JP2005528321A - グルカゴン様ペプチド1アナログ - Google Patents
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Abstract
Description
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式1(配列番号1)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa12は、Phe、Trp、またはTyrであり、
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyrであり、
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa19は、Tyr、Trp、またはPheであり、
Xaa20は、Leu、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa27は、Glu、Ile、またはAlaであり、
Xaa30は、AlaまたはGluであり、
Xaa33は、Val、またはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、His、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、本GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Val8-His37-GLP-1(7-37)OH、Val8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH、Gly8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-His37-GLP-1(7-37)OH、Leu8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ile8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ser8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-His37-GLP-1(7-37)OH、Thr8-His37-GLP-1(7-36)NH2]。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式II(配列番号2)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa16は、Val、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa18は、Ser、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa33は、ValまたはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、本GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2]。
7His-Ala-Glu-10Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-15Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-20Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-25Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-30Ala-Trp-Leu-Val-Lys-35Gly-Arg-37Gly
(配列番号3)。
当技術分野での慣例により、GLP-1(7-37)OHのアミノ末端には残基番号7が割り当てられ、カルボキシ末端には番号37が割り当てられている。配列番号3に示すように、ポリペプチド中の他のアミノ酸には連続した番号が与えられる。例えば12位はフェニルアラニンであり、22位はグリシンである。明記しない場合、C末端は通常のカルボキシル型をとる。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式1(配列番号1)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa12は、Phe、Trp、またはTyrであり、
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyrであり、
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa19は、Tyr、Trp、またはPheであり、
Xaa20は、Leu、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、Lysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa27は、Glu、Ile、またはAlaであり、
Xaa30は、AlaまたはGluであり、
Xaa33は、Val、またはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、His、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、本GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Val8-His37-GLP-1(7-37)OH、Val8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH、Gly8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-His37-GLP-1(7-37)OH、Leu8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ile8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ser8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-His37-GLP-1(7-37)OH、Thr8-His37-GLP-1(7-36)NH2]。
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式II(配列番号2)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa16は、Val、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa18は、Ser、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa33は、ValまたはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、本GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2]。
固相t-Boc法による本発明のGLP-1化合物の製造
約0.5〜0.6グラム(0.38〜0.45mmol)のBoc Gly-PAM樹脂を、標準の60ml反応容器に入れ、Applied Biosystems ABI430Aペプチド合成装置で、ダブルカップリングを行った。以下の側鎖保護アミノ酸(Bocアミノ酸の2mmolカートリッジ)をMidwest Biotech(インディアナ州フィッシャーズ)から入手して、合成に使用した:
Arg-Tosyl(TOS)、Asp-δ-シクロヘキシルエステル(CHXL)、Glu-δ-シクロヘキシルエステル(CHXL)、His-ベンジルオキシメチル(BOM)、Lys-2-クロロベンジルオキシカルボニル(2Cl-Z)、Met-スルホキシド(O)、Ser-O-ベンジルエーテル(OBzl)、Thr-O-ベンジルエーテル(OBzl)、Trp-ホルミル(CHO)およびTyr-2-ブロモベンジルオキシカルボニル(2Br-Z)ならびにBoc Gly PAM樹脂。トリフルオロ酢酸(TFA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、DMF中の0.5Mヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ジクロロメタン中の0.5Mジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)は、PE-Applied Biosystems(カリフォルニア州フォスターシティ)から購入した。ジメチルホルムアミド(DMF, Burdick and Jackson)およびジクロロメタン(DCM, Mallinkrodt)は、Mays Chemical Co.(インディアナ州インディアナポリス)から購入した。
固相F-Moc法による本発明のGLP-1化合物の製造
約114mg(50mmol)のFMOC Gly WANG樹脂(NovaBiochem(カリフォルニア州ラホーヤ)から購入)を、96ウェル反応ブロックの所定の各ウェルに入れ、Advanced ChemTech 396ペプチド合成装置でダブルカップリングを行った。C末端アミドを持つアナログは75mg(50μmol)のRink Amide AM樹脂(NovaBiochem, カリフォルニア州ラホーヤ)を使って製造した。
GLP凝集アッセイ:
本発明のGLPペプチドを、それらが溶液中で凝集する能力について解析した。概説すると、適切な緩衝液中で、溶解した状態のペプチドを、高い温度で撹拌しつつ、350nmでの濁度を時間の関数として記録した。凝集が始まるまでの時間を測定することにより、これらの負荷条件下での、与えられたGLP分子の凝集能力を定量化した。
既に凝集している物質をすべて溶解させるために、GLP-1化合物を、まずアルカリ性条件(pH10.5)で30分間溶解した。次にその溶液をpH7.4に調節し、濾過した。具体的には、4mgの凍結乾燥GLP-1化合物を3mlの10mMリン酸塩/10mMクエン酸塩に溶解した。pHを10.0〜10.5に調節し、それを30分間保った。その溶液をHClでpH7.4に調節し、適当なフィルター、例えばMillex GVシリンジフィルター(Millipore Corporation, マサチューセッツ州ベッドフォード)などを通して濾過した。次に、この溶液を、0.3mg/mLのタンパク質を含む最終試料が得られるように、10mMクエン酸塩、10mMリン酸塩、150mM NaClに希釈し、pH7.4〜7.5に調節した。試料を石英キュベットに入れて37℃でインキュベートした。AVIV Model 14DS UV-VIS分光光度計(ニュージャージー州レークウッド)を使って、5分毎に溶液の濁度を350nmで測定した。測定前の30秒間と測定中は、Starna Cells, Inc.(カリフォルニア州アタスカデロ)製の磁気撹拌子を使って、溶液を撹拌した。350nmでのODの増加は、GLP-ペプチドの凝集を表す。Drakeらの方法(Arvinte T, Cudd AおよびDrake AF(1993)J. Bio. Chem. 268, 6415-6422)に従い、前増加期と増加期の線型フィットの交点によって、凝集までの時間を概算した。
本発明のGLP-1化合物によるGLP-1受容体の活性化
GelfandらのEP 619,322や米国特許第5,120,712号にそれぞれ記載されているようなインビトロアッセイを使って、本発明GLP-1化合物のGLP-1受容体活性化能を評価した。これらの文献の教示する内容は参照によりすべて本明細書に組み込まれるものとする。Val8-GLP-1(7-37)OHの活性を対するこれらの化合物の相対活性を表1に示す。
ラットにおける経静脈的グルコース負荷試験(IVGTT)
溶液の注入と採血が容易にできるように、絶食したウィスター雄ラットにダブルカニュレーション術を施した。頸静脈カニューレを通して、ラットに10%グルコース溶液をボーラス注入した後、所定の量のGLP-1化合物を含む溶液を注入した。ラットには、0.01、0.03、0.1、0.3、1、および10μg/kgのGLP-1化合物を注入した。GLP-1化合物注入の2、4、6、10、および30分後に、頸動脈カニューレを通して血液を採取し、分析した。各試料の血漿インスリンレベルおよび血漿グルコースレベルを測定した。平均インスリンレベルよび平均グルコースレベルを図1、2および3に図示する。
Claims (71)
- 以下の式1(配列番号1)のアミノ酸配列を含むGLP-1化合物:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式1(配列番号1)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa12は、Phe、Trp、またはTyrであり、
Xaa16は、Val、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyrであり、
Xaa18は、Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa19は、Tyr、Trp、またはPheであり、
Xaa20は、Leu、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、Lysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa27は、Glu、Ile、またはAlaであり、
Xaa30は、AlaまたはGluであり、
Xaa33は、Val、またはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、His、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、当該GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:
GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr12-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr12-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-Ala27-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu30-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu30-GLP-1(7-36)NH2、Val8-His37-GLP-1(7-37)OH、Val8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-His37-GLP-1(7-37)OH、Gly8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-His37-GLP-1(7-37)OH、Leu8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ile8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-His37-GLP-1(7-37)OH、Ser8-His37-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-His37-GLP-1(7-37)OH、Thr8-His37-GLP-1(7-36)NH2]。 - GLP-1(7-37)OHまたはGLP-1(7-36)NH2との相異点が5アミノ酸を超えない、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- 当該GLP-1化合物の相違点が4アミノ酸を超えない、請求項2に記載のGLP-1化合物。
- 当該GLP-1化合物の相違点が3アミノ酸を超えない、請求項3に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、かつXaa22がGlu、Asp、またはLysである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項5に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、かつXaa30がGluである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGluであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGlu、Asp、またはLysであり、かつXaa16がTyr、Trp、Leu、またはIleである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項10に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa16がTyr、Trp、Leu、またはIleであり、かつXaa30がGluである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa16がTyr、Trp、Leu、またはIleであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGlu、Asp、またはLysであり、かつXaa25がLeu、Ile、またはValである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項14に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa25がLeu、Ile、またはValであり、かつXaa30がGluである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa25がLeu、Ile、またはValであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa25がValまたはIleである、請求項14、15、16、または17のいずれか一項に記載の化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGlu、Asp、またはLysであり、かつXaa33がIleである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項19に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa30がGluであり、かつXaa33がIleである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa33がIleであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGlu、Asp、またはLysであり、かつXaa18がTrp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項23に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa18がTrp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、かつXaa30がGluである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa18がTrp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がTrp、Tyr、またはIleである、請求項23、24、25、および26のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa22がGlu、Asp、またはLysであり、かつXaa19がTyr、Trp、またはPheである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa22がGluである、請求項28に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa19がTrp、Tyr、またはPheであり、かつXaa30がGluである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、Xaa8がValまたはGlyであり、Xaa19がTrp、Tyr、またはPheであり、かつXaa37がHisである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- 以下の式II(配列番号2)のアミノ酸配列を含むGLP-1化合物:
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Tyr-Leu-Glu-Xaa22-Gln-Ala-Xaa25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Xaa33-Lys-Gly-Arg-Xaa37
式II(配列番号2)
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、またはα-メチル-ヒスチジンであり、
Xaa8は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり、
Xaa16は、Val、Phe、Tyr、またはTrpであり、
Xaa18は、Ser、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり、
Xaa22は、Gly、Glu、Asp、またはLysであり、
Xaa25は、Ala、Val、Ile、またはLeuであり、
Xaa33は、ValまたはIleであり、かつ
Xaa37は、Gly、もしくはNH2であるか、または存在しない。
ただし、当該GLP-1化合物は、次に挙げる化合物の配列を持たないものとする:
GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、Gly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Lue8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Tyr16-GLP-1(7-37)OH、Val8-Tyr16-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Val8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Val8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Gly8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Gly8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Leu8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ile8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Glu22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Asp22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Ser8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-Lys22-GLP-1(7-37)OH、Thr8-Lys22-GLP-1(7-36)NH2、Glu22-GLP-1(7-37)OH、Glu22-GLP-1(7-36)NH2、Asp22-GLP-1(7-37)OH、Asp22-GLP-1(7-36)NH2、Lys22-GLP-1(7-37)OH、Lys22-GLP-1(7-36)NH2]。 - Xaa7がL-ヒスチジンであり、
Xaa8がGlyまたはValであり、
Xaa16がPhe、Trp、Tyr、Ile、またはLeuであり、
Xaa18がSerであり、
Xaa22がGlyまたはGluであり、
Xaa25がAlaであり、
Xaa33がValであり、かつ
Xaa37がGly、もしくはNH2であるか、または存在しない、
請求項32に記載のGLP-1化合物。 - Xaa22がGluである、請求項32または33のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa8がValである、請求項32、33、または34のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa16がTrpである、請求項35に記載のGLP-1化合物。
- Xaa16がPheである、請求項35に記載のGLP-1化合物。
- Xaa16がTyrである、請求項35に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、
Xaa8がGlyまたはValであり、
Xaa16がValであり、
Xaa18がTrp、Tyr、Phe、Lys、Leu、Ile、またはValであり、
Xaa22がGlyまたはGluであり、
Xaa25がAlaであり、
Xaa33がValであり、かつ
Xaa37がGly、もしくはNH2であるか、または存在しない、
請求項32に記載のGLP-1化合物。 - Xaa22がGluである、請求項39に記載のGLP-1化合物。
- Xaa8がValである、請求項39または40のいずれか一項に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がPheである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がTyrである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がTrpである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がLysである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がIleである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がLeuである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa18がValである、請求項41に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、
Xaa8がGlyまたはValであり、
Xaa16がValであり、
Xaa18がSerであり、
Xaa22がGlyまたはGluであり、
Xaa25がVal、Ile、またはLeuであり、
Xaa33がValであり、かつ
Xaa37がGly、もしくはNH2であるか、または存在しない、
請求項32に記載のGLP-1化合物。 - Xaa22がGluである、請求項49に記載のGLP-1化合物。
- Xaa8がValである、請求項50に記載のGLP-1化合物。
- Xaa25がValである、請求項51に記載のGLP-1化合物。
- Xaa25がIleである、請求項51に記載のGLP-1化合物。
- Xaa25がLeuである、請求項51に記載のGLP-1化合物。
- Xaa7がL-ヒスチジンであり、
Xaa8がGlyまたはValであり、
Xaa16がValであり、
Xaa18がSerであり、
Xaa22がGlyまたはGluであり、
Xaa25がAlaであり、
Xaa33がIleであり、かつ
Xaa37がGly、もしくはNH2であるか、または存在しない、
請求項32に記載のGLP-1化合物。 - Xaa22がGluである、請求項55に記載のGLP-1化合物。
- Xaa8がValである、請求項56に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Trp19-Glu22-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Trp16-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Trp16-Glu22-Ile33-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Glu22-Val25-Ile33-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- Val8-Trp16-Glu22-Val25-GLP-1(7-37)OHである、請求項1に記載のGLP-1化合物。
- GLP-1受容体刺激を必要としている対象のGLP-1受容体を刺激する方法であって、請求項1〜64のいずれか一項に記載のGLP-1化合物の有効量を、前記対象に投与する工程を含む方法。
- 前記対象がインスリン非依存性糖尿病の処置を受けている、請求項65に記載の方法。
- 前記対象がインスリン非依存性糖尿病の予防的処置を受けている、請求項65に記載の方法。
- 前記対象が肥満、脳卒中、心筋梗塞、脳卒中または過敏性大腸症候群の処置を受けている、請求項65に記載の方法。
- インスリン非依存性糖尿病、肥満、脳卒中、心筋梗塞、または過敏性大腸症候群を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜64のいずれか一項に記載のGLP-1化合物の使用。
- 前記医薬品がインスリン非依存性糖尿病の処置に使用される、請求項69に記載の使用。
- 前記医薬品が肥満の処置に使用される、請求項70に記載の使用。
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