la composition de la présente invention sont disposées en étant versées dans trois tubes (par exemple 10 unités par tube) ou un autre conditionnement éventuellement conjointement avec rdes instructions d'utilisation. Les unités de la présente invention peuvent aussi être proposées dans un sac de recharge permettant de recharger des tubes préalablement obtenus avec des unités de l'invention.

Les compositions solides de l'invention peuvent être prises telles qu'elles se présentent et être mâchées ou sucées par un sujet. Il n'est pas nécessaire qu'un sujet prenne de l'eau ou une autre boisson avec la composition solide. Certains sujets peuvent souhaiter boire de l'eau ou un autre liquide en même temps que ou juste après la prise d'une composition solide de l'invention de façon à faciliter son absorption. Le conditionnement pratique, et l'absence de nécessité de prendre de l'eau ou une autre boisson, augmentent fortement l'acceptation par les sujets des compositions solides, en comparaison avec d'autres formes de produits à base de PEG actuellement sur le marché. Les compositions de la présente invention peuvent être consommées avant la prise d'un repas ou d'un encas, en même temps qu'un repas ou encas, ou après un repas ou encas.

Dans un mode de réalisation, le sujet prend typiquement jusqu'à 6 g (environ) par jour de PEG, par exemple 2 à 6 g par jour, par exemple 3 à 5 g par jour, par exemple 4 à 5 g par jour. Dans ce mode de réalisation, la composition est exempte de composants dont la nature et la quantité confèrent un effet laxatif. Le PEG n'est pas considéré avoir une activité laxative significative chez un adulte quand il est pris à raison de 6 g par jour.

Le mannitol et les composants aromatisants et lubrifiants ne sont également pas considérés avoir une activité laxative significative aux doses journalières auxquelles ils sont fournis quand la composition apporte jusqu'à 6 g de PEG par jour. Pour une composition solide ayant une masse totale de 2,0 à 3,5 g et comprenant 85 % p/p de PEG, il peut être recommandé à un sujet en bonne santé d'en prendre 1 ou 2, ou 1, 2 ou 3 par jour (pour apporter jusqu'à 6 g environ de PEG par jour). Pour une composition solide plus petite (par exemple ayant une masse totale de 1,0 à 1,75 g), il peut être recommandé à un sujet en bonne santé d'en prendre 1 à 6 par jour, par exemple 2 à 5 par jour (pour apporter jusqu'à 6 g environ de PEG par jour). A l'inverse, pour une composition solide plus importante (par exemple ayant une masse totale de 3,0 à 7,0 g), il peut être recommandé à un sujet en bonne santé d'en prendre 1 ou 2 par jour (pour apporter jusqu'à 6 g environ de PEG par jour).

Ainsi, la présente invention met à disposition une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide (ayant de préférence une masse de 1,0 à 5,0 g) à un sujet (tel qu'un humain) en bonne santé, pour une utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC et éventuellement prévenir une constipation, laquelle composition comprend : (a) 50 à 90 % p/p (par exemple 60 à 90 % p/p, de préférence 70 à 90 % p/p, mieux encore 70 à 89 % p/p, par exemple 75 à 89 % p/p, par exemple 78 à 89 % p/p, 80 à 85 % p/p, 81 à 85 % p/p, 80 à 84 % p/p, 82 à 84 % p/p) d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 10 à 40 % p/p (par exemple 10 à 25 % p/p, 10 à 20 % p/p, de préférence 12 à 20 % p/p, mieux encore 12 à 19 % p/p, 12 à 18 % p/p, ou 12 à 17 % p/P, par exemple 14 à 20 % p/p, 14 à 19 % p/p ou 14 à 18 % p/p, 14 à 17 % p/p) d'un solide tel que le mannitol ; conjointement avec (c) un lubrifiant optionnel, un aromatisant optionnel et/ou un édulcorant optionnel, comme décrit plus haut ; et dans laquelle la méthode comprend l'administration de ladite composition de façon que le sujet consomme jusqu'à 6 g (environ) de PEG par jour.

De préférence, ladite méthode comprend l'administration de ladite composition de façon que le sujet consomme entre 2 g et 6 g, par exemple entre 2 g et 5,5 g par jour. De préférence, ladite méthode est mise en oeuvre sur une base quotidienne ou un jour sur deux. De préférence, la méthode est mise en œuvre sur une période d'au moins deux semaines, de préférence d'au moins un mois calendaire, tout spécialement d'au moins 6 mois calendaires consécutifs, ou d'au moins 12 mois calendaires consécutifs, ou d'au moins 24 ou d'au moins 36 mois calendaires consécutifs.

Dans certains modes de réalisation de l'invention décrits ci-dessus, le sujet humain peut avoir une prédisposition à développer un CRC sur la base, par exemple, de l'historique familial (par exemple un historique familial de développement de CRC), de l'historique médical (par exemple un traitement de polypes du côlon préexistants et/ou la présence d'une maladie qui prédispose un individu à développer un CRC, par exemple une polypose familiale ou un syndrome de Lynch et/ou un épisode antérieur de CRC ou d'adénome du côlon), de l'état de santé ou du style de vie (par exemple du fait d'un régime alimentaire riche en graisses ou d'une prise d'alcool importante).

Comme les présents inventeurs ont déterminé que l'âge moyen pour diagnostiquer un CRC dans l'analyse d'ensembles de données présentée ci-dessous est de 73,0 ans chez les hommes et 74,9 ans chez les femmes, les compositions de l'invention peuvent être utilisées pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains âgés de 50 ans ou plus, par exemple de 55 ans ou plus, comme 60 ou plus, par exemple de 60 à 70 ans ou de 65 à 70 ou de 60 à 75 ans.

Dans d'autres modes de réalisation, le sujet humain n'est pas constipé et les méthodes de la présente invention peuvent à la fois prévenir une constipation et traiter ou prévenir ou améliorer un CRC chez ces humains.

Dans d'autres modes de réalisation de l'invention, il est mis à disposition une trousse (par exemple un lot) comprenant plusieurs unités (par exemple 5 ou plus, 10 ou plus, 20 ou plus) des compositions de l'invention telles que décrites ci-dessus, conjointement avec des directives d'utilisation. Par exemple, les directives d'utilisation peuvent indiquer qu'un, deux ou trois comprimés/unités de l'invention peuvent être consommés par jour, soit ensemble soit en une dose divisée (par exemple un comprimé le matin, un comprimé le soir). Par conséquent, une composition sous forme posologique unitaire à usage oral (par exemple un comprimé) pour une utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC (et éventuellement prévenir une constipation) chez les humains comprend donc une quantité (par exemple une quantité efficace et sub-laxative, telle que 2,2 grammes environ) d'un PEG et/ou d'un copolymère séquencé de PEG, laquelle méthode comprend l'administration d'une, deux ou trois unités de ladite composition par jour. La composition peut être utilisée dans une méthode telle que décrite ci-dessus.

Les compositions de l'invention sont par conséquent particulièrement bénéfiques pour une consommation par des sujets humains sur une base chronique (par exemple quotidienne) puisqu’elles ont une bonne sensation en bouche et une bonne intégrité structurale et apportent une quantité de PEG utile dans le contexte d'un cancer colorectal (en particulier conjointement avec les méthodes de l'invention) tout en évitant des perturbations gastro-intestinales excessives (telles que des selles molles) qui peuvent être considérées comme déplaisantes ou généralement inacceptables lors de la consommation de plus grandes quantités de PEG sur une telle base chronique.

Le lecteur de ce fascicule comprendra que tous les modes de réalisation décrits ci-dessus peuvent être considérés comme divulguant, séparément, un mode de réalisation concernant le PEG et un mode de réalisation concernant un copolymère séquencé de PEG.

Il apparaîtra clairement au lecteur de ce fascicule que le terme "comprenant" et ses variantes grammaticales, en relation avec des modes de réalisation de l'invention décrits ci-dessus, peuvent être remplacés par "constitué essentiellement de" ou "constitué de".

Les exemples qui suivent illustrent mais ne limitent pas l'invention.

Exemple t

Etude d'association entre l'exposition à un laxatif à base de macroqol et le risque de cancer colorectal 1. Objectifs de l'étude • Décrire l'incidence d'un cancer colorectal sur la base de données de recherches en pratique générale (General Practice Research

Database, GPRD) selon une exposition à différents types de laxatifs.

• Evaluer toute association entre l'exposition à un laxatif à base de macrogol et le risque de cancer colorectal.

2. Méthodes

Source de données et population de l'étude

La GPRD

La base de données de recherches en pratique générale (General Practice Research Database, GPRD) est une base de données informatisée contenant des données longitudinales rendues anonymes collectées dans les unités de soins de santé primaires au Royaume-Uni. Elle est largement constituée de données codées entrées dans un système informatique par les médecins généralistes (GP) en tant que partie de la gestion clinique de patients dans les unités de soins de santé primaires. Les informations entrées dans le système comprennent les détails démographiques, les symptômes et les diagnostics médicaux, les données de prescription détaillées, les orientations et admissions hospitalières, et les résultats de recherches et de tests cliniques.

La nature longitudinale des données, combinée aux grandes tailles d'échantillonnage et aux données de haute qualité sur les consultations, les facteurs de risque, les diagnostics, les prescriptions et les résultats, indiquent que la GPRD a un certain nombre d'avantages pour la recherche. La distribution de la population de patients en fonction de l'âge et du sexe dans la base de données en un point de temps quelconque est en étroite correspondance avec les estimations de l'Office National de Statistiques (Office for National Statistics) pour toute la population de l'Angleterre et du Pays de Galles. De plus, pour de nombreuses co-morbidités, les valeurs de la GPRD sont en bonne corrélation avec celles d'autres sources du Royaume-Uni telles que les statistiques et valeurs pour les cancers, rapportées par l'Office for National Statistics. La GPRD est une source largement utilisée et validée de données épidémiologiques, et est une ressource précieuse pour la recherche épidémiologique.

Considérations de conception d'étude

La nature tant de l'exposition que du résultat présentant un intérêt pour cette étude signifie que les considérations suivantes doivent être prises en compte lors de la décision de la conception d'étude la plus appropriée : 1. Les utilisateurs de laxatifs vont différer en termes de leur risque de CRC par rapport aux non utilisateurs de laxatifs. Par conséquent, pour diminuer le risque de "confusion par indication", toute association devra être évaluée parmi la population d'utilisateurs de laxatifs ; 2. Le risque de CRC augmente exponentiellement avec l'âge. Par conséquent, il est important que toute correspondance entre les cas et les témoins soit effectuée sur la base de l'année de naissance des patients et non pas par des tranches d'âge plus larges.

3. Le CRC a une longue période de latence et l'état d'exposition au moment du diagnostic (classiquement la façon dont l'état d'exposition est mesuré dans des études épidémiologiques) ne va pas être l'état d'exposition pertinent; 4. Des changements des mouvements intestinaux pourraient être les premiers symptômes de présentation d'un CRC et par conséquent il faut s'assurer, lors de l’évaluation entre toute association entre l'utilisation de laxatifs et le CRC, que les laxatifs n'ont pas été prescrits en raison des premiers symptômes de présentation d'un CRC ; 5. L'utilisation de laxatifs est souvent "à la demande", est intermittente, et les personnes changent souvent de produit.

Etant donné les complexités de l'association présentant un intérêt, on en a conclu qu'une seule conception d'étude ne pouvait pas apporter la réponse complète. Afin de créer une représentation complète des recherches, on a décidé qu'il était nécessaire d'effectuer une étude des taux d'incidence de CRC dans différents groupes d'exposition à un laxatif, en combinaison avec une étude de cas témoins nichée à l'intérieur de la population d'étude de cohorte.

Les méthodes et les résultats de ces deux études vont maintenant être discutés à leur tour.

A. Etudes descriptives de l'utilisation de laxatifs et de l'incidence de CRC

Période d'étude

Le Movicol® a reçu une licence d'utilisation au Royaume-Uni en 1998, et la période d'étude allait du 1er janvier 2000 au 31 mars 2009. Toutefois, les tendances à long terme des données de prescription présentées dans ce rapport sont disponibles de janvier 1992 à décembre 2008 : l'année calendaire complète pour laquelle les données étaient disponibles.

Population d'étude

La population de l'étude était constituée de tous les patients de la GPRD enregistrés de façon permanente à ou transférés hors de la pratique générale (GP), fournissant des données considérées par la MHRA comme étant au niveau des propos de la recherche, et qui avaient reçu une ou plusieurs prescriptions de laxatif durant la période de temps pendant laquelle leur enregistrement médical était considéré comme UTS (au niveau). Il n'y avait aucune restriction concernant l'âge.

Identification de patients avant un cancer colorectal

Le cancer colorectal a été défini conformément à l'International Classification of Diseases 9ème édition et comprenait les ICD-9 153 à 154.1 (bornes comprises). Le système de codage GPRD n'utilise toutefois pas les codes ICD, si bien que des cas incidents de cancer colorectal ont été identifiés dans la GPRD au moyen d'une combinaison de "codes de lecture" et de l'application de trois algorithmes différents.

Identification d'utilisateurs de laxatifs

Les patients étaient éligibles pour être inclus dans l'étude de cohorte à dater du jour suivant leur première prescription de laxatif enregistrée. Les produits laxatifs étaient pris parmi ceux classés au chapitre 1.6.1 - 1.6.5 du British National Formulary (BNF). Les produits à base de PEG au chapitre 1.6.4 du BNF comprennent MOVICOL®, qui contient environ 13,125 g de macrogol 3350. Les patients n'étaient pas inclus si leur ou leurs seules prescriptions de laxatif avaient été enregistrées en-dehors de la période de temps pendant laquelle leur enregistrement médical était considéré être à niveau (UTS).

Classification d'exposition à un laxatif L'exposition à un laxatif des patients était classée en trois catégories i. non utilisateur de macrogol uniquement ii. utilisateur de macrogol uniquement ou avant utilisation d'un autre laxatif iii. utilisateur de macrogol après utilisation d'un autre laxatif

Jusqu'au moment où ils avaient reçu leur première prescription de macrogol dans la GPRD, les sujets étaient classés en "non utilisateur de macrogol uniquement". Du point de vue de la réception d'une prescription pour un macrogol, ils étaient classés en "utilisateur de macrogol uniquement ou avant un autre" ou "utilisateur de macrogol après un autre", selon le cas. Ceci a été effectué parce qu'au moment de l'étude existaient les incertitudes suivantes : a) les laxatifs autres que les macrogols n'étaient pas estimés provoquer une quelconque augmentation ou diminution du risque de CRC ; b) n'étaient pas clairs le fait qu'une dose de macrogol pût avoir un impact sur un risque de CRC, le fait qu'il y eût un effet de seuil (qu'un nombre minimal de doses fût requis pour l'obtention d'une réduction du risque de CRC), ou le fait qu'il y eût une association de dose ou de durée-réponse ; et c) déterminer, dans le cas où il y avait une réduction du risque de CRC provoquée par l'utilisation de macrogol, si celle-ci était due à une réduction d'initiation tumorale ou à une réduction de progression tumorale.

B. Etude de cas témoins

Population d'étude L'étude de cas témoins était nichée dans la cohorte d'utilisateurs de laxatifs, si bien que tous les cas et témoins ont été recrutés parmi la cohorte d'utilisateurs de laxatifs, identifiée ci-dessus.

Les cas et les témoins étaient éligibles pour une inclusion dans l'étude après la date de la première prescription de laxatif.

Classification d'exposition à un laxatif

Tout comme dans le cas de l'étude de cohorte, l'exposition à un laxatif des patients était classée en trois catégories : i. non utilisateur de macrogol uniquement ii. utilisateur de macrogol uniquement ou avant utilisation d'un autre laxatif ("macrogol en premier") iii. utilisateur de macrogol après utilisation d'un autre laxatif ("autre laxatif en premier")

Au cours de la majorité de la période d'étude, les catégories i. et iii. ont reflété une pratique commune conformément aux directives de prescription, tandis que la catégorie ii était inhabituelle. Ceci a changé en 2006, et il est prévu que ceci change de nouveau après la récente publication d'une revue de Cochrane qui conclut que les macrogols constituent les laxatifs de premier choix.

Identification de cas de cancer colorectal

Les cas de cancer colorectal étaient tous les patients ayant un CRC nouvellement diagnostiqué entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2009, et ils ont été identifiés au moyen des algorithmes et méthodes décrits à propos de l'étude de cohorte ci-dessus. La date d'index était la date la plus ancienne avec une preuve de diagnostic de CRC, et a été déterminée selon les mêmes critères que pour l'étude descriptive de taux d'incidence de CRC. Les cas de cancer colorectal devaient avoir 6 mois ou plus de données UTS avant la date d'index de CRC pour permettre la collecte d'informations sur les covariables.

Identification des témoins

Six témoins ont été identifiés pour chaque cas de CRC afin que soit obtenue une puissance statistique optimale. Par définition, les témoins doivent avoir été échantillonnés auprès de la population ayant fourni les cas. Par conséquent, les témoins ont été échantillonnés auprès de la même population de cohorte de laxatif, et devaient être exempts de maladie (ne pas avoir de diagnostic de cancer colorectal) au moment de et avant la date d'index du cas. De plus, pour éliminer une confusion d'âge et de sexe, ils devaient avoir la même année de naissance et avoir le même sexe, selon le cas.

Les témoins devaient aussi avoir 6 mois ou plus de données UTS avant la date d'index du cas pour permettre la collecte d'informations sur les covariables, et devaient avoir reçu une ou plusieurs prescriptions d'un laxatif avant la date d'indice de CRC du cas correspondant.

Conditions de puissance

En se basant sur la supposition que les macrogols représentent 10 % du marché des laxatifs, et avec une sélection de 6 témoins par cas, pour démontrer une réduction de 20 % du risque de CRC, l'étude de cas témoins nichée du risque de CRC nécessitait environ 2360 cas nouvellement diagnostiqués ; pour démontrer une réduction de 25 % du risque, 1480 cas étaient nécessaires. Si les macrogols représentaient 20 % du marché, alors ces nombres deviendraient respectivement 1290 et 800.

Antidataqe de la date d'index de cancer colorectal

Comme l'exposition à la date d'index était peu susceptible d'être pertinente, des ensembles additionnels de témoins ont été sélectionnés sur la date d'index moins 6 mois, moins 12 mois, moins 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 et 60 mois, et pour chacun de ces ensembles d'analyse, les analyses d'exposition et de facteurs de risque ont été effectuées sur la base des "nouvelles" dates d'index. Ceci signifie que de quelconques changements de l'état d'exposition ou des facteurs de risque durant la période entre la "nouvelle" date d'index et la date d'index originale ont été ignorés, sur la base du fait qu'ils n'étaient pas pertinents parce que le cancer était déjà présent mais simplement n'avait pas encore été diagnostiqué.

Il a été supposé que, si les laxatifs à base de macrogol réduisaient le risque de CRC, alors toute association trouvée devrait devenir plus forte ou rester stable avec un antidatage de l'index de date.

Relation dose-réponse

Pour les laxatifs osmotiques, la dose totale reçue (millilitres de lactulose et sachets de macrogols) a été calculée pour tous les cas et les témoins. L'association entre le risque de CRC et la dose de laxatif prescrite a été évaluée.

Identification de données sur les facteurs de risque potentiels d'un cancer colorectal

Lorsqu'elles étaient disponibles, les informations ont été collectées tant pour les cas que pour les témoins pour chacune des covariables listées ci-dessous. Le risque de CRC est lié au régime alimentaire, et les informations sur le régime alimentaire ne sont pas enregistrées dans la GPRD. Toutefois, les informations sur le statut socio-économique (SES) et l'indice de masse corporelle (IMC) ont été incorporées à titre de mesures de substitution.

Les covariables sont présentes dans la GPRD et rapportées ou suggérées soit comme étant des facteurs de risque, soit comme ayant un effet protecteur contre le cancer colorectal.

Covariables

Tabac

Alcool

Indice de masse corporelle (IMC)

Statut socio-économique (SES)

Maladie inflammatoire intestinale (IBD)

Diagnostic de cancer autre qu'un cancer colorectal Diabète

Cholécystectomie Prescriptions pour :

Aspirine à faible dose (< 300 mg)

Aspirine non à faible dose (> 300 mg)

Inhibiteurs de COX-2 AINS non sélectifs non aspirine

Laxatifs contenant du Dantron

Statines

Opioïdes

Hormonothérapie substitutive (HRT)

Suppléments calciques 5-ASA

Analyses statistiques

Des analyses de régression logistique conditionnelle ont été effectuées pour évaluer toute association entre une exposition au macrogol et un risque de cancer colorectal. Toutes les covariables significatives à un niveau de p < 0,20 dans les analyses à une seule variable ont été prises en compte pour une incorporation dans des modèles à variables multiples. Les covariables restaient dans le modèle à variables multiples si p < 0,05 ou si elles modifiaient le risque estimé de plus de 10 %. Des tests ont été effectués sur les interactions entre les variables, et la stabilité des modèles a été déterminée au moyen de l'analyse statistique de Hosmer-Lemeshow.

C. Résultats

Incidence de cancer colorectal dans la GPRD

Au total 14 598 cas de CRC incidents potentiels ont été identifiés dans la GPRD entre le 1er janvier 2000 et le 31 mars 2009, en plus desquels il y avait 255 cas de cancer de l'anus qui ont été incorporés pour la comparaison de l'incidence de CRC dans la GPRD avec les valeurs au Royaume-Uni rapportées par les registres des cancers. Sur les 14 853 cas totaux identifiés de cancer colorectal et de cancer de l'anus, 2 402 (16,7 %) avaient un code indiquant spécifiquement le type de cancer, mais sans enregistrement d'une preuve prouvant le diagnostic.

Utilisation de médicament laxatif dans la GPRD

On a identifié 872 959 patients dans la GPRD qui avaient reçu au total 9 866 699 prescriptions de laxatifs entre le 1er janvier 1992 et le 31 mars 2009. Au total 721 513 prescriptions de laxatifs à base de macrogol ont été identifiées pour 155 609 individus, parmi lesquelles 1 297 (0,2 %) étaient des prescriptions pour des préparations de lavage intestinal (Klean-Prep® ou Moviprep®).

Le nombre annuel de prescriptions de laxatifs enregistrées dans la GPRD s'est avéré augmenter au cours du temps, en accord avec l'augmentation du nombre de patients contribuant aux données de la base de données. En 2007, 836 391 prescriptions au total ont été délivrées pour des produits laxatifs. La raison d'une légère réduction du nombre de prescriptions enregistrées en 2008 est vraisemblablement le résultat d'un retard dans certaines pratiques GP mettant à jour leur dernière collecte de données pour la MHRA. Une augmentation stable et continue du nombre de prescriptions pour des laxatifs à base de macrogol était observée après la première autorisation de commercialisation du Movicol®.

Environ les deux tiers des prescriptions de laxatifs dans la GPRD étaient prescrites à des femmes, et un tiers à des hommes. Une proportion légèrement plus importante de prescriptions de macrogol a été délivrée à des enfants et adolescents et à des adultes de 30 à 59 ans, par comparaison avec tous les types de prescriptions de laxatifs.

Etude de cas témoins

On a identifié 4 734 cas incidents éligibles de cancer colorectal. Parmi les 4 734 cas CRC, 1 592 (33,6 %) avaient seulement reçu une prescription pour un laxatif dans les 6 mois précédant la date d'index de CRC.

Parmi ces cas, 49,3 % étaient des hommes et 50,7 % étaient des femmes. Le CRC est plus courant chez les hommes, mais la proportion légèrement plus importante de cas identifiés chez les femmes reflète vraisemblablement la distribution d'âge et de sexe de la cohorte d'utilisateurs de laxatifs, combinée au fait qu'en moyenne, les femmes vivent plus longtemps que les hommes. L'âge moyen lors du diagnostic était de 73,0 ans (ET = 10,9) et de 74,9 ans (ET = 12,2) pour les hommes et les femmes respectivement.

Ces cas étaient par conséquent uniquement éligibles pour être inclus dans l'ensemble d'analyse de date d'indice - Tableau 1.

Tableau 1

Nombre de cas et de témoins correspondants dans chacun des ensembles d'analyse avec antidataae

Une relation de dose-réponse potentielle a été observée pour la cohorte dans "exposition au macrogol après un autre" à 24 mois (Tableau 2) et 36 mois (Tableau 3) avant la date d'index.

Tableau 2

Exposition au macrogol totale 24 mois avant la date d'indice

Tableau 3

Exposition au macroaol totale 36 mois avant la date d'indice

Comme le Movicol® contient environ 13,125 g de macrogol 3350 par sachet, on peut effectuer un calcul de l'exposition au macrogol totale sur les intervalles de temps respectifs démontrant une réduction du risque de CRC. Voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous, qui présentent l'exposition au macrogol totale sur 24 mois et 36 mois respectivement, conjointement avec un équivalent sur 12 mois, un mois, une semaine et un jour respectivement.

Tableau 4

Exposition au macrogol sur 24 mois (grammes)

Tableau 5

Exposition au macroqol sur 36 mois (grammes)

Exemple 2

Comprimés contenant différents % p/p de mannitol, utiles dans l'invention

On a préparé les comprimés décrits dans le Tableau 6 en combinant les ingrédients secs et en les compressant dans une machine à poinçon et matrice. Pour les comprimés 2A à 2C, la machine était une machine Manesty 16 punch D avec un poinçon en acier inoxydable standard et une matrice plate de 22 mm de diamètre ayant un bord biseauté, avec des inserts en PTFE et en vulcalon, de I Holland Ltd. Pour les comprimés 2D et 2E, les quantités de formulation unitaire ont été compressés sur une machine Manesty D à une vitesse de fabrication normale et avec un poinçon en acier inoxydable standard et une matrice plate de 22 mm de diamètre ayant un bord biseauté. Les propriétés des comprimés ont été notées, et sont présentées dans le Tableau 6b ci-dessous.

Le comprimé 2A avait un goût acceptable. Toutefois, les comprimés étaient sujets à adhérer à la machine de fabrication de comprimés, et de nombreux comprimés étaient écaillés ou stratifiés, si bien qu'ils devenaient inutilisables. Le comprimé 2B contenait le même aromatisant que le comprimé 2A, mais davantage de mannitol (15,3 % contre 9,1 % dans 2A) et moins d'aromatisant (1,5 % contre 5,4 %). Le comprimé 2B avait un goût acceptable et il n'y avait pas de preuve d'adhérence à la machine de fabrication de comprimés, ou d'écaillement ou de stratification des comprimés. Le comprimé 2C contenait des quantités de PEG, mannitol et stéarate de magnésium similaires à celles du comprimé 2B, mais l'aromatisant était la menthe poivrée. Il présentait des caractéristiques similaires à celles du comprimé 2B. Le comprimé 2D ne contenait pas d'aromatisant et contenait 10% de mannitol. Il ne présentait pas d'écaillement ou d'adhérence, et seulement une petite quantité de formation de copeaux. Le comprimé 2E ne contenait pas d'aromatisant et contenait 40 % de mannitol. Il présentait de bonnes caractéristiques de fabrication. Les comprimés 2D et 2E étaient fades par rapport aux comprimés 2A à 2C. Ceci est très vraisemblablement dû à l'absence d'aromatisant. Toutefois, le goût n'était pas déplaisant. Les comprimés 2F à 2H présentaient tous de bonnes caractéristiques de fabrication et un goût acceptable.

On voit qu'un comprimé contenant de 59,5 à 89,5 % p/p de PEG (en particulier 82,7 ou 82,9 % p/p de PEG) et 10 à 40 % p/p de mannitol (en particulier 15,3 ou 16,2 % p/p de mannitol) ont des caractéristiques de fabrication plus facile qu'un comprimé contenant 85,0 % de PEG et 9,1 % de mannitol.

H

CU

CT

cd

CD

c σ>

CD

o o 3 σ o œ H* o' 3 Q.

CD

(fl

O

3

O

3 3' CD' (fl N) > CD- (Ό m

H

ω çr φ ω c Ο) 0) 5Γ c_ 1-+ φ

"H —I

03 03

2! 5Z

CD CD

03 03

C C

03 2

CT CT

o

i S

0 σ —. ^ 0' ^ 0' o « Ό Q.

S' CD

0' «

0' O

c/> o a. 3 0 σ 0 Z2.

0 3 5 0’ 3 « Ό N3 1 > 0< (Λ K3 ro m η 03.

ΓΌ

Exemple 3

Comparaison de comprimés contenant du mannitol et différents % p/p de stéarate de magnésium, utiles dans l'invention

On a préparé les comprimés décrits dans le Tableau 7a. On a introduit les matériaux puis on les a mélangés dans un sac. Les quantités de formulation unitaire ont été compressées sur une machine Manesty D à une vitesse de fabrication normale et avec un poinçon en acier inoxydable standard et une matrice plate ayant un diamètre de 22 mm et un bord biseauté et des inserts en PTFE. Les propriétés des comprimés ont été notées, et sont présentées dans le Tableau 7b ci-dessous.

On voit dans les Tableaux 7a et 7b que des comprimés contenant du PEG et 15 % p/p de mannitol et 0,2 %, 0,5 % ou 5,0 % p/p de stéarate de magnésium ont de bonnes propriétés de fabrication et un goût acceptable.

tu tu

-- H

œ σ

CD CD

tu ω c c •vJ ^1 O" 05

O Q

3 3 § i

a S

a>' a: en o’ Q. 3 Φ Q.

w ® o en 3 o § i 3 3.

(D< q w φ< co en

> CO

tu< > CO Q)' O co o

Exemple 4

Comparaison de diverses saveurs de comprimés de PEG + mannitol, utiles dans l'invention

On a préparé des comprimés analogues aux comprimés de l'Exemple 2 avec divers aromatisants en combinant les ingrédients secs et en les compressant dans une machine à poinçon et matrice. La machine était une machine Manesty 16 punch D avec un poinçon en acier inoxydable standard et une matrice plate de 22 mm de diamètre ayant un bord biseauté, avec des inserts en PTFE et en vulcalon, de I Holland Ltd.

Les comprimés ont été présentés à un panel de goûteurs. Il leur a été demandé de goûter chacun des comprimés et de les noter en insistant sur la saveur, sur une échelle de 1 (déplaisante) à 5 (plaisante). Il y avait 22 goûteurs, et leurs notes ont été additionnées. On a trouvé que les comprimés aromatisés à la menthe poivrée (note = 65) et les composés aromatisés au citron-framboise (note = 87) étaient préférés aux comprimés aromatisés au citron-citron vert (note = 37) et au comprimés aromatisés à l'orange (note = 23).

Exemple 5

Comparaison de comprimés contenant divers autres solides, utiles dans l'invention

Des comprimés contenant des solides autres que le mannitol ont été préparés de la même manière que les comprimés de l'Exemple 2 ci-dessus. La composition et les propriétés de ces comprimés sont indiquées dans les Tableaux 8a et 8b ci-dessous.

Tableau 8a : comparaison d'autres solides

1 Le composé de lactose/amidon, StarLac® (Roquette Pharma, Northants, Royaume-Uni) est un composé séché par pulvérisation constitué de 85 % d'alpha-lactose monohydraté (Ph. Eur./USP-NF) et de 15 % d'amidon de maïs (Ph. Eur./USP-NF) en extrait sec.

Tableau 8b : propriétés des comprimés 5A à 5C

Exemple 6

Des comprimés contenant des solides autres que le mannitol ont été préparés de la même manière que les comprimés de l'Exemple 2 ci-dessus. La composition et les propriétés de ces comprimés sont indiquées dans les Tableaux 9a et 9b ci-dessous.

Tableau 9a : comparaison d'autres solides

1 Emdex®, disponible chez JRS Pharma, Rosenberg, Allemagne 2 Avicel®, cellulose microcristalline, disponible chez FMC biopolymers, Philadelphie, USA.

Tableau 9b : propriétés des comprimés 6A à 6C

Claims

1. Composition pour utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'environ 800 grammes ou plus (comme entre 800 grammes et 2365 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 36 mois calendaires consécutifs.

2. Composition pour utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'environ 800 grammes ou plus (comme entre 800 grammes et 2365 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 24 mois calendaires consécutifs.

3. Composition pour utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'environ 800 grammes ou plus (comme entre 800 grammes et 2365 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 18 à 36 mois calendaires consécutifs.

4. Composition pour utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'entre 0,1 gramme et 6,0 grammes de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une base quotidienne.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour traiter un CRC chez les humains.

6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour améliorer un CRC chez les humains (par exemple en réduisant l'incidence et/ou la croissance de foyers cryptiques aberrants (ACF)).

7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour prévenir un CRC chez les humains.

8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains et pour une utilisation simultanée dans la prévention de la constipation et/ou le maintien d'un temps de transit gastro-intestinal normal chez les humains.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'entre 266 et 1181 grammes (par exemple entre 400,3 et 1181,3 grammes ou entre 266,9 et 787,5 grammes ou entre 400,3 et 787,5 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période de 12 mois calendaires consécutifs.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'entre 22 et 98 grammes (par exemple entre 33,3 et 98,4 grammes ou entre 22,2 et 65,6 grammes ou entre 65,6 grammes et 98,4 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un mois.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'entre 5,1 et 22,7 grammes (par exemple entre 7,7 et 22,7 grammes ou entre 5,1 et 15,1 grammes ou entre 15,1 et 22,7 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'une semaine.

12. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la méthode comprend l'administration d'entre 0,73 et 3,22 grammes (par exemple entre 1,1 et 3,2 grammes ou entre 0,73 et 2,2 grammes ou entre 2,2 et 3,2 grammes) de PEG ou d'un copolymère séquencé de PEG sur une période d'un jour.

13. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant entre 0,2 et 6,4 grammes de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant entre 3,0 et 5,0 grammes de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant entre 1,0 et 4,0 grammes de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

16. Composition selon la revendication 15, comprenant entre 1,5 et 2,5 grammes de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

17. Composition selon la revendication 16, comprenant entre 2,0 et 2,5 grammes de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

18. Composition selon la revendication 17, comprenant 2,2 grammes environ de PEG ou de copolymère séquencé de PEG.

19. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, qui est administrée quotidiennement sur une période de 24 ou 36 mois calendaires consécutifs.

20. Composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 18, qui est administrée de manière intermittente sur une période de 24 ou 36 mois calendaires consécutifs.

21. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le PEG a une masse moléculaire moyenne comprise entre 1000 et 8000 Daltons.

22. Composition selon la revendication 21, dans laquelle le PEG a une masse moléculaire moyenne comprise entre 3000 et 8000 Daltons.

23. Composition selon la revendication 22, dans laquelle le PEG a une masse moléculaire moyenne choisie dans le groupe constitué par 3350, 4000, 6000, 8000 Daltons.

24. Composition selon la revendication 23, dans laquelle le PEG est choisi dans le groupe constitué par le macrogol 3350, le macrogol 4000, le macrogol 6000, le macrogol 8000.

25. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l’humain est prédisposé à développer un CRC (par exemple du fait d'un historique familial et/ou d'un historique médical tel. qu'un épisode antérieur de CRC ou de polypes du côlon, un syndrome de Lynch, une polypose familiale et/ou de l'état de santé et/ou du style de vie).

26. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'humain est âgé de 50 ans ou plus, par exemple 55 ans ou plus, comme 60 ans ou plus, par exemple 60 à 75 ans ou 65 à 75 ans.

27. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme posologique à usage oral.

28. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, laquelle composition est sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, d'un caplet, d’une tablette, d'une poudre, de granules, d'un liquide.

29. Composition pour utilisation dans une méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains, qui comprend : (a) 50 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da ; et (b) 10 à 40 % p/p d'un solide ; (c) éventuellement d'autres excipients tels que des aromatisants, des édulcorants et des lubrifiants.

30. Composition selon la revendication 29, qui est une composition solide pour administration par voie orale sous la forme d'un solide.

31. Composition selon la revendication 29 ou 30, laquelle composition est sous la forme d'un comprimé (tel qu'un comprimé à mâcher ou à sucer).

32. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 31, dans laquelle le solide du composant (b) est choisi dans le groupe constitué par le sorbitol, le lactose, le lactose et l'amidon (par exemple un composé comprenant du lactose monohydraté et de l'amidon de maïs tel que Starlac®), les dextrates, la cellulose, le xylitol, le maltitol et le mannitol.

33. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 32, comprenant 82 à 84 % p/p de PEG.

34. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, comprenant 10 à 20 % p/p de solide du composant (b).

35. Composition selon la revendication 34, dans laquelle le solide du composant (b) est du mannitol, par exemple du mannitol granulaire.

36. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 35, dans laquelle le PEG a une masse moléculaire moyenne comprise entre 3000 et 4000 Da.

37. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 36, comprenant : (a) 70 à 90 % p/p d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 Da; (b) 10 à 20 % p/p du solide tel que du mannitol ; (c) 0 à 2,0 % p/p de lubrifiant ; et (d) 0 à 2,0 % p/p d'aromatisant.

38. Composition selon la revendication 37, comprenant du PEG et du mannitol en un rapport en poids PEG/mannitol de 3/1 à 9/1.

39. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 38, comprenant un lubrifiant en une quantité de 2,0 % p/p ou moins, par exemple de 0,2 à 0,8 % p/p, par exemple de 0,5 % p/p.

40. Composition selon la revendication 39, dans laquelle le lubrifiant est le stéarate de magnésium.

41. Composition selon l’une quelconque des revendications 29 à 40, comprenant un aromatisant.

42. Composition selon la revendication 41, dans laquelle l'aromatisant est la menthe poivrée, de préférence présente à raison de 0,1 à 1 % p/p (par exemple 0,4 % p/p), ou l'arôme de framboise-citron, de préférence présent à raison de 0,5 à 2 % p/p (par exemple 1,5 % p/p).

43. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 42, qui est pratiquement exempte d'électrolytes (par exemple chlorure de sodium, chlorure de potassium, bicarbonates tels que bicarbonate de sodium, sulfates tels que sulfate de sodium ou phosphates).

44. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 43, qui a une masse de 0,5 à 10 g, par exemple de 1,0 à 5,0 g.

45. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 44, qui a une masse de 2,0 à 3,5 g et comprend : (a) 1,00 à 3,15 g d'un polyéthylèneglycol (PEG) ayant une masse moléculaire moyenne située dans la plage allant de 2 000 à 10 000 ; (b) 0,20 à 1,40 g de mannitol.

46. Composition selon la revendication 29, qui a une composition sensiblement telle que décrite ici en référence à l'un quelconque des Exemples 2 à 6.

47. Composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 46, pour utilisation dans une méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 28.

48. Trousse comprenant une pluralité d'unités de la composition de l’une quelconque des revendications 29 à 47 conjointement avec des directives d'utilisation.

49. Méthode pour traiter, améliorer et/ou prévenir un CRC chez les humains selon la méthode de l'une quelconque des revendications 1 à 28.

50. Méthode selon la revendication 49, qui comprend l'administration de la composition selon l'une quelconque des revendications 29 à 47.

51. Composition ou méthode selon l'une quelconque des revendications précédentes, laquelle composition ou méthode comprend un copolymère séquencé de PEG tel que Pluronic® F68.