ES2346755T3 - Uso de acetato de megestrol para mejorar la funcion cardiaca y el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. - Google Patents
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Abstract
Uso de acetato de megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con adyuvantes y aditivos adecuados, para la producción de un medicamento para mejorar la función cardíaca y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica.
Description
Uso de acetato de megestrol para mejorar la
función cardíaca y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
La presente invención se refiere a la mejora del
tratamiento de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio
y/o de pacientes con insuficiencia cardíaca usando la forma
microcristalina de acetato de megestrol y composiciones del
mismo.
La enfermedad cardiovascular es un problema de
atención sanitaria de gran importancia en la sociedad moderna. Las
coronariopatías a menudo conducen a infarto de miocardio e
insuficiencia cardíaca. En EE.UU., la insuficiencia cardíaca
crónica es la razón más frecuente de hospitalización en personas
mayores de 65 años de edad.
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un
síndrome complejo y afecta a muchos sistemas del cuerpo. El motivo
más frecuente de ICC en ancianos es la coronariopatía [Ho KKL,
Anderson KM, Kannel WB, y col. Survival after the onset of
congestive heart failure in Framingham heart study subjects.
Circulation 1993; 88: 107-115]. En caso de ICC se
produce una serie de modificaciones fisiopatológicas de tipo
hemodinámico, metabólico o funcional [Anker SO, Coats AJS.
Metabolic, functional and haemodynamic staging for CHF. Lancet 1996;
348: 1530-1531].
La prevalencia de la ICC en la población alcanza
aproximadamente el 0,3-2% del total [Cowie MR,
Mosterd A, Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA,
Sutton GC, y col. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J
1997; 8:208-225]. Por tanto, en todo el mundo, se
ha estimado un número de millones de pacientes. La prevalencia de
la ICC aumenta con la edad y llega a más del 10% en personas mayores
de 80 años de edad The epidemiology of heart failure. Am Heart J
1991; 121: 951-957]. Los factores predisponentes de
la ICC son hipertono, diabetes mellitus, tabaquismo, obesidad e
hiperlipidemia.
El acetato de megestrol (AM, Megace®) es un
derivado sintético de la hormona esteroidea natural progesterona.
Megace® es una sustancia blanca cristalina que tiene el nombre
químico-\alpha-acetoxi-6-metilpregna-4,6-dieno-3,20-diona
(C_{24}H_{32}O_{4}) y un peso molecular de 384,5. El acetato
de megestrol tiene la fórmula siguiente:
Megace® es una solución oralmente activa y se
excreta principalmente a través de los riñones. La
biodisponibilidad no se ha dilucidado completamente. El acetato de
megestrol es un estimulante del apetito que actúa mediante un
mecanismo todavía desconocido. Inicialmente, Megace® se usó para la
inhibición de tumores de mama malignos posmenopáusicos dependientes
de hormonas [Gregory EJ, Cohen SC. Megestrol acetate therapy for
advanced breast cancer. J Clin Oncol 1985; 3:
155-160. Benghiat A, Cassidy SA. Megestrol acetate
in the treatment of advanced post-menopausal breast
cancer. Eur J Surg Oncol1986 12: 43-45, Goss PE.
Pre-clinical and clinical review of vorozole, a new
third generation aromatoase inhibitor. Report. Breast Cancer Res Tr
1998; 49: S59-S65] and the prostate [Keller J,
White JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol
acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer.
Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol 1986, 5:421. Bonomi P,
Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate used as primary
hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin Oncol 1985; 12
(Suppl 1): 36-39].
Durante su uso se descubrieron como efectos
secundarios un incremento del pesi y una estimulación del apetito.
Inicialmente se usó una dosis de 30 mg/d [Stoll BA. Progestin
therapy of breast cancer: comparison of agents. Br Med J 1967; 3:
338-341]. En el 10% de los pacientes se observó un
incremento del peso de al menos un 5% tras seis semanas en el caso
de una dosis de 60-180 mg/d
[Alexieva-Figusch J, Van Glise HA. Progestin therapy
in advanced breast cancer: Megestrol acetate -An evaluation of 160
treated cases. Cancer 1980; 46: 2369-2372].
Estudios adicionales confirmaron el efecto estimulante del apetito
effect [Tchekmedyian NS, Tait N, Moody M, Aisner J. High dose
megestrol acetate: a possible treatment for cachexia. JAMA 1987;
257: 1195-1198]. En el caso de una dosis estándar
más reciente de 160 mg de Megace®/d se encontró un incremento del
peso en casi un tercio de los pacientes [Keller J, White
JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer.
JM. A phase III randomised comparative trial of megestrol acetate v. diethylstilbestrol in stage D2 prostatic cancer.
Preliminary results. Proc Am Soc Clin Oncol
1986, 5:421. Bonomi P, Pessis D, Bunting N, y col. Megestrol acetate
used as primary hormonal therapy in stage D prostatic cancer. Semin
Oncol 1985; 12 (Suppl 1): 36-39, Tchekmedyian NS,
Tait N, Moody M, y col. Appetite Stimulation with megestrol acetate
in cachectic cancer patients. Sem Oncol 1986; (Suppl 4):
37-43]. Con una dosis más elevada de 1600 mg de
Megace®/d, se alcanzó un incremento del peso en el 81% de todos los
pacientes (> 2 kg, mediana de 5,5 kg) y en más del 90% de las
pacientes con carcinoma de mama. Por tanto, existe un efecto de
Megace® dependiente del tiempo y de la dosis, de los que el efecto
dependiente de la dosis todavía no se ha probado estadísticamente.
Para más información sobre Megace® y las opciones de dosificación,
véase, por ejemplo, http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheetlm/
Megacetab. htm.
Megace® se ha usado durante varios años con
éxito en la caquexia en pacientes que tienen carcinoma de mama u
otros tumores malignos. En Alemania, el medicamento sólo está
registrado para la terapia en el carcinoma de mama con progresión.
Para una terapia específica, en pacientes con carcinoma de mama en
fase IV para mejorar la calidad de vida se compararon las dosis 160
mg/d, 800 mg/d y 1600 mg/d en el estudio CALB y se encontró que la
dosis óptima era la dosis de 160 mg/d [Komblinth AB, Hollis DR,
Zuckerman E, y col. Effect of megestrol acetate on quality of life
in a dose-response trial in woman with advanced
breast cancer. J Clin Onco11993; 11:
2081-2089].
En estudios con pacientes con caquexia
relacionada con el SIDA, von Roenn y col. [Von Roenn JH, Armstrong
0, Kotler DP, y col. Megestrol Acetate in patients with
AIDS-related cachexia. Ann Inter Med 1994; 121:
393-399] estudiaron 232 pacientes con AM a
diferentes dosis: 100 mg/d, 400 mg/d y 800 mg/d. En este estudio, se
encontró que la dosis óptima era 800 mg/d. Para un ser humano se
recomienda una dosis de 13,3 mg/kg/d. Podría demostrarse que la
dosis más razonable para la terapia de la caquexia (mejor incremento
de peso en relación con los efectos secundarios) en el ser humano es
800 mg/d (corresponde a aproximadamente 13 mg/kg/d a 60 kg de peso
corporal) como dosis global en una o dos aplicaciones [Oster MH,
Enders SR, Samuels SJ, y col. Megestrol acetate in patients with
AIDS and Cachexia. Ann Intern Med 1994; 121:
400-408, Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, y
col. Megestrol Acetate in patients with AIDS-related
cachexia. Ann Inter Med 1994; 121: 393-399].
Recientemente se ha introducid una sustancia nueva que más adelante
en la presente memoria descriptiva se denomina "nuevo
Megace®". El nuevo Megace® es esencialmente el mismo medicamento
que el acetato de megestrol usado normalmente, pero tiene una
estructura microcristalina que mejora significativamente la
reabsorción. El Novel Megace® es idéntico a la suspensión oral de
acetato de megestrol NanoCrystal® Dispersion (NCO) de Par
Pharmaceutical Companies, Inc. La formulación nueva de NCD es una
ampliación de la línea de suspensión oral de acetato de megestrol
actualmente comercializado por Par. Esta formulación avanzada
utiliza la tecnología de NanoCrystal^{TM} Dispersion para mejorar
la biodisponibilidad del fármaco en comparación con las
formulaciones del producto disponibles actualmente. NanoCrystal®
Dispersion es una marca de Elan Corporation, plc, Dublín, Irlanda.
Ya se ha descrito la suspensión oral de acetato de megestrol NCD y
será aprobada para el tratamiento de anorexia, caquexia o cualquier
pérdida de peso significativa no explicada en pacientes con un
diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El
efecto del nuevo Megace® parece ser más rápido que el acetato e
megestrol inicial (en la presente memoria descriptiva denominado
Megace® "antiguo" (habitual).
Para Megace® se suponen unos efectos similares a
los antiandrógenos, antiestrógenos y glucocorticoides pequeños
[AlexievaFigusch J, Van Glise HA. Progestin therapy in advanced
breast cancer: Megestrol acetate -An evaluation of 160 treated
cases. Cancer 1980; 46: 2369-2372].
La terapia convencional con medicamentos en la
ICC consta, en general, en particular de la aplicación de
diuréticos, bloqueantes de la ECA, opcionalmente angiotensina,
antagonistas del receptor II, beta-bloqueantes y/o
antagonistas de la aldosterona, así como medicamentos para la
profilaxis y terapia de arritmias y angina de pecho. Además cada
vez se usan más marcapasos y desfibriladores implantables. En
pacientes con ICC más grave se tienen en cuenta las terapias
quirúrgicas con dispositivos auxiliares y transplantes de corazón.
Un objetivo principal de la terapia es mejorar la esperanza de vida
y la calidad de vida de los pacientes.
En los casos de ICC grave, a pesar de la terapia
con vasodilatadores y digitálicos, la mortalidad a un año en los
primeros estudios alcanzó el 52%, en los casos de aplicación de un
bloqueante de la ECA todavía es un 36% anual [El grupo del estudio
clínico CONSENSUS Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure: results of the Cooperative North
Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med
1987; 316: 1429-1435]. A pesar de las terapias
mejoradas, incluidos los bloqueantes de la ECA y los
beta-bloqueantes, la ICC de gravedad intermedia
(clase I-II de la New York Heart Association)
todavía está hoy en día relacionada con una mortalidad a un año de
aproximadamente 15-20% [Braunwald E (ed), Heart
Disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6ª edición. WB
Saunders Company 2001; capítulo 17: 546-547, Johnson
D, Jin Y, Quan H, y col. Beta-Blockers and
angiotensin-converting enzyme inhibitors/receptor
blockers prescriptions after hospital discharge for heart failure
are associated with decreased mortality in Alberta, Canadá. J Am
Coil Cardiol 2003; 42: 1438-1445].
Se están buscando mejores tratamientos de la
insuficiencia cardíaca (aguda o crónica) y del infarto de miocardio.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un
mejor tratamiento del infarto de miocardio y de la insuficiencia
cardíaca con el fin de reducir la gravedad y la mortalidad de las
enfermedades. Además, es un objeto de la presente invención
proporcionar una terapia mejor de insuficiencia cardíaca.
En un aspecto concreto de la invención, el
objeto de la presente invención se resuelve mediante el uso de
acetato de megestrol microcristalino una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, opcionalmente con adyuvantes y aditivos
adecuados para la producción de un medicamento para mejorar la
función cardíaca y/o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
crónica, en particular tras el infarto de miocardio.
En la bibliografía no ha reivindicaciones ni
pruebas de que Megace® sea útil en el tratamiento del infarto de
miocardio o la insuficiencia cardíaca.
Por tanto, sobre la base de un modelo animal, se
analizó la influencia del estimulante del apetito Megace® en la
insuficiencia cardíaca crónica tras infarto de miocardio. Para ello,
los siguientes factores se tuvieron particularmente en cuenta:
- 1.
- Mortalidad
- 2.
- Tamaño del infarto y función cardíaca
- 3.
- Peso del órgano en comparación
Sorprendentemente, durante estos experimentos se
pudo encontrar que Megace® no tenía ningún efecto sobre la caquexia
cardíaca per se (no aumentó el peso corporal), pero mejoró la
función cardíaca tal como se reflejó en los mejores pesos de los
corazones y de los valores de la FEVI además de la supervivencia.
Este efecto estaba particularmente (y por tanto preferentemente)
presente cuando se usó la nueva forma microcristalina de Megace®.
Con el fin de obtener mediciones de peso válidas, se administró
también un diurético a todos los animales del estudio con Megace®.
El uso de diuréticos es una medida de rutina en pacientes con
insuficiencia cardíaca.
Megace® para usar de acuerdo con la presente
invención se puede proporcionar en cualquier número de formas
adecuadas para la administración. Formas farmacéuticamente
aceptables adecuadas comprende sales o pre o porformas de
Megace®.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables
comprenden sin limitaciones sales inorgánicas u orgánicas no
tóxicas, tales como acetato derivado de ácido acético, aconitato
derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico,
benzoato derivado de ácido benzoico, cinamato derivado de ácido
cinámico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de
ácido embónico, enantato derivado de ácido heptanoico, formiato
derivado de ácido fórmico, fumarato derivado de ácido fumárico,
glutamato derivado de ácido glutámico, glicolato derivado de ácido
glicólico, cloruro derivado de ácido clorhídrico, bromuro derivado
de ácido bromhídrico, lactato derivado de ácido láctico, maleato
derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico,
mandelato derivado de ácido mandélico, metanosulfonato derivado de
ácido metanosulfónico,
naftalina-2-sulfonato derivada de
ácido naftalina-2-sulfónico, nitrato
derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico,
fosfato derivado de ácido fosfórico, ftalato derivado de ácido
ftálico, salicilato derivado de ácido salicílico, sorbato derivado
de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato
derivado de ácido succínico, sulfato derivado de ácido sulfúrico,
tartrato derivado de ácido tartárico,
tolueno-o-sulfato derivado de ácido
p-tolueno-sulfónico y otros. Dichas
sales se pueden producir mediante procedimientos conocidos para un
experto en la técnica y se han descrito en la técnica anterior.
Otras sales como oxalato derivado de ácido
oxálico, que no se considera farmacéuticamente aceptable pueden ser
adecuadas como intermedios para la producción de Megace® o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Megace®, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, puede unirse a microtransportadores o nanopartículas en
parenterales como, por ejemplo, a partículas finamente dispersadas
basadas en poli(met)acrilatos, polilactatos,
poliglicolatos, poliaminoácidos o poliéter uretanos.. Las
formulaciones parenterales también pueden modificarse como
preparaciones depot, por ejemplo basadas en el "principio de
múltiples unidades", si Megace®, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, se introduce en forma finamente dispersa,
dispersada y suspendida, respectivamente, o como una suspensión de
cristales en el medicamento o basada en el "principio de una única
unidad" si Megace®, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, está incluido en una formulación, por ejemplo en un
comprimido o una barra que posteriormente se implanta. Estos
implantes o medicamentos depot en formulaciones de una sola unidad
o de múltiples unidades a menudo constan de los denominados
polímeros biodegradables, como, por ejemplo, poliésteres de ácido
láctico y glicólico, uretanos de poliéter, poliaminoácidos,
poli(met)acrilatos o polisacáridos.
Adyuvantes y transportadores añadidos durante la
producción de los medicamentos que se van a usar de acuerdo con la
presente invención formulados como preparaciones parenterales son,
preferentemente, agua esterilizada, el valor de pH que influye
sobre sustancias como, por ejemplo, ácidos o bases orgánicos o
inorgánicos, así como sales de los mismos, sustancias tampón para
ajustar los valores de pH, sustancias para la isotonicidad, como,
por ejemplo, cloruro sódico, hidrógeno carbonato de sodio, glucosa y
fructosa, tensidas y tensioactivos, respectivamente, y
emulsionantes como, por ejemplo, ésteres parciales de ácidos grasos
de polioxietilesorbitanos (p. ej. Tween®) o, por ejemplo, ésteres
de ácido graso de polioxietilenos (por ejemplo, Cremophor®), aceites
grasos como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja o
aceite de ricino, ésteres sintéticos de ácidos grasos como, por
ejemplo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y aceite neutro
(por ejemplo, Miglyol®), así como los adyuvantes poliméricos como,
por ejemplo, gelatina, dextrano, polivinilpirrolidona, aditivos con
mayor solubilidad de disolventes orgánicos, por ejemplo citrato y
urea, conservantes como, por ejemplo, éster hidroxipropílico y
éster metílico de ácido benzoico, alcohol bencílico, antioxidantes
como, por ejemplo sulfito sódico y estabilizantes como, por
ejemplo, EDTA.
Al formular los medicamentos que se van a usar
de acuerdo con la presente invención como suspensiones, en una
forma de realización se añaden agentes espesantes para prevenir el
depósito de Megace® o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, tensidas y polielectrolitos para asegurar la capacidad para
volver a resuspender los sedimentos y/o agentes de formación de
complejos como, por ejemplo, EDTA. También es posible conseguir
complejos del ingrediente activo con varios polímeros. Ejemplos de
dichos polímeros son polietilenglicol, poliestirol,
carboximetilcelulosa, Pluronics® O éster de ácido graso de
polietilenglicol sorbitano. Megace®, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo también se puede incorporal en formulaciones
líquidas en forma de compuestos de inclusión, por ejemplo
ciclodextrinas. En formas de realización concretas, se pueden añadir
agentes de dispersión como adyuvantes adicionales. Para la
producción de liofilizados se pueden usar agentes estructurantes
como manita, dextrano, sacarosa, albúmina humana lactosa, PVP o
variedades de gelatina.
En la medida en que Megace® no se incluye en una
formulación farmacológica líquida en su forma básica, se puede
emplear en preparaciones parenterales en forma de sus solvatos de
sales de adición de ácido.
Otra formulación de aplicación sistémica
importante es la administración por vía oral en forma de
comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos
recubiertos, polvos, pastillas, microcápsulas, oblongos comprimidos,
granulados, sellos, pastillas para chupar, goma masticable o
sobres. Estas formulaciones sólidas administradas por vía oral
también se pueden formular como sistemas retardado y depot,
respectivamente. En ellos están comprendidos medicamentos con un
contenido de uno o más agentes activos micronizados, formas de
difusión y erosión basadas en una matriz, por ejemplo usando
grasas, sustancias cerosas o poliméricas o los denominados sistemas
reservorio. Si el medicamento se formula para liberar Megace®
durante un periodo de tiempo prolongado se pueden añadir agentes
retardantes y agentes para la liberación controlada,
respectivamente, como sustancias formadoras de película o de
matriz, por ejemplo celulosa de etilo, hidroxipropilcelulosa,
derivados de poli(met)acrilato (p. ej., Eurdragit®),
ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa tanto en
soluciones orgánicas como en la forma de dispersiones acuosas. En
este contexto también deben mencionarse las preparaciones
bioadhesivas, en las que se produce un tiempo extendido de
permanencia en el cuerpo mediante el contacto íntimo con las
membranas mucosas del cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo
es, por ejemplo, el grupo de Carbomere®.
Para el fin de una liberación controlada de
Megace® o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dentro de
los diferentes segmentos del tracto gastrointestinal, es posible
emplear una mezcla de pastillas que se liberan en diferentes
lugares. La formulación medicamentosa se puede recubrir con, por
ejemplo, mezclas de películas, sustancias, compuestos o
composiciones solubles en el jugo gástrico y resistentes al jugo
gástrico, respectivamente. El mismo fin de afectar a la liberación
en diferentes secciones del tracto gastrointestinal también se
puede conseguir con comprimidos recubiertos adecuadamente producidos
con un núcleo, en los que el recubrimiento libera el ingrediente
activo en el jugo gástrico rápidamente y el núcleo libera el
ingrediente activo en el ambiente del intestino delgado. El
objetivo de una liberación controlada en diferentes secciones del
tracto gastrointestinal también se puede conseguir con múltiples
comprimidos recubiertos. Mezclas de pastillas con agente activo que
se puede liberar de forma diferencial se pueden carhar en, por
ejemplo, cápsulas de gelatina dura.
Otro adyuvante empleado en la producción de
formulaciones comprimidas como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas
de gelatina dura y blanda, así como comprimidos recubiertos y
gránulos son, por ejemplo, agentes contra adherencias, agentes
lubricantes y agentes de separación, agentes de dispersión como, por
ejemplo, dióxido de silicio de dispersión de llama, disgregantes
como, por ejemplo, varios tipos de almidón, PVP, celulosa, éster
como agente de granulación o de retardo como, por ejemplo,
sustancias cerosas y/o poliméricas basadas en Eudragit®, celulosa o
Cremophor®.
Medicamentos adicionales formulados para
administración por vía oral pueden comprender antioxidantes, agentes
edulcorantes como, por ejemplo sacarosa, xilito o manita, agentes
correctores del gusto, aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes, agentes tampón, excipientes de compresión directa,
celulosa microcristalina, almidón, almidón hidrolizado (p. ej.,
Celutab®), lactosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, fosfato
dicálcico, lubricantes, cargas como, por ejemplo, lactosa o
almidón, aglutinantes en forma de lactosa, tipos de almidón como,
por ejemplo, almidón de trigo o de maíz y de arroz, respectivamente,
derivados de celulosa como, por ejemplo, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa o sílice, talco, estearato como, por ejemplo,
estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, talo
siliconizado, ácido esteárico, alcohol cetílico o grasas
hidrogenadas, etc. Un experto en la técnica conoce una variedad de
sustancias que se pueden añadir a los medicamentos para la
formulación para administración por vía oral.
En otra forma de realización, Megace® o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo también se puede formular en
forma de un sistema terapéutico oral, en particular basado en
principios osmóticos como, por ejemplo, GIT (sistema terapéutico
gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).
Los comprimidos efervescentes o tabs también
están entre las formulaciones comprimidas, que se pueden administrar
por vía oral y que se disuelven o se suspenden rápidamente en agua
y que son las presentes formulaciones farmacológicas que se pueden
beber rápidamente.
Las formulaciones administradas por vía oral
también incluyen soluciones, por ejemplo gotas, zumos y suspensiones
que pueden producirse de acuerdo con procedimientos conocidos en la
técnica y que pueden comprender, además de los adyuvantes y
aditivos ya mencionados para incrementar la estabilidad,
conservantes y, si se desea, agentes aromatizantes para fácil
ingestión, y agentes colorantes para distinguir mejor, así como
antioxidantes y/o vitaminas y agentes edulcorantes como azúcares o
edulcorantes artificiales. Esto también se aplica a zumos secos que
se preparan con agua antes de usar. En una forma de realización
preferida de una formulación de los medicamentos de la presente
invención, una formulación líquida ingerible también puede
comprender una resina de intercambio iónico.
En la forma de realización de la presente
invención el Megace® es nuevo Megace®. Como ejemplo, Megace® está
comercializado por varias empresas como medicamento genérico. Para
el presente estudio se usaron dos formas de Megace® que se
obtuvieron de la empresa PAR Pharmaceuticals (véase en lo que
antecede).
En otra forma de realización preferida más de la
presente invención, la ICC está basada en una coronariopatía.
Otra forma de realización preferida más de la
presente invención se caracteriza porque el medicamento se
aplica por vía oral. Preferentemente, Megace® o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo se aplica en una dosificación
de entre 30 mg/d y 2000 mg/d, preferentemente entre 100 mg/d y 1600
mg/d, más preferido 300 a 800 mg/d. El ingrediente activo puede
administrarse en una o varias dosis al día; como alternativa, el
ingrediente activo puede administrarse a intervalos de tiempo más
largos. También preferentemente, Megace® o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se aplica a una dosis de entre 4 y 15 mg/kg/d.
El El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis
al día; como alternativa, el ingrediente activo puede administrarse
a intervalos de tiempo más largos.
En otra forma de realización importante de la
presente invención, Megace® o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo se aplica en combinación con fármacos de uso habitual en
la ICC, tales como diuréticos, vasodilatadores, digitálicos, un
inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de la
angiotensina II, un beta bloqueante, un antagonista de aldosterona,
un antagonista de los receptores de endotelina, un inhibidor de la
xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la
HMG-CoA) y/o resinas de ácidos biliares (tales como
colestiramina (Questran®) y colestipol (Colestid®), inhibidores de
la absorción de colesterol (tales como Ezetimibe (Zetia®), ácido
nicotínico (niacina), y derivados de ácido fíbrico (fibratos), tales
como fenofibrato (TriCor®) y gemfibrozilo (Loped®).
Preferentemente, el diurético es furosemida.
La invención también se refiere a una
composición que comprende Megace® o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en combinación con un diurético adecuado, un
vasodilatador, digitálicos, un bloqueante de la ECA y/o un
beta-bloqueante. Preferentemente, el diurético es
furosemida.
Un experto en la técnica puede producir las
composiciones de acuerdo con la presente invención que comprenden
uno o más de entre diurético, un vasodilatador, digitálicos, un
bloqueante de la ECA y/o un beta-bloqueante,
adecuados, en una de las formulaciones divulgadas en lo que antecede
para Megace® y se pueden mezclar con los adyuvantes y aditivos
indicados respectivamente. En otro aspecto, la invención también se
refiere a la administración separada espacial y/o temporalmente de
los respectivos ingredientes activos.
Un objetivo principal del estudio subyacente a
la presente invención así como a otros estudios es alcanzar una
mortalidad reducida además de un incremento del pero y una mejor
estabilidad del peso del paciente. Dado que en la mayoría de los
pacientes que presentan insuficiencia cardíaca crónica se produce
edema, casi todos los pacientes humanos con insuficiencia cardíaca
están recibiendo una terapia con un diurético [Cowie MR, Mosterd A,
Wood DA, Deckers JW, Poole-Wilson PA, Sutton GC, y
col. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;
18:208-225]. En estudios previos se ha demostrado
que en ratas enfermas, que se usan como modelo en la presente
invención, también se produce edema, que interferiría en las
mediciones del peso y en las comparaciones. Por tanto, a todos los
animales infartados se les administró furosemida junto con el agua
de la bebida. Por tanto, cabe esperar que los cambios en el peso
estén, con una alta probabilidad, relacionados con un incremento o
disminución de la grasa, el músculo o la masa ósea, y que no se
deban al edema. Además, los resultados tal como se indican en el
Ejemplo 2, más adelante, muestran que furosemida no tiene efecto
alguno sobre la función cardíaca determinada por
ecocardiografía.
En un modelo de infarto se desarrollan infartos
subagudos que tienen una progresión crónica. La generación de ICC
en un humano, en todos los casos, se debe a un infarto de miocardio.
Por tanto, el modelo de infarto permite obtener resultados
representativos de insuficiencia cardíaca crónica. En la presente
invención, por tanto se usó el modelo de infarto rojo para la
producción de una insuficiencia cardíaca crónica.
En otro aspecto de la presente invención se usó
furosemida junto con Megace® con el fin de proporcionar otra
terapia de combinación mejorada.
A partir de los presentes experimentos se pueden
extraer las conclusiones siguientes. El infarto de miocardio
inducido en ratas casi siempre conduce a una insuficienca cardíaca
confirmada en estas ratas. Las ratas que tienen un infarto de
miocardio inducido quirúrgicamente tienen una probabilidad menor de
sobrevivir que las ratas sometidas a cirugía simulada. El nuevo
acetato de megestrol mejoró de forma significativa los parámetros
de función cardíaca FEVI y FS en las ratas con infarto por cirugía
en comparación con el placebo. El nuevo acetato de megestrol mejoró
de forma significativa la supervivencia en ratas con infarto por
cirugía en comparación con placebo.
Los ejemplos y figuras siguientes se han
incluido para demostrar las formas de realización preferidas de la
invención. Los expertos en la técnica deben apreciar que las
técnicas divulgadas en los ejemplos siguientes representan técnicas
descubiertas por los inventores para funcionar bien en la práctica
de la invención y, por tanto, se pueden considerar modos preferidos
para su práctica. No obstante, los expertos en la técnica deberían,
a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar
muchos cambios en las formas de realización específicas que se
divulgan sin desviarse del alcance de la invención tal como se
expone en las reivindicaciones adjuntas.
En la figura 1 se representa el desarrollo del
peso para todos los grupos.
En la figura 2, se representan los cambios
medios de peso en los grupos de infarto placebo, acetato de
megestrol antiguo y nuevo, junto con la desviación estándar. Todos
los grupos de infarto por cirugía recibieron furosemida. Para
comparación se representa el grupo con cirugía simulada que no
recibió furosemida.
En la figura 3, se representan los cambios
medios de peso en los grupos de infarto tras la finalización de la
terapia, junto con la desviación estándar. Todos los grupos
recibieron furosemida.
La figura 4 muestra la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo en los grupos de infarto y en los grupos de
cirugía simulada en el estudio con acetato de megestrol. ***
p<0,001 vs. al correspondiente grupo de infarto, # p<0,05 vs.
infarto-placebo.
La figura 5 muestra la segregación normal de la
FEVI en los grupos de infarto. La prueba de
Kolmogorov-Smimov da lugar a una p<0,05.
La figura 6 muestra los pesos absolutos de todos
los grupos. Los grupos recibieron placebo, AM antiguo o nuevo
mediante la sonda y, opcionalmente, furosemida en el agua de bebida.
* p<0,05 y **** p<0,001 vs. al grupo simulado correspondiente
con la misma terapia mediante la sonda, \alm{3} p=0,0048 vs.
acetato de megestrol nuevo.
La figura 7 muestra los pesos relativos del
corazón de todos los grupos. Todos los grupos de infarto
representados recibieron con furosemida, los grupos simulados no
recibieron furosemida. ** p<0,01 vs. al correspondiente grupo
simulado.
La figura 8 muestra los pesos relativos de los
corazones de los animales con infarto (con furosemida) y con
cirugía simulada (sin furosemida). **** p<0,0001 vs. cirugía
simulada.
La figura 9 muestra el cambio medio del peso con
la desviación estándar. Todos los grupos representados recibieron
placebo mediante la sonda. ^{1}Se puede encontrar una
significación (indicada por * para p<0,05) a partir del día 105
para infarto-furosemida frente a
infarto-placebo. ^{2}El análisis únicamente
contenía animales que sobrevivieron hasta el final del estudio:
Infarto-furosemida: 23 de 39,
infarto-placebo 30 de 33,
simulado-placebo 12 de 12.
En resumen, se realizaron dos estudios con
animales, en los que en el primer estudio se realizó una ligadura
de la arteria coronaria izquierda en 280 animales. El tamaño del
infarto fue 32 \pm 1% y la mortalidad a las 24 horas fue 40%,
ambos indicativos de infartos grandes. Tras dos semanas se inició la
administración de un diurético (furosemida, 8,6 mg por 100 ml de
agua de bebida) a las ratas. Tras seis semanas se inicio terapia
aleatorizada doble ciego con una de las dos formas de AM o placebo y
se continuó durante 18 semanas. Tras el final de la terapia, se
realizó un seguimiento de las ratas durante 6 semanas más. Después,
se estudió en los animales la función cardíaca (ecocardiogafía) y,
después, fueron sacrificados.
En el primer estudio, ninguna forma de AM
aumentó el peso corporal; en su lugar, se encontró que era
significativamente menor en los animales tratados con AM
(p<0,001). De forma subjetiva, el investigador participante
notificó que las ratas tratadas con en nuevo AM eran más
activas.
Supervivencia: Las ratas con AM nuevo tenían una
mortalidad un 55% menor que las ratas que recibieron placebo (AM
nuevo frente a placebo: Cociente de riesgos instantáneos 0,45,
intervalo de confianza [IC] 0,15-1,32, p=0,13).
Este efecto no se observó para AM antiguo (Megace® antiguo frente a
placebo: cociente de riesgos instantaneous 0,79, p=0,63).
Función cardíaca y peso: Tanto el AM antiguo
como el nuevo redujeron la masa del ventrículo izquierdo (p<0,05
frente a placebo). Sólo el AM nuevo mejoró la función cardíaca de
forma significativa, como se ha evaluado mediante ecocardiografía
la fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI] (41 \pm 2
frente a 35,5 \pm 2%, p=0,04 frente a placebo) y el acortamiento
fraccional [FS] (17,9 \pm 1 frente a 15,1 \pm 1%, p=0,04 frente
a placebo).Esto no fue estadísticamente significativo con el AM
antiguo (FEVI media 39 \pm 2% y FS 16,8 \pm 1% frente a
placebo: p=0,23 y p=0,21, respectivamente).
Este estudio mostró resultados sorprendentes, en
cuando a que ni el antiguo ni el nuevo acetato de megestrol
incrementaban el peso corporal. El nuevo acetato de megestrol parece
tener efectos que contribuían a mejoras significativas de la
función cardíaca y una fuerte tendencia hacia una mejor
supervivencia.
Se realizó un segundo estudio usando la misma
metodología como en el primer estudio. De nuevo se realizó la
ligadura de la arteria coronaria izquierda en ratas y se comenzó
terapia diurética a las 2 semanas y tratamiento con AM tras 6
semanas. En 4 grupos (todos tratados con un diurético), los animales
recibieron placebo (número de animales: n=38), AM antiguo (n=37) o
nuevo (n=40) o un inhibidor de la ECA (Ramipril®, n=38).
Supervivencia en el estudio 2: Tras un
seguimiento medio de 15 semanas se observó el siguiente número de
animales muertos por grupo: AM nuevo: 1 (=2,5%); AM antiguo: 17
(=45,9%); Placebo: 16 (=42,1%); Inhibidor de la ECA: 2 (=5,3%).
Estos resultados alcanzaron significación para el AM nuevo frente a
placebo y frente al AM antiguo (ambos p<0,01).
Este estudio confirmó que el acetato de
megestrol nuevo mejora la supervivencia en ratas tras un infarto de
miocardio.
Ratas Wistar macho (Dimed GmbH, Schonwalde,
Alemania) se mantuvieron en una instalación para animales con
ambiente controlado que tiene una temperatura constante de 23ºC en
un ciclo de día-noche de 12 horas.
Durante todo el experimento, todas las ratas se
agruparon a 1-3 animales por jaula. Los animales de
una jaula pertenecen al mismo grupo. Los animales tenían acceso
libre a alimento regular y agua de bebida o agua de bebida con
diurético, respectivamente.
Se sometió a 280 animales a tratamiento
quirúrgico a un peso de aproximadamente 215-230 g
(221 \pm 1 g). Con el fin de producir una insuficiencia cardíaca,
los inventores realizaron el tratamiento quirúrgico de acuerdo con
un modelo de infarto que ya se usó en varios estudios previos. El
infarto de miocardio se produce de acuerdo con un procedimiento
ligeramente modificado descrito por Selye y col. [Selye H, Bajusz E,
Grassos S, Mendel P. Simple techniques for the surgical occlusion
of coronary vessels in the rat. Angiology 1960; 11:
398-407] mediante la ligadura de la LAD.
Cada rata es anestesiada con cloralhidrato i.p.
(Merck, Darmstadt, Alemania) y, posteriormente, son intubadas con
un catéter PE (de 1,2 mm de diámetro) y se administró respiración
usando un respirador para roedores UB 7025-10 (Fohr
Medical Instruments GmbH, Seeheim/OB, Alemania). Se abrió el tórax,
se preparó el corazón y se realizó una ligadura usando material de
sutura Ethibond 7/0 (Ethicon GmbH, Norderstedt, Alemania) en
posición de la arteria coronaria izquierda. Dado que durante este
procedimiento las arterias coronarias no son visibles a simple
vista, la orientación se realizó anatómicamente sobre la base de la
posición del corazón y las venas coronarias visibles. El éxito del
infarto se pudo verificar visualmente sobre la base de la aparición
de palidez, cianosis y distorsión de la movilidad. Posteriormente
se cerró el tórax. La respiración se detuvo una vez que se
consiguió un ECG estable. Como animales control se usaron 41 ratas y
se trataron quirúrgicamente del mismo modo que los animales con
infarto. En estos animales no se introdujo ninguna ligadura
coronaria (cirugía simulada).
Tras la cirugía se controló a los animales y el
peso se analizó dos veces a la semana durante todo el estudio. 18
días después de la cirugía (entre los días 16-20),
se aleatorizó a los animales y se segregó en los respectivos
grupos. Después de este punto de tiempo, los respectivos grupos
recibieron furosemida hasta el final del estudio. Tras cuatro
semanas adicionales se inició sondaje diario. Esto se mantuvo
durante 18 semanas y después se interrumpió. En el periodo de
observación siguiente se controló a los animales. Se realizó una
ecocardiografía y se controló el peso.
Tras 14 días de la cirugía, todos los animales
con infarto y control se sometieron a
aleatorización-bloque y segregaron en uno de cuatro
grupos de infarto o en uno de tres grupos control. Los grupos se
diseñaron del siguiente modo: Infarto-placebo (sin
furosemida), infarto-A, infarto-B,
infarto-C, simulado-A,
simulado-B, simulado-C. Todas las
personas participantes en el estudio estaban enmascaradas para los
medicamentos A, B y C (estudio controlado doble ciego). Uno de los
medicamentos A, B o C fue un placebo (con furosemida), por tanto el
grupo correspondiente fue el grupo comparativo para ambos estudios
(estudio de Megace® y furosemida, respectivamente).
Durante el transcurso de ambos estudios, se
determinó el peso de los animales dos veces a la semana, comenzando
desde la fecha de cirugía (modelo de báscula de laboratorio CD2000.
Ohaus Corporation, Pine Brook, NJ, EE.UU.). Los resultados se
calcularon correspondiendo al día posterior a la cirugía de cada
animal respectivo.
Los grupos A, B y C de los animales con infarto
recibieron furosemida (Lasix®, ampollas de 250 mg, Aventis Pharma
GmbH, Frankfurt am Main, Alemania) comenzando desde el día 18 (t 2
días) para todo el estudio a una concentración de 8,6 mg/100 ml en
el agua de bebida. Esto corresponde a una dosificación inicial de 10
mg/kg/d a un peso de 300 g y una cantidad de agua de bebida de 35
ml/d.
Los animales del grupo de
infarto-placebo (sin furosemida) y todos los
animales simulados recibieron agua de bebida sin
suplementación.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se administró acetato de megestrol o sustancias
control a los animales a través de una sonda. En función del tiempo
de cirugía, los animales fueron sondados a partir de la semana seis
(día 44 \pm 2) hasta la semana 24 después de la cirugía de
infarto una vez al día, mediando lo cual se ajustó la cantidad de
sonda al peso (100 mg de Megace® antiguo/kg de peso corporal al
día, 1 ml de solución contiene 40 mg de Megace® Nuevo o antiguo o
placebo, respectivamente).
Para el grupo de infarto-placebo
sin diurético se produjo otra solución-placebo (sin
enmascaramiento) consistente en 0,2% de benzoato sódico (ICN
Biomedicals GmbH, Eschwege, Alemania) disuelto en agua de bebida.
Esto correspondió al disolvente de las sustancias A, B y C.
Correspondiente a los grupos respectivos, los animales con infarto
recibieron la solución de placebo o la sustancia A, B o C y los
animales control simplemente recibieron sustancia A, B o C. Las
sustancias se mezclaron en un agitador magnético (Cycler, Typ RCT
basic, IKA Labortechnik, Stauten, Alemania).
Comenzando desde la semana 24 a la semana 30
después de la cirugía, los animales fueron sometidos a controles de
seguimiento, es decir se dejó el sondaje (sustancias A, B y C del
estudio con Megace® y el placebo en el estudio de diuréticos), se
determinó el peso de los animales dos veces a la semana y los
respectivos grupos recibieron agua de bebida que contenía
furosemida. Se realizaron ecocardiogramas en todos los animales que
estaban vivos en este punto de tiempo con 6-8
animales por grupo, respectivamente.
En la semana 31 tras la cirugía se anestesió a
los animales supervivientes usando cloralhidrato i.p. 4 mg/kg de
peso corporal (Sigma-Aldrich Chemie GmbH,
Deisenhofen, Alemania). Tras la preparación del tejido graso pardo
subcapsular se realizó una laparatomía y se extrajo sangre de la
aorta abdominal en jeringuillas de 10 ml lavadas con EDTA (Roth,
Karlsruhe, Germany) y se añadieron a tubos de 12 ml previamente
enfriados (Sarstedt, Numbrecht, Alemania). Se extrajo el corazón,
se determinó el peso, se dibujó el área del infarto, se separó en
aurícula, tabique, ventrículo y área de infarto, y las piezas
individuales se congelaron en nitrógeno líquido en 2,0 ml de tubos
de Eppendorf (Fisher, Schwarte, Alemania) y se almacenaron
congelados a -80ºC.
Las siguientes partes se eliminaron
completamente o parcialmente: pulmón, hígado, riñones, glándulas
renales, tejido graso inguinal, tejido graso epididimario, yeyuno,
colon descendente, cuádriceps derecho y gemelos, cerebro y
ojos.
Para la preparación histológica se prepararon
las partes del intestino y se fijaron en Zamboni (15% de ácido
picrínico saturado, 2% de formaldehído) [11]. Se diseccionó cada
músculo y una parte se congeló en nitrógeno y e residuo también se
fijó en Zamboni. Todos los demás órganos se congelaron en nitrógeno
líquido y se almacenaron a -80ºC. La sangre se centrifugó durante
10 minutos a 4ºC y 3000 rpm en una centrífuga fría
(CL-GPICR, Beckmann, Reino Unido) y el plasma se
almacenó a -80ºC en tubos Eppendorf.
Entre la semana 28 y 30 tras la cirugía
(corresponde a la semana 22 a 24 en el estudio con acetato de
megestrol o la semana 25 a 27 en el estudio con diuréticos), la
función cardíaca de todas las ratas todavía vivas se analizó
mediante ecografía. Para esto, cada rata se
pre-anestesió primero usando isoflurano (Curamed
Pharma GmbH Karlsruhe, Alemania) en una cámara de la unidad
anestésica Univentor 400 Anaesthesia Unit (Agn Tho's, Lidingo,
Suecia) se pre-anestesiaron y, después, se
mantuvieron usando una mascarilla. Para el análisis ecocardiográfico
se afeitó la región del tórax y se fijó la rata en una posición
sobre la parte posterior. La ecocardiografía se realizó con un
Acuson-Sequoia C256 (Siemens, Germany), equipado con
un cabezal de sonicación de 15 MHz adecuado para ecocardiografía de
ratas y ratones. El ventrículo izquierdo (VI) se ajustó en el eje
longo y corto paraesternal. En el modo M, el eje corto, los
espesores sistólico y telediastólico de las paredes (anterior e
inferior) y el diámetro del VI se midieron y basaron en el
acortamiento fraccional (FS) y se determinaron la función del
ventrículo izquierdo y la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo (FEVI). La función diastólica se basó en el perfil del
influjo del VI a través de la válvula mitral (proporción E/A) por
medio de una PW-Doppler. El volumen de medición de
la PW-Doppler se colocó en el extremo de la aleta de
la válvula mitral abierta. Un investigador enmascarado
independiente realizó las mediciones. En la figura 1 se representa
la progresión del peso para todos los grupos.
Todos los resultados se indicaron como valor
medio \pm desviación estándar.Con el fin de determinar las
diferencias entre grupos se realizó una prueba t no pareada en el
caso de hasta dos grupos, en el caso de varios grupos se efectuaron
análisis de la varianza (ANOVA) y prueba post hoc de Fisher. En
mediciones repetidas (análisis del peso) se usó el ANOVA de medida
repetida. En datos no segregados de forma normal se usó la prueba
de Mann-Whitney en dos grupos. Para el análisis de
la supervivencia se usó el modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Se indican el cociente de riesgos instantáneos y el intervalo de
confianza del 95% para los factores de riesgo, así como los valores
p para \chi^{2} (prueba de
probabilidad-proporción). El cociente de riesgos
instantáneos para la variable continua se refiere al riesgo relativo
por unidad de las variables, tal como se ha analizado. Para
representar las probabilidades de supervivencia se generaron
gráficos de Kaplan-Meier. En datos segregados de
forma normal, un valor p de <0,05 se consideró significativo. En
los diagramas de cajas, los bigotes indican la desviación estándar.
Todos los cálculos se realizaron usando el programa estadístico
StatView (Versión 5.0 para Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC,
EE.UU.)
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores de los pesos se compararon en
correspondencia al día después de la cirugía de los respectivos
animales. Debido a los diferentes pesos (408 \pm 3 g/min 281 g-
máx. 485 g) de los animales de prueba al comienzo de la terapia
(día 0), la progresión del peso estaba relacionada con el peso
inicial de cada animal correspondiente al inicio de la terapia. En
la figura 2, los cambios en el peso de los tres grupos de estudio
con infarto (placebo, acetato de megestrol antiguo y nuevo) se
representan para todo el transcurso de la terapia.
Se observó un incremento del peso en los tres
grupos a lo largo de la duración del experimento. Los pesos finales
y el curso del incremento del peso son muy diferentes entre los
grupos. La respuesta del grupo de placebo difiere
significativamente de la de los grupos con acetato de megestrol
(infarto-placebo frente a
infarto-acetato de megestrol antiguo p=0,0002,
infarto-placebo frente a
infarto-acetato de megestrol nuevo p<0,0001).
Ambos grupos de acetato de megestrol no difieren significativamente
(p=0,36).
Mientras que se observó un incremento inmediato
y continuo en el grupo de placebo, para los gripos de acetato de
megestrol se observó una pérdida de peso hasta el día 35 (acetato de
megestrol antiguo) o hasta el día 46 (acetato de megestrol nuevo).
La pérdida máxima de peso tras el inicio de la terapia fue -15,8
\pm 1,5 g (4,0%, n=31) y -17,6 \pm 2,3 g (4,4%, n=32) en los
animales que experimentaron terapia con acetato de megestrol
antiguo y nuevo, respectivamente. Tras el día 35 después del
comienzo de la terapia (hasta el final de la terapia), el peso
aumenta para todos los grupos en paralelo. El incremento del peso al
día fue 0,8 g/d y +0,7 g/d en los grupos de Tratamiento con acetate
de megestrol antiguo y nuevo y 0,8 g/d en los grupos de placebo.
Tras el fin de la terapia se observó una
aceleración significativa del incremento de peso durante el
transcurso de 21 días en los animales de ambos grupos de
tratamiento con acetato de megestrol. En contraste, no se observaron
cambios en el incremento de peso del grupo tratado con placebo
(p<0,0001). Los cambios de peso que comienzan a partir del final
de la terapia se representan por separado en la figura 3.
Los incrementos hasta el día 21 después del
final de la terapia fueron 1,5 g/d y +1,4 g/d para el acetato de
megestrol antiguo o nuevo, respectivamente, pero sólo de +0,5 g/d
para el placebo. Comenzando desde el día 21 tras el final de la
terapia hasta el final del experimento, el incremento del peso en
los tres grupos se hizo casi igual de nuevo (+0,5 g/d en ambos
grupos de tratamiento con acetato de megestrol y (+0,7 g/d en los
grupos de placebo).
Al final del sondaje (entre los días
119-137), los cambios absolutos de peso desde el
inicio de la terapia en los animales sometidos a terapia con
acetato de megestrol fueron menores que en los animales sometidos a
terapia con placebo (acetato de megestrol antiguo 73 \pm 12 g
[n=25], acetato de megestrol nuevo 54 \pm 7 g [n=28], placebo 144
\pm 8 g [n=27]; p<0,0001). Esta proporción continuó hasta el
final del periodo de observación (Día 167 a 179), los valores
medios en los grupos fueron 169 \pm 8 g [n=23] para el placebo,
116 \pm 12 g [n=24] para acetato de megestrol antiguo y 93 \pm 5
g [n=28] para acetato de megestrol nuevo. Ambos grupos de
tratamiento con acetato de megestrol exhibieron diferencias
significativas frente al placebo para este día (ambos p<0,0001),
pero no se comparados entre sí (p=0,06). Una visión general del peso
de los animales sobre la base de determinados animales de prueba se
proporciona en la siguiente tabla 2.
La comparación sobre el periodo de observación
completo desde el comienzo de la terapia con acetato de megestrol
muestra una diferencia significativa entre los grupos (ANOVA de
medidas repetidas). El incremento del peso en los animales que
recibieron el placebo por sonda fue significativamente mayor que en
ambos grupos que se trataron con acetato de megestrol
(p<0,0001). En total, la diferencia entre los grupos de acetato
de megestrol no fue estadísticamente significativa (p=0,14).
El análisis ecocardiográfico se realizó en todos
los animales vivos y se usó para una determinación de las
situaciones anatómicas y la función del corazón. Además de la
evaluación de los parámetros funcionales, se pueden estimarl
principalmente las relaciones de tamaño de las cavidades del corazón
y el espesor de las paredes del corazón, de modo que parámetros
funcionales tales como la FEVI y el FS deberían permitir una
afirmación son respecto a la contractilidad del miocardio. No se
examinó la función de las válvulas del corazón,
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El diámetro del ventrículo izquierdo se
determinó sistólica y diastólicamente en el modo M. Los grupos de
infarto (placebo vs. acetate de megestrol) no difieren
significativamente entre sí (véase la tabla 3). No obstante, todos
los grupos de infarto juntos muestran diámetros sistólicos y
diastólicos significativamente mayores (p<0,0001) en comparación
con los grupos de cirugía simulada (véase la tabla 5). Los grupos de
cirugía simulada no difirieron entre sí en todos los valores
ecocardiográficos (véase la tabla 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de dilucidar una hipertrofia
ventricular el espesor del septo interventricular (SIV) y la pared
posterior del ventrículo izquierdo (PPVI) se determinaron
diastólicamente. Los valores muestran que no hay hipertrofia en el
área del septo (véase la tabla). No obstante, la pared posterior es
significativamente más espesa en todos los grupos de infarto en
comparación con los animales de cirugía simulada (p=0,02, véase la
tabla 5). Entre los grupos de infarto no hay diferencias (véase la
tabla).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Con el fin de tener una medida de la contracción
miocárdica global (función de bombeo del ventrículo izquierdo) se
calculó el acortamiento fraccional (FS) basado en el diámetro
telediastólico y telesistólico del ventrículo izquierdo y para una
determinación del volumen de eyección se calculó la fracción de
eyección del ventrículo izquierdo (fracción de eyección del
ventrículo izquierdo, FEVI).
En general, la FEVI se redujo de forma
significativa en los animales con infarto frente a los animales con
cirugía simulada (véase la tabla 5, p<0,0001). El análisis de la
FEVI tuvo como resultado una mejora de la FEVI en el grupo tratado
con acetato de megestrol nuevo frente a placebo (p=0,04), el grupo
tratado con acetato de megestrol viejo no difirió de los grupos con
placebo (p=0,21), véase la tabla 3. La FEVI que mejoró en un 5,5%
(valor absoluto, relativo 15,5%) en el grupo con el acetato de
megestrol nuevo da como resultado en el ANOVA una diferencia
significativa frente al grupo tratado con placebo.
En el análisis de la fracción de acortamiento
(FS) se mostró un comportamiento casi idéntico que para las
fracciones de eyección. Los grupos de infarto muestran menores
valores del FS en comparación con los animales con cirugía simulada
(p<0,0001), véase la tabla 5. El acetato de megestrol antiguo no
difirió del grupo tratado con placebo (p=0,23), véase la tabla 3.
El acetato de megestrol nuevo tiene como resultado un valor
absoluto 2,5% (relativo 18,0%) mayor y, por tanto, mejor fracción de
acortamiento frente al grupo de placebo (p=0,04). La figura 4
muestra la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en los
grupos de infarto y en los grupos de cirugía simulada en el estudio
con acetato de megestrol. *** p<0,001 vs. al correspondiente
grupo de infarto, # p<0,05 vs. La figura 5 muestra la segregación
normal de la FEVI en los grupos de infarto. La prueba de
Kolmogorov-Smimov da lugar a una p<0,05.
Para determinar la función diastólica se midió
el flujo sanguíneo diastólico temprano (E) y tardío (A) desde
la aurícula izquierda al ventrículo usando ecografía doppler. La
proporción entre E y A (proporción E/A) se considera una medida de
la relajación diastólica temprana del miocardio.
El valor no tuvo como resultado diferencias
significativas entre los grupos. La comparación general entre los
grupos de infarto y cirugía simulada (véase la tabla 5) tiene como
resultado un valor significativamente menor y, por tanto, mejor
para los animales de cirugía simulada (p=0,005).
En resumen, la medición muestra una función
cardíaca empeorada en los animales con infarto en comparación con
los animales con simulación. En los grupos individuales con infarto,
el acetato de megestrol nuevo mejoró la FEVI en un 15,5% y el FS en
un 18,0% frente al grupo de placebo (p=0,04 cada uno).
Todos los animales vivos, se extrajeron ciertos
órganos para su análisis posterior. A una varianza idéntica con
respecto al tamaño del infarto se pudo encontrar un peso del corazón
significativamente reducido en los animales sometidos a terapia
usando el acetato de megestrol nuevo, es decir la hipertrofia
cardíaca fue menor (véase la tabla 7). Además, el peso de los
pulmones en el grupo con el acetato de megestrol nuevo fue
significativamente menor frente al grupo de placebo. En los dos
grupos tratados con acetato de megestrol, los pesos absolutos de
los riñones así como el peso absoluto del músculo cuádriceps son
significativamente menores en comparación con los grupos de
placebo. Los datos para los pesos individuales de los órganos se
representan y analizan a continuación.
En resumen, los grupos de infarto exhibieron
pesos mayores en comparación con los grupos de cirugía simulada
(figura 8 y tabla 6). La comparación de todos los grupos de infarto
con los de cirugía simulada tuvo como resultado pesos del corazón
un 25% mayores en los grupos de infarto. La figura 6 muestra los
pesos absolutos de todos los grupos. Los grupos recibieron placebo,
AM antiguo o nuevo mediante la sonda y, opcionalmente, furosemida
en el agua de bebida. * p<0,05 y **** p<0,001 vs. al grupo
simulado correspondiente con la misma terapia mediante la sonda,
\alm{3} p=0,0048 vs. acetato de megestrol nuevo.
Dado que el tamaño del cuerpo desempeña un papel
importante, el peso del corazón se ponen en relación con él y se
proporciona en mg por 100 mg de peso corporal. Incluso después de la
relativización, los animales con infarto siguen teniendo un peso
relativo del corazón un 23% mayor en comparación con los animales
con cirugía simulada (Véase la tabla 6). Se observó una correlación
significativa del peso del corazón con el tamaño del infarto (pero
del corazón y tamaño del infarto; R=0,23, p=0,02; peso relative del
corazón y tamaño del infarto: R=0,30. p=0,002).
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La comparación de las partes individuales del
corazón también mostró partes significativamente más pesadas en los
grupos de infarto comparados con los animales con cirugía simulada,
para la aurícula cardíaca y las cámaras cardíacas, así como para
los pesos de los pulmones.
La comparación de los pesos relativos del
corazón entre los grupos individuales de infarto se muestra en la
Figura 7. Estadísticamente, no hay diferencias entre los diferentes
grupos de infarto (ANOVA p=0,52). Además, las diferencias en el
peso absoluto del corazón (Figura 6), la aurícula izquierda y el
ventrículo derecho entre los grupos individuales de infarto y entre
los grupos individuales de cirugía simulada no son significativas
(todos p> 0,11). No obstante, el peso absoluto del corazón en el
grupo de infarto con acetato de megestrol nuevo (con furosemida) es
significativamente menor que en el grupo de infarto con placebo sin
furosemida (prueba de Mann-Whitney, p=0,0048). La
figura 7 muestra los pesos relativos del corazón de todos los
grupos. Todos los grupos de infarto representados recibieron con
furosemida, los grupos simulados no recibieron furosemida. **
p<0,01 vs. al correspondiente grupo simulado. La figura 8 muestra
los pesos relativos de los corazones de los animales con infarto
(con furosemida) y con cirugía simulada (sin furosemida). ****
p<0,0001 vs. cirugía simulada
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En relación con el grupo de infarto con placebo,
se reduce el peso de la aurícula derecha en el grupo de infarto,
que se trató con acetato de megestrol nuevo (p=0,02). En los grupos
de infarto con acetato de megestrol, el ventrículo izquierdo
muestra un menor peso final (acetato de megstrol antiguo frente a
placebo p=0,03, acetato de megestrol nuevo frente a placebo
p=0,02). El peso de los pulmones aumenta en los grupos de infarto
con placebo y acetato de megestrol antiguo frente a acetato de
megestrol nuevo (p=0,01 acetato de megestrol nuevo vs. placebo y
p=0,01 acetato de megestrol nuevo vs, acetato de megestrol antiguo),
véase la tabla 7. En la relativización del peso de los pulmones con
el peso corporal, el resultado vs. placebo ya no es significativo
(acetato de megestrol nuevo vs. placebo p=0,45). No obstante, la
relativización confirmó el incremento del peso de los pulmones en
el grupo con acetato de megestrol antiguo vs. acetato de megestrol
nuevo (p=0,04).
\global\parskip0.900000\baselineskip
El incremento del peso en ambos grupos de
infarto tratados con acetato de megestrol se redujo
significativamente frente al grupo de infarto con placebo
(p<0,0001). Estos resultados coinciden con los estudios que
notificaron un menor incremento del peso en la terapia con acetato
de megestrol en ratas macho [Engelson ES, Pi-Sunyer
FX, Kotler DP. Effects of Megestrol Acetate and Testosterone on body
composition in castrated male Sprague-Dawley rats.
Nutrition 1999; 15: 465-473, Williamson PS, Browning
JD, MacDonald RS. Megestrol acetate increases
short-term food intake in
zinc-deficient rats. Physiol Behav 2002; 75:
323-330, Browning JD, MacDonald RS, Thornton WH.
Reduced food intake in zink deficient rats is normalized by
megestrol acetate but not by insulin-like growth
factor-I. J Nutr 1998; 128:
136-142]. Tissel y col. [Tissel LE, Salander H.
Androgenic properties and adrenal depressant activity of megestrol
acetate observed in castrated male rats. Acta Endocrinol1975; 78:
316-324] encontraron una captación de alimentos sin
cambios, otros autores demuestran in incremento de la captación de
alimentos con la terapia con acetate de megestrol [Williamson PS,
Browning JD, MacDonald RS. Megestrol acetate increases shortterm
food intake in zinc-deficient rats. Physiol Behav
2002; 75: 323-330, McCarthy HD, Crowder RE, Dryden
S, Williams G. Megestrol acetate stimulates food and water intake in
the rat: effects on regional hypothalamic neuropeptide Y
concentrations. Eur J Pharm 1994; 265: 99-102,
Browning JD, MacDonald RS, Thornton WH. Reduced food intake in zinc
deficient rats is normalized by megestrol acetate but not by
insulin-like growth factor-I. J Nutr
1998; 128: 136-142].
Las progresiones del peso de los grupos de
infarto (todos con furosemida) no son diferentes en comparación con
los correspondientes grupos de cirugía simulada. Dado que la
formación de edema debido a la aplicación de furosemida es
improbable (conformado de forma subjetiva durante los experimentos),
puede obtenerse que no se ha desarrollado caquexia debido a la
insuficiencia cardíaca.
Los presentes resultados de la ecografía
muestran ventrículos mayores, con paredes posteriores más espesas y
una función cardíaca significativamente reducida en los animales con
infarto en comparación con los animales con cirugía simulada (véase
también la tabla 3). Esto verifica la presencia de una insuficiencia
cardíaca en animales con infarto y confirma los resultados de otros
estudios [Takahashi K, Ito Y, Morikawa M, y col.
Adenoviral-delivered angiopoietin-1
reduces infarction and attenuates the progression of cardial
dysfunction the rat model of acute myocardial infarction. Mol Ther
2003; 9: 584-592, Cittadini A, Monti MG, Isgaard J.
Aldosterone receptor blockade improves left ventricular remodelling
and increases ventricular fibrillation. Cardiovasc Res 2003; 58:
555-564, Francis J, Weiss RM, Wie SG, y col.
Progression of heart failure after myocardial infarction in the
rat. Am J Phys-Reg I 2001. 281;
R1734-1745].
Con la terapia con acetato de megestrol se pudo
encontrar una mejora de la función cardíaca. En comparación con el
placebo tras la terapia con acetato de megestrol nuevo, la FEVI, así
como el FS, mejoraron de forma significativa en la ecografía, en un
15% y 19%, respectivamente. Usando acetato de megestrol antiguo, la
mejora de la función cardíaca sólo fue ligeramente inferior al
acetato de megestrol nuevo. En comparación con el placebo, la FEVI
en terapia con acetato de megestrol antiguo aumentó en un 10% y el
FS en un 11% (tabla 3), pero ambos resultados no fueron
estadísticamente significativos (p=0,21 y p=0,23, respectivamente).
Dado que el acetato de megestrol se usa por primera vez en un
estudio con animales en cardiología, no se dispone de estudios
comparativos. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, la
inhibición de IL-6 podría ser responsable de la
mejora de la función cardíaca.
Además de los parámetros de la función cardíaca
determinados mediante ecografía, el peso del corazón puede ser otro
factor para la presencia y la gravedad de una insuficiencia
cardíaca. Como compensación, en la insuficiencia cardíaca se
produce hipertrofia miocárdica y, por tanto, la pared muscular es
más pesada. El peso significativamente menor del ventrículo
izquierdo, el área principal del infarto, parece apuntar a una mejor
función cardíaca en ambos grupos de infarto con acetato de
megestrol. Los tamaños del infarto no difirieron entre los grupos
de terapia. Además, un peso pulmonar menor y una aurícula derecha
más pequeña en el grupo tratado con acetato de megestrol son
indicadores de una mejora en la función cardíaca.
El grupo de infarto tratado con furosemida
corresponde al grupo de infarto con placebo enmascarado del estudio
de acetato de megestrol (en el presente documento: grupo de
infarto-furosemida). Un grupo adicional de
infarto-cirugía recibió simple agua de bebida sin
furosemida y sirvió como grupo control para el estudio con
furosemida (en el presente documento: grupo de
infarto-placebo). Con el fin de exponer a todos los
animales a condiciones iguales, en este grupo de estudio de
furosemida se sondaron sin enmascaramiento con placebo. Otro grupo
es el grupo de simulado con placebo, que corresponde al grupo
simulado-placebo con enmascaramiento del estudio
con acetato de megestrol (en el presente documento grupo de
simulado-placebo).
Como en el estudio con acetato de megestrol, se
compararon los valores de los pesos correspondientes al día después
de la cirugía de los animales respectivos, pero en este momento los
datos se analizaron en forma de un cambio de peso comenzando desde
el comienzo de la terapia del estudio con furosemida (día 18 después
de la cirugía= día 0 del estudio de furosemida). Por tanto, esto
tiene como resultado un periodo de observación 26 días más largo
para el estudio con diurético en comparación con el estudio con
acetato de megestrol. Se administró furosemida hasta el final del
periodo de observación y hasta al extirpación de los órganos,
respectivamente.
Al principio del estudio con diurético (día 18
después de la cirugía \pm 1), los animales tenían un peso medio
de 322 \pm 3 g [n=33] en el grupo de
infarto-furosemida y 328 \pm 4 g n=33] en el grupo
de infarto-placebo, respectivamente, y 329 \pm 4
g [n=12] en el grupo simulado-cirugía. Al final del
periodo de observación, los animales del grupo de
infarto-furosemida ganaron peso en un 81% (583 \pm
12 g, n=23), los animales del grupo infarto-placebo
en un 88% (618 \pm 10 g, [n=30]) y en los animales de cirugía
simulada en un 72% (566 \pm 17 g, [n=11])
La figura 9 muestra el cambio medio del peso con
la desviación estándar. Todos los grupos representados recibieron
placebo mediante la sonda. ^{1}Se puede encontrar una
significación (indicada por * para p<0,05) a partir del día 105
para infarto-furosemida frente a
infarto-placebo. ^{2}El análisis únicamente
contenía animales que sobrevivieron hasta el final del estudio:
infarto-furosemida: 23 de 39,
infarto-placebo 30 de 33,
simulado-placebo 12 de 12.
Los cambios de peso de las cohortes de prueba de
infarto por cirugía que se trataron con furosemida y placebo (aguda
de bebida), respectivamente, se representan para toda la duración de
la terapia en la figura 9. Para una comparación, los animales de
cirugía simulada tratados con placebo también se representan en la
figura 9. Este último tiene una progresión significativamente
reducida de peso en comparación con los animales con infarto sin
diurético (p=0,0021).
En ambos grupos de infarto se observó un
incremento de peso sobre todo el periodo de tiempo. El grupo de
furosemida mostró una progresión menos pronunciada en comparación
con el grupo de placebo con infarto, comenzando el día 105 tras el
inicio de la terapia, esta diferencia es significativa (Figura
9).
Observado durante todo el periodo de tiempo, los
animales con infarto-placebo con 1,5 g/día
exhibieron el mayor incremento del peso, seguido por le grupo de
infarto-furosemida con 1,4 g/día y de los animales
de cirugía simulada con 1,3 g/día. En los animales sin diurético se
observó edema, subjetivamente, lo que podría explicar el mayor
incremento de peso.
Entre los grupos de infarto por cirugía con y
sin furosemida no se pudieron encontrar diferencias en el parámetro
determinado mediante ecografía. Los parámetros ecocardiográficos de
la función cardíaca, FEVI y FS, para ambos grupos de infarto son
peores frente al grupo de cirugía simulada (p<0,0001, véase la
tabla 8).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En el estudio de furosemida, el mayor incremento
del peso se encontró en el grupo de infarto-placebo
(sin furosemida) (p<0,05, comenzando el día 105 vs. grupo de
infarto-furosemida y p=0,0021 vs. grupo
simulado-placebo).
Los resultados muestran que la furosemida no
tiene un efecto directo sobre la función cardíaca determinada
ecocardiográficamente.
Claims (10)
1. Uso de acetato de megestrol microcristalino,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente con
adyuvantes y aditivos adecuados, para la producción de un
medicamento para mejorar la función cardíaca y/o el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca crónica.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la insuficiencia cardíaca crónica
resulta de una cardiomiopatía.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2,
caracterizado porque la insuficiencia cardíaca crónica
resulta de una cardiomiopatía producida por infarto de
miocardio.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento
es para aplicar por vía oral.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de
megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, es para aplicar en una dosis de entre 30 mg/ y 2000 mg/d,
preferentemente entre 100 mg/d y 1600 mg/d, más preferente de 300 a
800 mg/d.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el acetato de
megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, es para aplicar en una dosis de entre 4 y 15 mg/kg/d.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque el acetato de
megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, es para aplicar en combinación con un fármaco usado en
la ICC seleccionado de un diurético, un vasodilatador, digitálicos,
un inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de la
angiotensina II, un beta bloqueante, un antagonista de aldosterona,
un antagonista de los receptores de endotelina, un inhibidor de la
xantina oxidasa, una estatina (un inhibidor de la
HMG-CoA) y/o resinas de ácidos biliares,
inhibidores de la absorción de colesterol, ácido nicotínico y
derivados de ácido.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7,
caracterizado porque el diurético es furosemida.
9. Composición que comprende acetato de
megestrol microcristalino, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en combinación con un fármaco usado en la ICC seleccionado
de un diurético, un vasodilatador, digitálicos, un inhibidor de la
ECA, un antagonista de los receptores de la angiotensina II, un beta
bloqueante, un antagonista de aldosterona, un antagonista de los
receptores de endotelina, un inhibidor de la xantina oxidasa, una
estatina (un inhibidor de la HMG-CoA) y/o resinas
de ácidos biliares, inhibidores de la absorción de colesterol, ácido
nicotínico y derivados de ácido fíbrico.
10. Composición de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizado porque el diurético es furosemida.
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