JP2005527584A - ナノ粒子メゲストロール製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
最初に米国特許第5,145,684号(「‘684特許」)に記載されたナノ粒子組成物は、非架橋表面安定剤を表面に吸着させた難溶性の治療薬または診断薬からなる粒子である。‘684特許には、メゲストロールのナノ粒子組成物については記載されていない。
酢酸メゲストロールは、17α-アセチルオキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオンとして知られ、プロゲステロンに類似したプロゲステロン様効果を有する合成プロゲスチンである。これは、流産、子宮内膜症、並びに月経障害に用いられる。これはまた、乳癌、避妊、並びに閉経後の女性におけるホルモン補充療法など、様々な状態に用いられている。また、酢酸メゲストロールは、多くの場合、HIVるいそう(wasting)、癌るいそうのような、るいそう状態、あるいは食欲不振にある患者の食欲増進剤として処方される。エチニルエストラジオールと組み合わせると、経口避妊薬として作用する。これはまた、去勢後の被験者にも投与される。
本発明は、ナノ粒子メゲストロール組成物に関する。この組成物は、メゲストロールと、好ましくは、メゲストロール粒子の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。このナノ粒子状メゲストロール粒子は、約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する。
本発明は、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有するメゲストロール粒子を含むナノ粒子活性組成物に関する。上記組成物は、メゲストロールと、好ましくは、薬剤の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤を含む。
1.低い粘度
市販の典型的なメゲストロール製剤(例えば、Megace(登録商標))は、比較的大きな容積であり、高粘性の物質であり、患者集団、特に、るいそうを患う被験者には十分に許容されない。「るいそう」(wasting)は、例えば、食物によって被験者が吐気を催すために、被験者が摂食を困難と感じる状態である。高粘性の薬剤は、多くの場合、高粘性の物質によってさらなる吐気が起こりうることから、このような状態を治療するのには不適である。
従来のメゲストロール製剤の使用は、作用の開始が遅いために、理想的ではなかった。対照的に、本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、これより速い治療効果を示す。
本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、好ましくはバイオアベイラビリィティの増加を示し、同じ用量で投与した従来のメゲストロール組成物と比較して、少ない用量でよい。
本発明は、メゲストロールの薬物動態プロファイルが、該組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態に実質的に影響されない、ナノ粒子メゲストロール組成物を包含する。これは、ナノ粒子メゲストロール組成物を摂食状態と絶食状態で投与する場合、吸収されるメゲストロールの量またはメゲストロール吸収速度に実質的な差がないことを意味する。従って、本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、メゲストロールの薬物動態に対する食物の影響を実質的に排除する。
本発明のナノ粒子メゲストロール組成物のもう一つの特徴は、組成物が再分散して、この再分散したメゲストロール粒子の有効平均粒径が約2ミクロン以下であることである。このことは、投与時に、本発明の組成物に存在するナノ粒子状のメゲストロール粒子が実質的にナノ粒子の粒径に再分散しなければ、メゲストロールをナノ粒子の粒径に製剤化することによりもたらされる上記投与形態の利点が失われかねないため、重要である。
本発明の生体接着性ナノ粒子メゲストロール組成物は、少なくとも1種のカチオン表面安定剤を含み、これについては以下にさらに詳しく説明する。メゲストロールの生体接着性製剤は、生体表面(例えば、粘液など)に対する非常に優れた生体接着性を示す。
本発明はまた、哺乳動物被験者に投与する場合に望ましい薬物動態プロファイルを有するナノ粒子メゲストロールの組成物も提供する。ナノ粒子メゲストロール組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、次のようなパラメーターを含む:(1)哺乳動物被験者の血漿でアッセイする場合、メゲストロールのTmaxが約5時間以下である;(2)メゲストロールのCmaxが約30 ng/ml以上である。好ましくは、薬物動態プロファイルのTmaxパラメーターは約3時間以下である。最も好ましくは、薬物動態プロファイルのTmaxパラメーターは約2時間以下である。
本発明のさらに別の実施形態では、所望の薬物動態プロファイルをもたらす第1ナノ粒子メゲストロール組成物を、所望の異なる薬物動態プロファイルをもたらす少なくとも1種の他のメゲストロール組成物と同時に、連続的に、もしくは組み合わせて投与する。3種以上のメゲストロール組成物を同時に、連続的に、もしくは組み合わせて投与することもできる。第1メゲストロール組成物はナノ粒子粒径を有するが、他の1種以上のメゲストロール組成物は、ナノ粒子状であっても、可溶化されたものであっても、従来のマイクロ粒径を有していてもよい。
本発明は、1種以上の非メゲストロール活性薬剤(従来型(可溶化またはマイクロ粒子状)もしくはナノ粒子状のいずれでもよい)と一緒に製剤化した、または同時投与される、本発明のナノ粒子メゲストロール組成物を包含する。このような組合せ組成物を用いる方法も本発明に含まれる。非メゲストロール活性薬剤は、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、あるいは、それらの混合物の形態で存在するものでよい。
本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は滅菌ろ過することができる。これによって加熱滅菌の必要がなくなる。加熱滅菌は、メゲストロールを害したり、分解したり、結晶成長および粒子凝集を引き起こしたりする可能性がある。
ナノ粒子メゲストロール組成物は、従来の微晶質形態のメゲストロールと比較して、好ましくは高い溶解率を示す。加えて、本発明の組成物は、経口、静脈内、皮下若しくは筋内注射に関して改善された性能特徴を示し、例えば、投薬負荷が高くなり、錠剤または液体投薬量が少なくなる。さらに、本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、有機溶剤またはpH極値を必要としない。
本発明は、ナノ粒子メゲストロール粒子と、好ましくは少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。1種以上の表面安定剤は、メゲストロール粒子の表面に結合しているのが好ましい。本発明において有用な表面安定剤は、好ましくは、メゲストロール粒子と、またはそれ自体と化学的に反応しない。表面安定剤の個々の分子には、実質的に分子間架橋がない。
本明細書で用いる用語「メゲストロール」(前記組成物における活性成分)とは、メゲストロール、酢酸メゲストロール(17α-アセチルオキシ-6-メチルプレグナ-4,6-ジエン-3,20-ジオン)、もしくはその塩を意味する。メゲストロール粒子は、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、あるいは、それらの混合物の形態で存在するものでよい。
メゲストロールの表面安定剤の選択は重要である。従って、本発明は、ナノ粒子メゲストロール組成物が製造できるという驚くべき発見に関する。
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii) R1〜R4の1つがCH3である;
(iii) R1〜R4の3つがCH3である;
(iv) R1〜R4のすべてがCH3である;
(v) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖である;
(vi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;
(vii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが基C6H5(CH2)nであり、その際、n>1である;
(viii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個のへテロ原子を含む;
(ix) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個のハロゲンを含む;
(x) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1個の環状断片を含む;
(xi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがフェニル環である;あるいは、
(xii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の2つが純粋に脂肪族断片である。
本発明の医薬メゲストロール組成物はまた、1種以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、並びにその他の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤は当分野では公知である。
本明細書で用いる粒径は、当業者には公知の従来の粒径測定方法により測定される重量平均粒径に基づき決定する。このような方法として、例えば、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、光散乱、並びにディスク遠心分離がある。
ナノ粒子メゲストロールおよび1種以上の表面安定剤の相対量は、広範に変動しうる。個々の成分の最適量は、例えば、安定剤の親水性親油性バランス(HLB)、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに左右される。
ナノ粒子メゲストロール組成物は、例えば、微粉砕、均質化、もしくは沈殿方法を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は、‘689特許に記載されている。
ナノ粒子メゲストロール分散液を得るためのメゲストロールの微粉砕は、メゲストロールが溶解しにくい液体分散媒にメゲストロール粒子を分散させてから、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いることにより、メゲストロールの粒径を所望の有効平均粒径まで縮小することを含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、もしくはグリコールでよい。
所望のナノ粒子メゲストロール組成物を形成する別の方法は、マイクロプレシピテーションによるものである。これは、1種以上の表面安定剤と、1種以上のコロイド安定性を増強する界面活性剤(毒性溶剤または溶解した重金属不純物を一切含まない)の存在下で、難溶性活性薬剤の安定な分散液を製造する方法である。このような方法は、例えば、以下に示すステップを含む:(1)好適な溶剤にメゲストロールを溶解させ;(2)少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に、ステップ(1)で得られた処方物を添加し;(3)好適な非溶剤を用いて、ステップ(2)で得られた処方物を沈殿させる。この方法の後、塩が形成されている場合には、分散液の透析また透析濾過(ダイアフィルトレーション)によりこのような塩をすべて除去してから、通常の手段により濃縮を実施することもできる。
ナノ粒子活性薬剤組成物を製造する均質化方法の例が、米国特許第5,510,118号、“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に記載されている。
1.本発明のナノ粒子組成物の用途
本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、るいそう状態もしくは悪液質を治療するための食欲刺激薬として使用することができる。本明細書で用いる用語「るいそう」とは、疾患の進行、疾患の治療、もしくはその他の状態の副作用として体重(body mass)が減少することである。るいそうが一般的に起こる状態の例として、限定するものではないが、HIVまたはAIDS、癌、悪液質および食欲不振が挙げられる。
本発明のナノ粒子メゲストロール組成物は、通常の手段により、例えば、限定するものではないが、経口、直腸、眼、非経口(例:静脈内、筋内、もしくは皮下)、槽内、肺、膣内、腹腔内、局所(例:粉末、軟膏もしくは液滴)に、あるいは、口腔または鼻内スプレーとして被験者に投与することができる。本明細書で用いる用語「被験者」とは、動物、好ましくは、哺乳動物(ヒトまたは非ヒト)を意味する。用語「患者」および「被験者」は、置き換え可能に用いることができる。
本発明は、市販の標準的製剤より低い用量で、被験者においてメゲストロールの治療に有効な血漿レベルを達成する方法を提供する。これにより、選択されたメゲストロール濃度に応じて、これまでより低い投与容量が可能になる。このような方法は、ナノ粒子メゲストロール組成物の有効量を被験者に経口投与することを含む。
この実施例の目的は、酢酸メゲストロールのナノ粒子分散液の調製を説明することである。
この実施例では、本発明のナノ粒子酢酸メゲストロール製剤および従来のマイクロ粒子酢酸メゲストロール製剤の薬物動態パラメーターを比較する。
この実施例では、スクロース、香味料および防腐剤を添加した、様々な濃度の酢酸メゲストロール分散液の物理的安定性を明らかにする。NanoMill(商標)2 System(Elan Drug Delibery, Inc.)を用いて高エネルギー微粉砕条件下で、安息香酸ナトリウム、クエン酸一水和物、およびクエン酸ナトリウム二水和物からなる防腐剤/バッファー系の存在下に、酢酸メゲストロールを微粉砕した。微粉砕後、得られた分散液を水、スクロース、香味料、および追加の防腐剤/バッファーで希釈することにより、3%(w/w)、5%(w/w)、もしくは9%(w/w)酢酸メゲストロールを含む分散液を調製した。得られた製剤を表4に示す。次に、製剤の物理的安定性を25℃、40℃、および50℃でモニタリングした。
この実施例の目的は、本発明の分散液の粘性向上を証明することである。
この実施例の目的は、従来の液体メゲストロール製剤と比較して、本発明の液体メゲストロール製剤の粘度特性の相違を視覚的に示すことである。
この実施例の目的は、各種表面安定剤を用いて、酢酸メゲストロールのナノ粒子組成物を調製することである。
この実施例の目的は、各種表面安定剤を用いて、酢酸メゲストロールのナノ粒子組成物を調製することである。
この実施例の目的は、各種表面安定剤を用いて、さらに防腐剤または添加剤を加えて酢酸メゲストロールのナノ粒子組成物を調製することである。
この実施例では、本発明のナノ粒子酢酸メゲストロール製剤と従来のマイクロ粒子酢酸メゲストロール製剤の薬物動態パラメーターを比較する。18歳以上の36個体の雄性被験者からなる絶食実験群から結果を得た。また、摂食実験群については、32個体の被験者から結果を分析した。
Claims (109)
- (a)メゲストロール、酢酸メゲストロール、もしくはその塩の粒子;および
(b)該粒子の表面に結合した少なくとも1種の表面安定剤;
を含んでなり、メゲストロール粒子が約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する、メゲストロールナノ粒子組成物。 - 前記メゲストロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子状メゲストロール粒子の有効平均粒径が、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下からなる群より選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、分散液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、並びに、即時放出と制御放出の混合製剤からなる群より選択される投与形態に製剤化される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、もしくはそれらの組合せをさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記メゲストロールが、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約95重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 一次および二次表面安定剤を含めて、少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- 少なくとも1種の表面安定剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- 少なくとも1種の二次表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の一次表面安定剤と少なくとも1種の二次表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.01重量%〜約99重量%、約0.1重量%〜約95重量%、および約1重量%〜約90重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項9または11に記載の組成物。
- 前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノイルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド;n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、並びに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記表面安定剤が、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、リゾチーム、並びにカチオングアーからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物が生体接着性である、請求項15または16に記載の組成物。
- メゲストロールの量が、3重量%、5重量%、および9重量%からなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 表面安定剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムをさらに含む、請求項18に記載の組成物。
- さらに、約2ミクロンより大きい有効平均粒径を有するメゲストロール組成物を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。
- 約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する少なくとも1種の別のナノ粒子メゲストロール組成物をさらに含み、その際、この別のナノ粒子メゲストロール組成物の有効平均粒径が、請求項1に記載のナノ粒子メゲストロール組成物の有効平均粒径とは異なる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤をさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記活性薬剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプリメント、中枢神経系刺激薬、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、αアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断イメージング薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻酔性鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、並びにナトリウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、請求項22に記載の組成物。
- 前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、グーグル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサの油、フラックス・シード、魚油、海洋動物油、並びにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。
- 少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤が、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項22、23または24に記載の組成物。
- 少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤が、約2ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、請求項22、23または24に記載の組成物。
- 投与時に、メゲストロール粒子が、約2ミクロン以下、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される粒径を有するように、前記組成物が再分散する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物。
- メゲストロール粒子が、約2ミクロン以下、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される粒径を有するように、前記組成物が生物関連媒体中に再分散し、これにより、請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、絶食状態と比較して、摂食状態で投与したときの吸収レベルに有意な差を生じない、請求項1〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 絶食状態に対して、摂食状態で投与したときの前記ナノ粒子メゲストロール組成物の吸収差が、約100%以下、約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、および約3%以下からなる群より選択される、請求項1〜29のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は、絶食状態と比較して、摂食状態で投与したときの吸収速度(Tmax)に有意な差を生じない、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 絶食状態に対して、摂食状態で投与したときの前記ナノ粒子メゲストロール組成物のTmax差が、約100%以下、約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、および約3%以下からなる群より選択される、請求項1〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与したときの前記Tmaxが、同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物のTmaxより低い、請求項1〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 投与後、前記組成物が、約5時間以下、約4.5時間以下、約4時間以下、約3.5時間以下、約3時間以下、約2.75時間以下、約2.5時間以下、約2.25時間以下、約2時間以下、約1.75時間以下、約1.5時間以下、約1.25時間以下、約1.0時間以下、約50分以下、約40分以下、約30分以下、約25分以下、約20分以下、約15分以下、もしくは約10分以下からなる群より選択されるTmaxを有する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、投与後5時間以下のTmaxを示す、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が、投与後約3時間以下のTmaxを示す、請求項34に記載の組成物。
- 同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物との比較薬物動態試験において、前記ナノ粒子組成物が、非ナノ粒子メゲストロール組成物により示されるTmaxの約100%以下、約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、約20%以下、約15%以下、および約10%以下からなる群より選択されるTmaxを示す、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物。
- 標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるTmaxの約50%以下のTmaxを示す、請求項1〜37のいずれか1項に記載の組成物。
- 標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるTmaxの約33%以下のTmaxを示す、請求項1〜38のいずれか1項に記載の組成物。
- 標準的な市販のメゲストロール製剤との比較薬物動態試験において、前記組成物が、標準的な市販のメゲストロール製剤により示されるTmaxの約25%以下のTmaxを示す、請求項1〜39のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の投与後、そのCmaxが、同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物のCmaxより高い、請求項1〜40のいずれか1項に記載の組成物。
- 同じ用量で投与した標準的な市販の非ナノ粒子メゲストロール組成物との比較薬物動態試験において、前記ナノ粒子組成物が、上記非ナノ粒子メゲストロール組成物により示されるCmaxより約5%、約10%、約15%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約110%、約120%、約130%、約140%、および約150%高いCmaxからなる群より選択されるCmaxを示す、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記メゲストロールの治療に有効な量が、標準的な市販のメゲストロール製剤の治療に有効な量の1/6、1/5、1/4、1/3、もしくは1/2からなる群より選択される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の組成物。
- 絶食状態に対して、前記組成物を摂食状態で投与したときの吸収差が、約35%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、約5%以下、および約3%以下からなる群より選択される、請求項1〜43のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が液体経口投与形態であり、該組成物の粘度は、メゲストロール1ml当たりほぼ同じ濃度で、標準的な市販の液体経口メゲストロール製剤の粘度の約1/200以下、約1/175以下、約1/150以下、約1/125以下、約1/100以下、約1/50以下、および約1/25以下からなる群より選択される、請求項1〜44のいずれか1項に記載の組成物。
- 約175 mPa〜約1mPa、約150 mPa〜約1mPa、約125 mPa〜約1mPa、約100 mPa〜約1mPa、約75 mPa〜約1mPa、約50 mPa〜約1mPa、約25 mPa〜約1mPa、約15 mPa〜約1mPa、および約5mPa〜約1mPaからなる群より選択される粘度を有する、請求項1〜45のいずれか1項に記載の組成物。
- 標準的な市販のメゲストロール製剤の粘度より低い粘度を有する液体経口酢酸メゲストロール組成物。
- 1ml当たりの酢酸メゲストロールの量が、標準的な市販の液体経口酢酸メゲストロール製剤1ml当たりの酢酸メゲストロールの量に等しいか、それより高い、請求項47に記載の組成物。
- 前記粘度が、酢酸メゲストロール1ml当たりほぼ同じ濃度で、標準的な市販の液体経口メゲストロール製剤の約1/200以下、約1/175以下、約1/150以下、約1/125以下、約1/100以下、約1/50以下、約1/25以下からなる群より選択される、請求項47または48に記載の組成物。
- 約175 mPa〜約1mPa、約150 mPa〜約1mPa、約125 mPa〜約1mPa、約100 mPa〜約1mPa、約75 mPa〜約1mPa、約50 mPa〜約1mPa、約25 mPa〜約1mPa、約15 mPa〜約1mPa、および約5mPa〜約1mPaからなる群より選択される粘度を有する、請求項1〜49のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する酢酸メゲストロールの粒子;並びに
(b)該粒子の表面に結合したヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DOSS);
を含んでなる酢酸メゲストロールナノ粒子組成物。 - 酢酸メゲストロール:HPMCの比が約1:約5であり、酢酸メゲストロール:DOSSの比が約1:約100である、請求項51に記載の組成物。
- 有効平均粒径が約2,000 nm以下のナノ粒子メゲストロール組成物をもたらすのに十分な時間および条件下で、メゲストロール粒子を少なくとも1種の表面安定剤と接触させることを含む、ナノ粒子メゲストロール組成物の製造方法。
- 前記接触が粉砕を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記粉砕が湿式粉砕を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記接触が均質化を含む、請求項53に記載の方法。
- 前記接触が、
(a)メゲストロール粒子を溶剤に溶解させ;
(b)得られたメゲストロール溶液を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に添加し;
(c)非溶剤を添加することにより、少なくとも1種の表面安定剤が表面に結合した可溶化メゲストロールを沈降させる;
ことを含む、請求項53に記載の方法。 - 前記メゲストロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項53〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子状メゲストロール粒子の有効平均粒径が、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下からなる群より選択される、請求項53〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メゲストロールが、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約99重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.5重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項53〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量存在する、請求項53〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 一次表面安定剤および二次表面安定剤を含めて、少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項53〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一次表面安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記二次表面安定剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の二次表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の一次表面安定剤と少なくとも1種の二次表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.01重量%〜約99重量%、約0.1重量%〜約95重量%、および約1重量%〜約90重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項62または64に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、イオン表面安定剤、および双性イオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項53〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド;n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、並びに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、リゾチーム、並びにカチオングアーからなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
- 前記ナノ粒子メゲストロール組成物の調製後、約2ミクロンより大きい有効平均粒径を有する第2のメゲストロール組成物を前記ナノ粒子メゲストロール組成物と組み合わせる、請求項53〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子メゲストロール組成物の調製前または後のいずれかに、少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤を前記ナノ粒子メゲストロール組成物に添加する、請求項53〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記非メゲストロール活性薬剤が、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助食品、サプリメント、カロチノイド、中枢神経系刺激薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、アルキルキサンチン、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、オピオイド、解熱薬、心臓血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリウム薬、抗腫瘍薬、免疫抑制薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収れん薬、αアドレナリン受容体遮断剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤、代用血液、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断薬、診断イメージング薬、利尿薬、ドーパミン作用薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬、食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺薬、血管拡張薬、血管調節薬、キサンチン、Mu受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻酔性鎮痛薬、モノアミン取込み阻害剤、アデノシン調節薬、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト、並びにナトリウムチャンネル遮断薬からなる群より選択される、請求項71に記載の方法。
- 前記栄養補助食品が、ルテイン、葉酸、脂肪酸、果物エキス、野菜エキス、ビタミンサプリメント、ミネラルサプリメント、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、アロエベラ、グーグル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、完全食品、食品添加物、ハーブ、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサの油、フラックス・シード、魚油、海洋動物油、並びにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項72に記載の方法。
- 少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤が、約2ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項71、72または73に記載の方法。
- 少なくとも1種の非メゲストロール活性薬剤が、約2ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、請求項71、72または73に記載の方法。
- 少なくとも1種の表面安定剤を表面に結合させたメゲストロール粒子を含む有効量のナノ粒子組成物を被験者に投与することを含む、治療が必要な被験者をナノ粒子メゲストロール製剤で治療する方法であって、メゲストロール粒子が約2,000 nm以下の有効平均粒径を有する、上記方法。
- 治療しようとする状態が、腫瘍性疾患、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、前立腺癌、直腸癌、閉経後の女性のホルモン補充療法、子宮内膜症、多毛症、月経障害、子宮出血、HIVるいそう、癌るいそう、悪液質、食欲不振、去勢、並びに経口避妊からなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
- ナノ粒子メゲストロール製剤が、経口懸濁液の形態で投与される、請求項76〜77のいずれか1項に記載の方法。
- メゲストロールの最大血漿濃度が、絶食被験者にナノ粒子メゲストロール製剤を投与してから約1時間以内に達成される、請求項76〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 約700 ng/ml以上のメゲストロールの最大血漿濃度が達成される、請求項76〜79のいずれか1項に記載の方法。
- メゲストロールの最大血漿濃度が約700 ng/ml以上であり、これは、ナノ粒子メゲストロール製剤を投与してから5時間以内に達成される、請求項80に記載の方法。
- メゲストロールの最大血漿濃度が約400 ng/ml以上であり、これは、ナノ粒子メゲストロール製剤を投与してから5時間以内に達成される、請求項81に記載の方法。
- 前記ナノ粒子メゲストロール製剤が、約1mg/日〜約1,000 mg/日のメゲストロールを与える量で投与される、請求項76〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子メゲストロール製剤が、約40 mg/日〜約800 mg/日のメゲストロールを与える量で投与される、請求項83に記載の方法。
- 前記メゲストロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、並びにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項76〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ナノ粒子状メゲストロール粒子の有効平均粒径が、約1,900nm以下、約1,800nm以下、約1,700nm以下、約1,600nm以下、約1,500nm以下、約1,400nm以下、約1,300nm以下、約1,200nm以下、約1,100nm以下、約1,000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、もしくは約50nm以下からなる群より選択される、請求項76〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項76〜86のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が、1種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、もしくはそれらの組合せをさらに含む、請求項76〜87のいずれか1項に記載の方法。
- 前記メゲストロールが、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約99重量%〜約0.01重量%、約95重量%〜約0.5重量%、並びに約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項76〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.01重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95量%、並びに約0.5重量%〜約90重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項76〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種の一次表面安定剤と少なくとも1種の二次表面安定剤を含む、請求項76〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一次表面安定剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、および酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
- 前記二次表面安定剤が、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
- 少なくとも1種の二次表面安定剤が、メゲストロールと少なくとも1種の一次表面安定剤と少なくとも1種の二次表面安定剤をあわせた合計乾燥重量(その他の添加剤は含まない)に基づき、約0.01重量%〜約99重量%、約0.1重量%〜約95重量%、および約1重量%〜約90重量%からなる群より選択される量で存在する、請求項91または93に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項76〜94のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー;ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノイルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド;n-デシルβ-D-グルコピラノシド;n-デシルβ-D-マルトピラノシド;n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド;n-ドデシルβ-D-マルトシド;ヘプタノイル-N-メチルグルカミド;n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド;n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド;n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド;ノナノイル-N-メチルグルカミド;n-ノイルβ-D-グルコピラノシド;オクタノイル-N-メチルグルカミド;n-オクチル-β-D-グルコピラノシド;オクチルβ-D-チオグルコピラノシド;リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、並びに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、塩化ベンザルコニウム、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記表面安定剤が、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル−ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル−トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル−ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、並びにカチオングアーからなる群より選択される、請求項95に記載の方法。
- 治療が必要な哺乳動物被験者に、酢酸メゲストロールを含む有効量の組成物を経口投与することを含む治療方法であって、この組成物は、その最初の投与後、酢酸メゲストロールのTmaxが5時間以下で、かつ酢酸メゲストロールのCmaxが30 ng/ml以上の血漿濃度プロファイルを達成するように製剤化されている、上記方法。
- 前記酢酸メゲストロールのTmaxが3時間以下である、請求項100に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項100または101に記載の方法。
- 前記組成物が経口懸濁液である、請求項100〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組成物が錠剤である、請求項100〜102のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が悪液質を治療するために用いられる、請求項100〜104のいずれか1項に記載の方法。
- ナノ粒子メゲストロール製剤を投与することを含む、摂食したヒト被験者にメゲストロールを提供する方法であって、その際、吸収が、約3,000 ng hr/ml〜約10,000 ng hr/mlの量のAUC0-tを含む、上記方法。
- Cmaxが約300 ng/ml〜約1,100 ng/mlである、請求項106に記載の方法。
- ナノ粒子メゲストロール製剤を投与することを含む、絶食したヒト被験者にメゲストロールを提供する方法であって、その際、吸収が約2,000 ng hr/ml〜約9,000 ng hr/mlの量のAUC0-tを含む、上記方法。
- Cmaxが約300 ng/ml〜約2,000 ng/mlである、請求項108に記載の方法。
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