JP2005529582A - 肝臓疾患における遺伝子発現プロファイル - Google Patents
肝臓疾患における遺伝子発現プロファイル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005529582A JP2005529582A JP2003561510A JP2003561510A JP2005529582A JP 2005529582 A JP2005529582 A JP 2005529582A JP 2003561510 A JP2003561510 A JP 2003561510A JP 2003561510 A JP2003561510 A JP 2003561510A JP 2005529582 A JP2005529582 A JP 2005529582A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- genes
- liver cancer
- expression
- gene
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57438—Specifically defined cancers of liver, pancreas or kidney
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Abstract
Description
本発明は一般に、肝臓癌患者から得た肝臓組織における遺伝子発現の変化に関する。具体的には、本発明は、癌性の肝臓組織において、非癌性の肝臓組織と比べ発現が異なる一連のヒト遺伝子に関する。
肝臓疾患は通常、肝臓の機能不全を引き起こしたり、全機能を停止させる病気として分類されている。例えば肝硬変は、肝細胞が障害を受けて瘢痕組織に置換され、正常な肝臓組織の量が減少する一群の慢性肝臓疾患である。アルコールの暴飲(abuse)により引き起こされることが最も多いが、肝炎ウィルス感染や、他の胆道疾患の患者でも肝硬変が発症することがある。慢性B型肝炎感染、C型肝炎感染および肝硬変は、関係する機構は未だ十分には理解されていないものの、いずれも原発肝臓癌と強く関連していることが示されている(非特許文献1)。慢性B型肝炎感染の約10〜20%が原発肝臓癌に到る。アルコール摂取、劣悪な栄養状態、アフラトキシン類(腐敗した食物(落花生、トウモロコシ、穀類、種子類など)に見られるカビが産生する発癌物質)など、原発肝臓癌や肝硬変に結び付けられている他の要素もある。
HBeAgは、活発なウィルス合成および感染性と相関がある。抗体(HBeAb)の出現は、感染性の低下と、患者が回復しようとしていることの兆候である。
肝細胞における、肝臓疾患の発症・進行に関連する分子的変化について、知られていることは殆どない。従って、広範な遺伝子発現レベルの変化に関する研究に対する必要性、および肝臓疾患の発症・進行に関連する新規な分子マーカーの同定に対する必要性が存在する。更に、介入(intervention)により肝臓疾患を停止または遅らせることに成功することが期待されるならば、肝臓疾患の初期の兆候(manifestation)を正確に評価する手段を確立する必要がある。肝臓疾患の初期の兆候を正確に評価する方法の一つは、疾患の進行に特異的に(uniquely)関連するマーカーを同定することである(例えば、非特許文献6等を参照)。同様に、肝臓疾患の進行を阻害または停止する治療薬の開発は、肝細胞の癌性変異(transformation)および癌性肝細胞の増殖に寄与する遺伝子の同定にかかっている。
患者に医薬組成物を投与する工程;
前記患者から得た細胞または組織から、遺伝子発現プロファイルを作成する工程;および
前記患者の遺伝子発現プロファイルを、正常肝細胞からなる細胞母集団から得た遺伝子発現プロファイル、罹患状態の肝細胞からなる細胞母集団から得た遺伝子発現プロファイルまたはその両者と比較する工程
を含む、肝臓疾患患者の治療の監視方法を提供する。ある好ましい実施形態においては、前記遺伝子発現プロファイルは、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを含む。
患者に医薬組成物を投与する工程であって、前記組成物は、表1の遺伝子のうち少なくとも1種の発現を変化させる工程;
罹患細胞を有する前記患者から得た細胞または組織から、遺伝子発現プロファイルを作成する工程;および
前記患者の遺伝子発現プロファイルを、罹患状態の肝細胞からなる未処理細胞の母集団から得た遺伝子発現プロファイルと比較する工程
を含む、肝臓疾患患者の治療方法を含む。
細胞を前記薬物に曝露する工程;および
表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む薬物のスクリーニング方法を含む。ある好ましい実施形態においては、肝臓疾患は肝細胞癌でありうる。ある好ましい実施形態においては、1種以上の遺伝子を、表1に記載された遺伝子よりなる群から選択することができる。ある好ましい方法においては、表中の遺伝子を全てまたは殆ど全て検出することが好ましい。
以下の記載において、当業者には知られている用語や成句が多数用いられている。明瞭且つ一貫した解釈のため、ある種の用語・成句につきその定義を示す。
本発明は、癌性肝臓組織と非癌性肝臓組織の間で発現に差のあるそれらの遺伝子を同定するものである。当業者は、発現に差があると同定された1種以上の遺伝子を表1より選択し、本明細書において提供される情報および方法を用いて特定試料を調査または検査(interrogate or test)することができる。2つの条件または起源の特定の調査のためには、2つの条件または起源の間で発現パターンにかなり大きな差を示すようなそれらの遺伝子を選択することが好ましい。他の例においては、2つの条件の間で発現の差が僅かしかないような遺伝子を選択することが適切な場合もある。差が少なくとも1.5倍であることが好ましいこともあるが、ある例においては、3倍、5倍または10倍が好ましいこともある。データを統計的評価に付し、観測された差異と疾患関連性が統計的に有意であることを確実にする。遺伝子またはタンパク質の調査が行われ、異なった情報が得られる場合もある。
本明細書に記載の通り、下記表1に提供される遺伝子および遺伝子発現情報を、肝臓組織における疾患状態の推定または同定のための診断マーカーとして使用しうる。例えば、患者から得た肝臓組織試料またはその他の試料を、当業者には既知の何らかの方法によってアッセイし、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを、非癌性肝臓組織、癌性肝臓組織またはその両者に見られる発現レベルと比較しうる。組織その他の試料から生成する、非癌性または癌性肝臓組織からの発現プロファイルと本質的に類似している発現プロファイルを、例えば疾患の診断に利用しうる。発現データ(使用可能な配列その他の情報も)の比較は、研究者または診断医が行ってもよく、本明細書に記載のように、コンピュータおよびデータベースの支援により行ってもよい。
肝臓疾患の分子発現マーカーは、形態学的臨界に基づいて行われる疾患の形式および進行の確認に用いることができる。例えば、組織試料において発現している遺伝子のレベルおよび形式に基づいて、非癌性肝臓組織を癌性組織と区別しうる。ある状況においては、古典的な基準に基づく細胞の形式や起源の同定が曖昧である。これらの状況では、肝臓の試料を得た領域、および正常な遺伝子発現のレベルが変化しているか否か(代謝障害の兆候)の同定に、本発明の分子発現マーカーが有用である。
本発明によれば、可能性ある薬物のスクリーニングを行い、その薬物の適用により、本明細書で同定されている遺伝子のうち1種以上の発現が変化するか否かを決定することができる。これは例えば、特定の薬物が、特定の肝臓疾患患者の治療に有効であるか否かを決定する際に有用である。可能性ある薬物によって遺伝子の発現が影響を受け、その発現レベルが正常に戻った場合、その薬物は肝臓癌の治療に必要である(indicated)。同様に、健康な肝細胞による正常でない遺伝子発現を引き起こす薬物は、肝臓癌の治療において禁忌(contra−indicated)である。
下記表1の核酸分子の発現、または表1の核酸分子がコードする少なくとも1種のタンパク質の活性を上方または下方に調整或いは調節する薬物、例えばアゴニストまたはアンタゴニストを用いて、これらの核酸分子がコードするタンパク質の機能および活性に関連する生物学的および病理学的プロセスを調節してもよい。薬物は、表1の核酸分子自体、それがコードするタンパク質またはそれらの分子の一部(例えば、これらの核酸分子のオープンリーディングフレーム(open reading frames)の全体または一部)でありうる。
肝臓疾患において発現に差があると同定された遺伝子は、所定の試料における単一または複数の遺伝子を検出したり、その発現レベルを定量したりするための、種々の核酸検出アッセイに利用しうる。例えば、伝統的なノーザンブロッティング、ヌクレアーゼ保護、RT−PCRおよび示差的表示法を、遺伝子発現レベルの検出に使用しうる。少数の遺伝子(例えば5〜50遺伝子)をアッセイする方法では、高処理量のPCRを使用しうる。
本明細書に記載の遺伝子の配列に基づくプローブを、通常使用可能なあらゆる方法により調製しうる。組織または細胞アッセイ用のオリゴヌクレオチドプローブは、好ましくは、適切な相補的遺伝子または転写物に対し特異的にハイブリダイズするのに十分な長さを有する。典型的には、オリゴヌクレオチドプローブは、少なくとも10、12、14、16、18、20または25ヌクレオチドの長さを有する。ある場合には、少なくとも30、40または50ヌクレオチドのより長いプローブが好ましい。
(1)平均化コントロール
(2)発現レベルコントロール
(3)ミスマッチコントロール
当業者には明らかなことだが、本発明の方法およびアッセイに用いる核酸試料は、利用可能なあらゆる方法・手順で得ることができる。全mRNAを単離する方法もまた、当業者にはよく知られている。核酸を単離・精製する方法は、例えば非特許文献30に詳細に記載されている。そのような試料にはRNA試料が含まれるが、関心ある細胞または組織から単離されたmRNA試料から合成されたcDNAも含まれる。そのような試料にはまた、cDNAから増幅されたDNAや、増幅されたDNAから転写されたRNAも含まれる。ホモジェネートが使用可能となる前に、ホモジェネート中に存在するRNaseを阻害または破壊することが好ましいことを、当業者は理解している。
発現に差のある遺伝子用のオリゴヌクレオチドプローブを含有する固相担体は、当業者には既知のあらゆる固形または半固形担体材料でありうる。適切な例には、膜、フィルター、組織培養皿、ポリ塩化ビニル皿、ビーズ、試験片、シリコンまたはガラス系チップ等が含まれるが、これらに限定されない。適切なガラスウェハーおよびハイブリダイゼーション法(例えば、特許文献2に開示されているもの)を、広範囲に利用可能である。オリゴヌクレオチドが結合(直接、間接共、また共有結合、非共有結合共)しうるあらゆる固相表面を使用しうる。ある実施形態においては、同じ固相担体に対し、オリゴヌクレオチドのあるものを共有結合させ、別のあるものを非共有結合させることが好ましいことがある。
核酸のハイブリダイゼーションは単に、プローブとその相補的標的が、相補的塩基対形成を介して安定なハイブリッド二重鎖を形成しうる条件下で、プローブと標的核酸を接触させることを含む(特許文献7を参照)。ハイブリッド二重鎖を形成しない核酸は洗い流されて、ハイブリダイズした検出(典型的には、結合させた検出可能なラベルを介して)すべき核酸が残る。温度を上昇させるか、核酸を含む緩衝溶液の塩濃度を低下させることにより、核酸が変性することは、一般に認識されている。厳密度の低い条件下(例えば、低温および/または高塩濃度)では、アニールする配列が完全に相補的でなくても、ハイブリッド二重鎖(例えば、DNA−DNA、RNA−RNAまたはRNA−DNA)が形成される。従って低厳密度では、ハイブリダイゼーションの特異性が低下する。逆に、高厳密度(例えば、高温および/または低塩濃度)では、成功裡にハイブリダイゼーションが起こりミスマッチはより少ない。当業者は、ハイブリダイゼーション条件を、いかなる厳密度となるようにも選択しうることを理解する。好ましい実施形態においては、ハイブリダイゼーションを確実に起こさせるため低厳密度(この場合、6×SSPE−T、37℃(0.005% トリトン X−100))でハイブリダイゼーションを行い、ミスマッチのハイブリッド二重鎖をなくすため高厳密度(例えば、1×SSPE−T、37℃)で洗浄を行う。所望のレベルのハイブリダイゼーション特異性が得られるまで、厳密度を上げながら(例えば、37〜50℃で、0.25×SSPE−Tにまで)、連続して洗浄を行ってもよい。ホルムアミド等の試薬を添加することによって、厳密度を上げてもよい。テストプローブに対するハイブリダイゼーションと、存在しうる種々のコントロール(例えば、発現レベルコントロール、平均化コントロール、ミスマッチコントロール等)に対するハイブリダイゼーションの比較によって、ハイブリダイゼーション特異性を評価する。
ハイブリダイズした核酸の検出は、典型的には、試料核酸に結合させた1種以上のラベルを検出することにより行う。ラベルの組み込みは、当業者にはよく知られている多くの方法のうちいずれを用いて行ってもよい(特許文献7を参照)。
本発明は、配列情報(例えば、表1の遺伝子のうち1種以上についての)を、種々の肝臓組織試料における遺伝子発現情報と共に含むリレーショナルデータベースを含む。データベースにはまた、所定の配列または組織試料に関連する情報(例えば、配列情報に関連する遺伝子についての記述的情報、組織試料の臨床状態についての記述的情報、試料が由来している患者についての情報など)も含まれていてもよい。データベースは、異なる部分(例えば、配列データベースと遺伝子発現データベース)を含むように設計されていてもよい。本発明のデータベースは、コンピュータ読み取りの可能なあらゆる利用可能な媒体に記録しうる。そのようなデータベースの構成・構築のための方法は、広範囲に利用可能である。例えば、特許文献8を参照されたい(この文献は、引用により全体にわたって明確に本明細書に組み入れられる)。
組織試料の取得および調製
患者の組織試料は、進行した胃癌(AGC)と診断された韓国人患者10名(年齢34〜65歳)に由来する。この患者たちを2群(各5名)に分類した。各群は、男性4名、女性1名から得た試料を含むものであった。1つの群は、慢性ウィルス性B型肝炎と診断され、後に肝臓癌を発症した患者からなるものであった。第2の群の患者は、肝硬変と診断された。この人たちも後に肝臓癌を発症した。各患者に関し肝臓の2つの領域から組織を得て、1組の生検試料を作成した。第1の患者群(癌/肝炎)においては、肝臓癌と、その周囲の炎症組織(肝炎による炎症)からなる非癌性領域から試料を取った。第2の群(癌/肝硬変)においては、癌と、その周囲の繊維症組織からなる非癌性領域(肝硬変による繊維症の領域)から肝臓試料を取った。
各組織試料の組織学的分析を行い、試料を非癌性または癌性のカテゴリーに分離した。
全ての試料を上記のように調製し、AffymetrixヒトゲノムU95アレイに対してハイブリダイズさせた。各チップには、遺伝子またはcDNAクローン1つあたり、16〜20種のオリゴヌクレオチドプローブ対が含まれている。これらのプローブ対には、パーフェクトマッチの組とミスマッチの組が含まれている(平均の差を計算するため両方が必要)。平均の差は、各プローブ対についての強度差の尺度であり、パーフェクトマッチの強度からミスマッチの強度を差し引いて算出される。これは、プローブ対間のハイブリダイゼーションにおける可変性や、蛍光強度に影響する恐れのある他の擬似ハイブリダイゼーション(hybridization artifacts)を考慮したものである。計算した平均の差の数値を用いて、各遺伝子の絶対的判定(absolute call)を作成する。
まずデータをフィルターにかけ(filtered)、いずれの試料においても発現が見られない遺伝子を全て除外した。癌性試料の組における各遺伝子についての平均発現数値を、非癌性試料の組におけるその遺伝子についての平均発現数値と比較することにより、比率(癌性/非癌性、HCC/CHまたはHCC/LC)を算出した。ある遺伝子につき、いずれかの方向について倍数(fold)の変化が1.5を超え、分散分析(ANOVA)試験により測定したp値が0.0007未満のとき、その遺伝子を解析に含めた。試験の臨界により、p値が0.0007未満である差は、統計的に有意であると決定された。全体の倍数変化解析において、ヒトゲノムU95セットで調査した約60000種の遺伝子のうち、109遺伝子が「存在」とされた。表1において、2種類の疾患状態にある肝生検試料における、遺伝子発現レベルの比較(または倍数変化)を示す数は、正の場合も負の場合もある。正の値は、非癌性試料に比べ癌性試料において発現レベルが高い(上方調整)ことを示し、負の値は、非癌性試料に比べ癌性試料において発現レベルが低い(下方調整)ことを示す。
上記の方法を用いて、肝臓癌において過剰に発現している、または発現が低下している遺伝子の優位なものを同定した。一貫した発現パターンの差を示す遺伝子は、広範囲の診断および治療のための可能性ある標的を提供する。
表1には、2および3の群(各々12遺伝子および74遺伝子)からp値により選択された、遺伝子の診断サブセットを構成するものが記載されている。これらの群の遺伝子は、診断、監視、薬物スクリーニングおよび治療の用途に加え、慢性肝炎の被験者から得た肝臓癌試料と、肝硬変の被験者から得た肝臓癌試料を区別するのに用いることができる。
これらの遺伝子の発現レベルを測定するアッセイは、慢性肝炎の患者に生じた肝臓癌と、肝硬変の患者に生じた肝臓癌を区別することができる。
Claims (42)
- (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、患者における肝臓癌の診断方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、肝臓癌を示すことを特徴とする肝臓癌の診断方法。 - (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、患者における肝臓癌進行の検出方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、肝臓癌の進行を示すことを特徴とする肝臓癌進行の検出方法。 - (a)患者に医薬組成物を投与する工程;
(b)前記患者から得た細胞または組織から、表1の遺伝子のうち1種以上の遺伝子発現プロファイルを作成する工程;および
(c)前記患者の遺伝子発現プロファイルを、非癌性肝細胞および癌性肝細胞よりなる群から選択される細胞母集団から得た遺伝子発現プロファイルと比較する工程
を含む肝臓癌患者の治療の監視方法。 - (a)患者に医薬組成物を投与する工程;
(b)前記患者から得た細胞または組織から、表1の遺伝子のうち1種以上の遺伝子発現プロファイルを作成する工程;および
(c)前記患者の遺伝子発現プロファイルを、非癌性肝細胞および癌性肝細胞よりなる群から選択される遺伝子発現プロファイルと比較する工程
を含む肝臓癌患者の治療方法。 - (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、患者における肝臓疾患の分類方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、肝臓疾患の形式が、肝臓癌を伴う慢性肝炎および肝臓癌を伴う肝硬変よりなる群から選択されることを示すことを特徴とする肝臓疾患の分類方法。 - (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、慢性肝炎患者における肝臓癌の存在または進行の検出方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、肝臓癌を伴う慢性肝炎を示すことを特徴とする肝臓癌の存在または進行の検出方法。 - (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、肝硬変患者における肝臓癌の存在または進行の検出方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、肝臓癌を伴う肝硬変を示すことを特徴とする肝臓癌の存在または進行の検出方法。 - 前記肝臓癌は、慢性肝炎または肝硬変に伴うものであることを特徴とする請求項1に記載の肝臓癌の診断方法。
- (a)組織試料における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを検出する工程
を含む、患者における慢性肝炎に関連する肝臓癌の、肝硬変に関連する肝臓癌からの区別方法であって、表1の遺伝子の発現に差があることは、慢性肝炎に関連する肝臓癌および肝硬変に関連する肝臓癌のいずれかを示すことを特徴とする区別方法。 - 肝臓癌の発病または進行を調節しうる薬物のスクリーニング方法であって、
(a)癌性肝細胞を含む細胞母集団から、第1の遺伝子発現プロファイルを作成する工程であって、前記発現プロファイルは、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを含む工程;
(b)前記細胞母集団を薬物に曝露する工程;
(c)薬物に曝露された細胞母集団から、第2の遺伝子発現プロファイルを作成する工程;および
(d)前記第1および第2の遺伝子発現プロファイルを比較する工程
を含むことを特徴とする薬物のスクリーニング方法。 - 前記肝臓癌は、肝臓癌を伴う慢性肝炎であることを特徴とする請求項10に記載の薬物のスクリーニング方法。
- 前記肝臓癌は、肝臓癌を伴う肝硬変であることを特徴とする請求項10に記載の薬物のスクリーニング方法。
- 表1中の遺伝子と特異的にハイブリダイズする配列を各々有する少なくとも2種のオリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 少なくとも3種のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項13に記載の組成物。
- 少なくとも5種のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項13に記載の組成物。
- 少なくとも7種のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項13に記載の組成物。
- 少なくとも10種のオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項13に記載の組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドは、固相担体に結合していることを特徴とする請求項13〜17のいずれかに記載の組成物。
- 前記固相担体は、膜、ガラス担体、フィルター、組織培養皿、高分子物質、ビーズおよびシリカ担体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項18に記載の組成物。
- 表1中の遺伝子と特異的にハイブリダイズする配列を各々有する少なくとも2種のオリゴヌクレオチドを含む固相担体。
- 前記オリゴヌクレオチドと共有結合していることを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- 前記オリゴヌクレオチドと非共有結合していることを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- 不連続な領域1cm2あたり、少なくとも10種の異なるオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- 不連続な領域1cm2あたり、少なくとも100種の異なるオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- 不連続な領域1cm2あたり、少なくとも1000種の異なるオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- 不連続な領域1cm2あたり、少なくとも10000種の異なるオリゴヌクレオチドを含むことを特徴とする請求項20に記載の固相担体。
- (a)表1の遺伝子のうち少なくとも1種からなる1組の遺伝子の、肝臓組織における発現レベルを同定する情報を含むデータベース;および
(b)前記情報を見るためのユーザインタフェース
を含むコンピュータシステム。 - 前記データベースは、前記遺伝子に関する配列情報を更に含むことを特徴とする請求項27に記載のコンピュータシステム。
- 前記データベースは、前記遺伝子の正常肝臓組織における発現レベルを同定する情報を更に含むことを特徴とする請求項27に記載のコンピュータシステム。
- 前記データベースは、前記遺伝子の肝臓癌から得た組織における発現レベルを同定する情報を更に含むことを特徴とする請求項27に記載のコンピュータシステム。
- 前記肝臓癌は、慢性肝炎患者から得られたものであることを特徴とする請求項30に記載のコンピュータシステム。
- 前記肝臓癌は、肝硬変患者から得られたものであることを特徴とする請求項30に記載のコンピュータシステム。
- 外部データベースからの、前記遺伝子を前記外部データベースと関係付ける記述的情報を含むレコードを更に含むことを特徴とする請求項27〜32のいずれかに記載のコンピュータシステム。
- 前記外部データベースは、GenBankであることを特徴とする請求項33に記載のコンピュータシステム。
- 請求項27〜34のいずれかに記載のコンピュータシステムを用いて、組織または細胞における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを同定する情報を提示する方法であって、
(a)組織または細胞における、表1の遺伝子のうち1種以上の発現レベルを、前記データベースにおける遺伝子の発現レベルと比較する工程
を含むことを特徴とする情報を提示する方法。 - 少なくとも2種の遺伝子の発現レベルを比較することを特徴とする請求項35に記載の情報を提示する方法。
- 少なくとも5種の遺伝子の発現レベルを比較することを特徴とする請求項35に記載の情報を提示する方法。
- 少なくとも10種の遺伝子の発現レベルを比較することを特徴とする請求項35に記載の情報を提示する方法。
- 組織または細胞の試料における1種以上の遺伝子の発現レベルを、肝臓疾患における発現レベルと比較して表示する工程を更に含むことを特徴とする請求項35に記載の情報を提示する方法。
- 前記肝臓病は、肝臓癌、慢性肝炎または肝硬変であることを特徴とする請求項39に記載の情報を提示する方法。
- 表1の遺伝子、表1の遺伝子の機能的断片、表1の遺伝子がコードするタンパク質および前記タンパク質の機能的断片よりなる群から選択される、肝臓癌の進行を遅らせるか、停止させるための治療薬。
- (a)肝臓癌患者に、少なくとも1種の表1の遺伝子の全体または一部、或いはそれがコードするタンパク質を含む医薬組成物を投与する工程
を含む肝臓癌患者の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34181501P | 2001-12-21 | 2001-12-21 | |
US34318501P | 2001-12-31 | 2001-12-31 | |
PCT/US2002/040718 WO2003061564A2 (en) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Gene expression profiles in liver disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005529582A true JP2005529582A (ja) | 2005-10-06 |
Family
ID=27616686
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003561510A Pending JP2005529582A (ja) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | 肝臓疾患における遺伝子発現プロファイル |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080050719A1 (ja) |
JP (1) | JP2005529582A (ja) |
KR (1) | KR20040101992A (ja) |
AU (1) | AU2002364078A1 (ja) |
WO (1) | WO2003061564A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008000126A (ja) * | 2006-05-24 | 2008-01-10 | Kanazawa Univ | 遺伝子発現プロファイルによるc型肝硬変及び肝癌の検出 |
JP2009537154A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | モレキュラー プロファイリング インスティテュート, インコーポレイテッド | 疾患状態に対する個別化された医学的介入を決定するためのシステムおよび方法 |
JP2011521239A (ja) * | 2008-05-21 | 2011-07-21 | 標揚 林 | 検体分類の正確性を向上する方法及び試薬キット |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7473528B2 (en) | 1999-01-06 | 2009-01-06 | Genenews Inc. | Method for the detection of Chagas disease related gene transcripts in blood |
WO2006008003A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with vasoactive intestinal peptide receptor 1 (vpac1) |
CA2586201A1 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | Almac Diagnostics Limited | Transcriptome microarray technology and methods of using the same |
KR100767878B1 (ko) * | 2006-11-07 | 2007-10-17 | 전북대학교산학협력단 | 간세포암 진단용 조성물, 이를 포함하는 간세포암 진단키트 및 간세포암 진단방법 |
KR100964193B1 (ko) * | 2009-04-17 | 2010-06-16 | 씨비에스바이오사이언스 주식회사 | 간암 예후 마커 |
WO2010127417A2 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Katholieke Universiteit Leuven | Hepatocellular carcinoma |
WO2010138826A1 (en) * | 2009-05-29 | 2010-12-02 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to cellular assays |
US20130295666A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-11-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystals of glucokinase regulatory protein (gkrp) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002209591A (ja) * | 2001-01-19 | 2002-07-30 | Japan Science & Technology Corp | ヒト肝疾患発現遺伝子群 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002362646A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-04-22 | The Johns Hopkins University | A phosphatase associated with metastasis |
-
2002
- 2002-12-20 AU AU2002364078A patent/AU2002364078A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 KR KR10-2004-7009882A patent/KR20040101992A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 US US10/499,695 patent/US20080050719A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 WO PCT/US2002/040718 patent/WO2003061564A2/en active Application Filing
- 2002-12-20 JP JP2003561510A patent/JP2005529582A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002209591A (ja) * | 2001-01-19 | 2002-07-30 | Japan Science & Technology Corp | ヒト肝疾患発現遺伝子群 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009537154A (ja) * | 2006-05-18 | 2009-10-29 | モレキュラー プロファイリング インスティテュート, インコーポレイテッド | 疾患状態に対する個別化された医学的介入を決定するためのシステムおよび方法 |
JP2008000126A (ja) * | 2006-05-24 | 2008-01-10 | Kanazawa Univ | 遺伝子発現プロファイルによるc型肝硬変及び肝癌の検出 |
JP2011521239A (ja) * | 2008-05-21 | 2011-07-21 | 標揚 林 | 検体分類の正確性を向上する方法及び試薬キット |
JP2013029519A (ja) * | 2008-05-21 | 2013-02-07 | Biaoyang Lin | 検体分類の正確性を向上する方法及び試薬キット |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080050719A1 (en) | 2008-02-28 |
WO2003061564A2 (en) | 2003-07-31 |
AU2002364078A1 (en) | 2003-09-02 |
KR20040101992A (ko) | 2004-12-03 |
WO2003061564A8 (en) | 2005-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Dieckgraefe et al. | Analysis of mucosal gene expression in inflammatory bowel disease by parallel oligonucleotide arrays | |
US20070015148A1 (en) | Gene expression profiles in breast tissue | |
US10322127B2 (en) | Methods and kits to predict therapeutic outcome of BTK inhibitors | |
Schwaenen et al. | Microarray‐based genomic profiling reveals novel genomic aberrations in follicular lymphoma which associate with patient survival and gene expression status | |
JP2009523410A (ja) | 遺伝子転写に対するfgfr3の阻害剤の効果 | |
US20040033502A1 (en) | Gene expression profiles in esophageal tissue | |
JP2016047044A (ja) | Bcl−2ファミリー阻害剤耐性腫瘍及び癌を有する被験者を同定、分類及びモニターするための方法及び組成物 | |
JP2004000018A (ja) | イマチニブに対する感受性の判定方法 | |
KR20080063343A (ko) | 비인강 암종에서의 예후 서브클래스의 확인을 위한 유전자발현 프로파일링 | |
EP2691538A1 (en) | Markers associated with cyclin-dependent kinase inhibitors | |
US20140094461A1 (en) | Biomarkers for hedgehog inhibitor therapy | |
JP5774473B2 (ja) | イリノテカンの感受性判定方法及びその利用 | |
JP2021536434A (ja) | 気管支前悪性病変の重症度および進行に関する方法 | |
BRPI0714158A2 (pt) | mÉtodos para inibir a proliferaÇço de cÉlula de tumor de cÉlula b, para tratar um paciente tendo um tumor, para tratar um paciente tendo uma molÉcula de transduÇço de sinalizaÇço taki desregulada, para inibir o crescimento de um tumor sàlido, para selecionar um paciente tendo um tumor que É sustetÍvel a tratamento com um inibidor taki, para inibir a proliferaÇço de uma leucemia de cÉlula t e linfomas de cÉlula-t, e para selecionar um mamÍfero tendo ou mÉtodos para inibir a proliferaÇço de cÉlula de tumor de cÉlula b, para tratar um paciente tendo um tumor, para tratar um paciente tendo uma molÉcula de transduÇço de sinalizaÇço tak1 desregulada, para inibir o crescimento de um tumor sàlido, para selecionar um paciente tendo um tumor que É suscetÍvel a tratamento com um inibidor tak1, para inibir a proliferaÇço de uma leucemia de cÉlula t e linfomas de cÉlula-t, e para selecionar um mamÍfero tendo ou suspeito de ter um tumor para tratamento com um medicamento inibidor tak1 | |
US20090136945A1 (en) | Compositions and methods for assessing disorders | |
CA2504403A1 (en) | Prognostic for hematological malignancy | |
EP1272224A1 (en) | Gene expression profiles in esophageal tissue | |
JP2005529582A (ja) | 肝臓疾患における遺伝子発現プロファイル | |
JP6612232B2 (ja) | 対象のマルチキナーゼ阻害剤に対する応答性を予測する遺伝子発現シグネチャ、及びその使用 | |
JP6445984B2 (ja) | Wnt阻害剤に関連するマーカー | |
Tan et al. | Single nucleotide polymorphisms of CBX4 and CBX7 decrease the risk of hepatocellular carcinoma | |
JP2005532077A (ja) | 腸型胃腫瘍の診断法 | |
US20050074805A1 (en) | Specific markers for diabetes | |
Li et al. | Candidate genes responsible for human hepatocellular carcinoma identified from differentially expressed genes in hepatocarcinogenesis of the tree shrew (Tupaia belangeri chinesis) | |
JP2005514051A (ja) | 胃癌における遺伝子発現プロファイル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051209 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080117 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090106 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090330 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090406 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090420 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090629 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100706 |