CN111904931B - 一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液及其制备方法和其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤‑10mv，所述口服混悬液还含有空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10‑20％(w/w)的甜味剂。本发明醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液提高了药物溶出速度，进而提高生物利用度；且粒径分布均一无聚集、分层现象，稳定性良好；且口感好、味酸甜、后苦感小、甜味持久、适于吞咽大体积液体有困难和因食欲欠佳而不得不服药的患者服用，提高了厌食患者食欲，增加患者用药依从性。

Description

一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液及其制备方法和其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液及其制备方法和其应用。

背景技术

艾滋病(AIDS)是因感染人免疫缺陷病毒(HIV)引发的以免疫缺陷为表现的重大传染性疾病。HIV感染可对代谢和营养状况造成损害，导致患者出现以厌食和体重下降为特征的恶病质。恶病质是导致HIV感染者和AIDS患者出现不良预后的重要因素，不仅使患者更易出现机会性感染和其他并发症，还可加快疾病发展，并影响抗病毒治疗效果。除AIDS外，其他多种疾病，如肿瘤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、严重创伤等，也会导致恶病质。改善恶病质不仅能提高患者生存质量，也为患者接受进一步治疗打下基础。

醋酸甲地孕酮为人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，作为食欲刺激剂，最早由百时美施贵宝公司开发用于治疗恶病质，FDA于1993年批准上市的口服混悬液(

微米制剂，40mg/ml)，用于治疗癌症或AIDS继发的恶病质、厌食和体重下降，为临床改善恶病质的一线药物。但醋酸甲地孕酮属于脂溶性药物且其水溶性差，

在临床使用中存在空腹给药生物利用度低、给药量大、给药体积大、起效慢、且对约1/3的患者(主要包括过于虚弱、厌食以至无法进食的患者以及在空腹时给药的患者)无效等不足。

为解决上述问题，美国帕尔制药(Par Pharmaceutical)采用纳米结晶技术开发了醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液(2005年美国上市，

ES，125mg/ml)，显著提高了药物的溶出度、生物利用度和疗效，且降低了给药量、给药体积及不良反应，改善了药品的有效性和安全性。但纳米晶混悬液存在聚集，制剂的长期稳定性有待改善，且后苦感大。为此，临床亟需开发一种长期稳定性好，且口感良好，改善厌食患者服药情绪，提高厌食患者依从性的药物制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为100-500nm，多分散系数(PdI)0.05-0.18，Zeta电位为-15mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为200-400nm，多分散系数(PdI)0.1-0.15，Zeta电位-20mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂含量为12-18％，优选为14-16％。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂选自乳糖、半乳糖、麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、果糖、甜菊糖、罗汉果、蔗糖素、海藻糖、阿司帕坦、甘草甜素、甜茶素、甘露醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂含量为0.05-0.4％(w/w)，优选为0.1-0.3％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂选自柠檬、茴香、薄荷油、苹果香精、桔子香精、香蕉香精的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的柠檬选自柠檬香料GLR101378、柠檬香料GLR101340的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的柠檬香料GLR101378：柠檬香料GLR101340重量比为4:1-2:1。

本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂含量为0.3-1％(w/w)，优选为0.4-0.8％(w/w)，更优选为0.5-0.7％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂为pH调节剂，优选为柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾水合物、柠檬酸钠水合物、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合，优选水合物选自半水合物、一水合物或二水合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液pH为2.0-6.0，优选为3.0-4.6。

本发明的优选技术方案中，所述的防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自非离子型表面活性剂、高分子聚合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)、吐温、甘油、癸基葡糖苷、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自HPMC E5、HPMC E3、HPMC E6、HPMC E4M、HPMC K4M、HPMC E4MP、HPMC E50、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVA、吐温80、吐温20、羧甲基纤维素钠、甘油、癸基葡糖苷的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂选自两性离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DOSS)的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、卵磷脂、大豆磷脂、精氨酸盐的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮的含量重量百分比为8-16％，优选为10-14％。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：羟丙甲基纤维素的重量百分比为4:1-6:1，优选为5:1。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：多库酯钠的重量百分比为90:1-110:1，优选为100:1。

本发明的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的制备方法，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂，该方法包括以下步骤：

(1)配制空间保护剂的水溶液；

(2)配制电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、醋酸甲地孕酮的水溶液；

(3)将步骤(1)的空间保护剂水溶液与步骤(2)配制的混合水溶液均匀混合，湿法研磨，制备纳米中间体；

(4)将甜味剂、矫味剂的水溶液加入步骤(3)制得的纳米晶中间体中，搅拌均匀，即得。

本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，先将电荷稳定剂配制成水溶液；再加入防腐剂、缓冲剂，搅拌溶解，制得含电荷稳定剂的混合溶液，优选将醋酸甲地孕酮少量多次地加入到步骤(2)制得的含电荷稳定剂的混合溶液中。

本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的研磨温度为0-30℃，优选为5-25℃，更优选为10-20℃。

本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的研磨时间不低于8h，优选为1-6h，更优选为2-5h。

本发明的优选技术方案中，步骤(3)中的研磨转速为1500-4000rpm，优选为2000-3500rpm，更优选为2500-3000rpm。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为100-500nm，多分散系数(PdI)0.05-0.18，Zeta电位为-15mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为200-400nm，多分散系数(PdI)0.1-0.15，Zeta电位-20mv--30mv。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂含量为12-18％，优选为14-16％。

本发明的优选技术方案中，所述的甜味剂选自乳糖、半乳糖、麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、果糖、甜菊糖、罗汉果、蔗糖素、海藻糖、阿司帕坦、甘草甜素、甜茶素、甘露醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂含量为0.05-0.4％(w/w)，优选为0.1-0.3％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述的矫味剂选自柠檬、茴香、薄荷油、苹果香精、桔子香精、香蕉香精的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的柠檬选自柠檬香料GLR101378、柠檬香料GLR101340的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的柠檬香料GLR101378：柠檬香料GLR101340重量比为4:1-2:1。

本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂含量为0.3-1％(w/w)，优选为0.4-0.8％(w/w)，更优选为0.5-0.7％(w/w)。

本发明的优选技术方案中，所述的缓冲剂为pH调节剂，优选为柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾水合物、柠檬酸钠水合物、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合，优选水合物选自半水合物、一水合物或二水合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液的pH为2.0-6.0，优选为3.0-4.6。

本发明的优选技术方案中，所述的防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自非离子型表面活性剂、高分子聚合物的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinyl pyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol,PVA)、吐温、甘油、癸基葡糖苷、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自HPMC E5、HPMC E3、HPMC E6、HPMC E4M、HPMC K4M、HPMC E4MP、HPMC E50、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、PVP K12、PVP K17、PVP K30、PVA、吐温80、吐温20、羧甲基纤维素钠、甘油、癸基葡糖苷的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂选自两性离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DOSS)的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、卵磷脂、大豆磷脂、精氨酸盐的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮的含量重量百分比为8-16％，优选为10-14％。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：羟丙甲基纤维素的重量百分比为4:1-6:1，优选为5:1。

本发明的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：多库酯钠的重量百分比为90:1-110:1，优选为100:1。

本发明的另一目的在于提供醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液用于制备用于治疗诊断为获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的厌食症，恶病质或无法解释的重大体重减轻的任一种病症或其并发症的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液用于制备用于治疗晚期乳腺癌、晚期子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌的任一种或其并发症的药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液用于制备用于改善晚期肿瘤患者的食欲和恶病质的任一种病症或其并发症的药物中的应用。

“矫味剂”一般包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂和泡腾剂四类。本发明的矫味剂为除了甜味剂之外的另外三类矫味剂。

本发明的纳米粒度测定、电位测定、多分散系数测定采用英国Malvern公司的型号为Nano-ES90的纳米粒度测定仪。

本发明的湿磨机采用瑞士华尔宝公司型号为Dyno-Mill Lab的湿磨机。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

第一，本发明的醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液增加了药物的饱和溶解度，提高了药物的溶出速度，从而提高其口服吸收速度和生物利用度，且粒径分布均一并防止出现聚集，显著提高制剂的长期稳定性，且具有口感好、味酸甜、后苦感小、甜味持久、适于吞咽大体积液体有困难和因食欲欠佳而不得不服药的患者服用等优点，提高了厌食患者食欲，增加了厌食者用药的顺应性。

第二，本发明的制备方法操作简单、工艺稳定、混悬液粒子均匀、无分层聚集现象，适宜工业化生产。

具体实施方式

下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

实施例1醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的制备

醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液组成见表1。

表1

组分	用量(g)
		醋酸甲地孕酮(MA)	120.2
HPMC(E5)	24
		多库酯钠(DOSS)	1.2
苯甲酸钠	1.9
		柠檬酸钠二水化合物	1.8
柠檬酸一水化合物	4
		蔗糖	144.2
柠檬香料GLR101378	1.5
		柠檬香料GLR101340	0.5
水	700.7

实施例1的制备方法包括下述步骤：

称取24g HPMC E5加入适量水中，加热至75℃，搅拌至澄清透明，室温静置，备用。称取1.2g DOSS，加入适量水，搅拌至溶解后，加入1.9g苯甲酸钠、1.8g柠檬酸钠二水合物及4g柠檬酸一水合物，搅拌至溶解，制得含DOSS的混合溶液，备用。称取144.2g蔗糖，加入适量水，搅拌至完全溶解，加入1.5g柠檬香料GLR101378和0.5g柠檬香料GLR101340，搅拌均匀，制得矫味剂溶液，备用。

称取120.2g醋酸甲地孕酮，将其少量多次地加入含DOSS的混合溶液中，搅拌均匀；再向其中加入已制备好的8％(w/w)HPMC E5，搅拌均匀；将其倒入冷凝至20℃的湿磨机中。开启湿磨机，在3000rpm下研磨3.5h，制备成醋酸甲地孕酮纳米中间体。加入制得的矫味剂溶液，搅拌均匀，即得醋酸甲地孕酮混悬液。

试验例1影响因素实验结果

将实施例1制备的样品灌封于西林瓶中，分别置于高温(40℃)、光照(4500±500lx)的条件下，分别于第5天、10天取样，观察醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液的性状，测定粒径-电位、pH值、含量及有关物质，并与0天时的结果进行比较。考察实施例1制得的醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的稳定性，结果见表2。

表2影响因素实验结果

由表2可见，本发明的纳米晶口服混悬液具有更好的稳定性，保障患者用药安全性。

实施例2-4醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的制备

实施例2-4醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的组成见表3.

表3

组分	用量(g)
		醋酸甲地孕酮	346.8
HPMC E5	69.2
		多库酯钠(DOSS)	3.46
苯甲酸钠	5.48
		柠檬酸钠二水化合物	5.19
柠檬酸一水化合物	11.54
		蔗糖	416.0
柠檬香料GLR101378	4.33
		柠檬香料GLR101340	1.44
水	2021.5

实施例2-4的制备方法包括下述步骤：

称取69.28g HPMC E5加入适量水中，加热至80℃，搅拌至澄清透明，室温静置，备用。称取3.46g DOSS，加入适量水，搅拌至溶解后，加入5.48g苯甲酸钠、5.19g柠檬酸钠二水合物及11.54g柠檬酸一水合物，搅拌至溶解，制得含DOSS的混合溶液，备用。称取416.0g蔗糖，加入适量水，搅拌至完全溶解，加入4.33g柠檬香料GLR101378和1.44g柠檬香料GLR101340，搅拌均匀，制得矫味剂溶液，备用。

称取346.8g醋酸甲地孕酮，将其少量多次地加入至含DOSS的混合溶液中，搅拌均匀；再向其中加入已制备好的8％(w/w)HPMC E5，搅拌均匀；将其倒入冷凝至25℃的湿磨机中。开启湿磨机，在3000rpm下研磨6h，制备成醋酸甲地孕酮纳米中间体。加入矫味剂溶液，搅拌均匀，即得乳白色醋酸甲地孕酮混悬液。

试验例2稳定性研究

将实施例2-4制得产品在模拟上市包装条件下，于加速(30℃±2℃、RH60％±5％)条件下和长期(25℃±2℃、RH60％±10％)条件下分别放置6个月和12个月。分别于6个月和12个月时取样测定，观察醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液的性状，测定粒径-电位、pH值、含量及有关物质，并与0月进行比较，考察其稳定性，结果见表4。

表4稳定性实验结果

结果表明，本发明的口服混悬液制备工艺简单，且制剂稳定性良好，保障患者用药安全。

试验例3人群感官评定试验

选取24名年龄为18-40岁的志愿者，随机分为2组，每组12名，就实施例4制备的口服混悬液和

ES进行感官评定。结果见表5。

表5感官评定结果

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，其特征在于，所述混悬液的制备方法包括下述步骤：称取24g羟丙基甲基纤维素HPMC E5加入适量水中，加热至75℃，搅拌至澄清透明，室温静置，备用；称取1.2g多库酯钠DOSS，加入适量水，搅拌至溶解后，加入1.9g苯甲酸钠、1.8g柠檬酸钠二水合物及4g柠檬酸一水合物，搅拌至溶解，制得含DOSS的混合溶液，备用；称取144.2g蔗糖，加入适量水，搅拌至完全溶解，加入1.5g柠檬香料GLR101378和0.5g柠檬香料GLR101340，搅拌均匀，制得矫味剂溶液，备用；称取120.2g醋酸甲地孕酮，将其少量多次地加入含DOSS的混合溶液中，搅拌均匀；再向其中加入已制备好的重量比为8％的HPMCE5，搅拌均匀；将其倒入冷凝至20℃的湿磨机中；开启湿磨机，在3000rpm下研磨3.5h，制备成醋酸甲地孕酮纳米中间体，加入制得的矫味剂溶液，搅拌均匀，即得醋酸甲地孕酮混悬液。

2.一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，其特征在于，所述混悬液的制备方法包括下述步骤：称取69.28g羟丙基甲基纤维素HPMC E5加入适量水中，加热至80℃，搅拌至澄清透明，室温静置，备用，称取3.46g多库酯钠DOSS，加入适量水，搅拌至溶解后，加入5.48g苯甲酸钠、5.19g柠檬酸钠二水合物及11.54g柠檬酸一水合物，搅拌至溶解，制得含DOSS的混合溶液，备用；称取416.0g蔗糖，加入适量水，搅拌至完全溶解，加入4.33g柠檬香料GLR101378和1.44g柠檬香料GLR101340，搅拌均匀，制得矫味剂溶液，备用；称取346.8g醋酸甲地孕酮，将其少量多次地加入至含DOSS的混合溶液中，搅拌均匀；再向其中加入已制备好的重量比为8％的HPMC E5，搅拌均匀；将其倒入冷凝至25℃的湿磨机中，开启湿磨机，在3000rpm下研磨6h，制备成醋酸甲地孕酮纳米中间体，加入矫味剂溶液，搅拌均匀，即得乳白色醋酸甲地孕酮混悬液。