CN113975237A - 阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法 - Google Patents

阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。本发明提供一种阿地溴铵冻干剂，包括活性成分阿地溴铵，pH缓冲溶液，渗透压调节剂；还提供了该冻干剂的制备方法。本发明提供的阿地溴铵冻干剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好。本发明的制备方法解决了粉吸入剂型不适用无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者的问题。且阿地溴铵冻干剂制备方法操作简单，易于工业化生产。

Description

阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药组合物领域，具体涉及一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD将位居世界疾病经济负担的第5位。在中国，COPD同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病。肺部吸入型给药可以直接将药物递送到支气管和肺部，在提高治疗效果的同时，可以大幅降低口服给药剂量，减少药物的副作用，因此肺部给药是COPD治疗的首选给药途径。
阿地溴铵的化学名为4-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3- 苯氧基丙基)喹脲-1-溴化铵；分子式为C26H30BrNO4S2；分子量为564.56，是白色或类白色粉末；熔点224～229℃；极微溶于水，结构如下：
Figure RE-GDA0002657466260000011
阿地溴铵是一种长效吸入型抗胆碱药，该药可长时间作用于M3受体，短时间作用于M2受体。因此它对胆碱M3受体具有高效选择性，为毒蕈碱M3受体拮抗剂。当吸入该药时，阿地溴铵可通过抑制乙酰胆碱对气管平滑肌毒蕈碱受体的作用，进而抑制气道平滑肌收缩而导致支气管扩张，从而明显改善患者的呼吸状况。
原料阿地溴铵具有难溶性，目前国内市场上没有阿地溴铵吸入溶液在售，国外均为粉吸入剂，但该粉吸入剂的缺点是不适用于无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者。
为了解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种吸入型冻干剂，使用时加溶剂制成每1ml中含0.1mg的溶液，伴随患者呼吸进入肺部进行治疗。该发明的制剂，具有吸收快，生物利用度高，无肠胃副作用及刺激性的特点。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，提出了本发明的一种阿地溴铵吸入型冻干剂及其制备方法，以便克服上述问题或者至少部分地解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
根据本发明的一个方面，提供一种阿地溴铵吸入型冻干剂，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.0。
优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.5mg的阿地溴铵、32-35mg 的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.0。
优选地，所述pH缓冲溶液包括第一缓冲剂和第二缓冲剂，当所述第一缓冲剂为柠檬酸时，所述第二缓冲剂为柠檬酸钠，当所述第一缓冲剂为磷酸氢二钠时，所述第二缓冲剂为盐酸。
优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、3-16mg的柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸钠是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
优选地，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg 的渗透压调节剂、4-20mg的磷酸氢二钠和盐酸，所述盐酸是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，包括以下步骤：
配制溶液：将第一缓冲剂、阿地溴铵和渗透压调节剂溶于溶剂中，待全部溶解后形成溶液a；加入第二缓冲剂调节pH值至2.5-4.0后形成溶液b；将溶液b过滤除菌后，灌装至单剂量包装容器中，得溶液c；其中，溶剂为注射用水，优选为80％注射用水，且配置过程温度控制在20℃-30℃；
冻干：将溶液c经预冻、升华，解析干燥冻干，冻干结束后，升压、开箱、轧盖。
优选地，所述冻干的具体过程为，
预冻 第一阶段：1-2.5h内室温匀速降至-50℃，保温1h；
第二阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃匀速降至-50℃；
第三阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃匀速降至-50℃；
升华 抽真空-50℃升温至-10℃，共18-20h；
解析干燥 抽真空-10℃升温至25℃，共4-6h。
需要说明的是，本发明的阿地溴铵吸入型冻干剂的处方含量及组成成分的确定，是根据阿地溴铵易水解及对酸、碱、光照、氧化敏感的性质，从pH 值范围、稳定剂、pH缓冲体系及浓度、渗透压调节剂的用量以及主药阿地溴铵的浓度等方便进行考察研究得出的处方，详细研究内容如下：
一、原料溶液稳定性考察
测定原料水溶液稳定性，结果见表1。表1，
Figure RE-GDA0002657466260000031
由表1结果可知，阿地溴铵原料的水溶液不稳定，室温(约25℃)条件下12h降解约4％。
二、pH值范围的考察
2.1、样品批号
190701-1～190701-6。
2.2、制备工艺
在烧杯中加入160ml注射用水，加入阿地溴铵溶解后，形成溶液1，室温条件下，用稀盐酸或氢氧化钠调节溶液1的pH值分别为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0，补加水至全量，用0.22μm水膜过滤，灌装于低密度聚乙烯 (LDPE)瓶中，装量为5ml。另，阿地溴铵主药水溶液的pH值接近中性，配液过程中发现用氢氧化钠调节pH值时，pH值不稳定，有下降趋势，推测可能是在碱性条件下催化了阿地溴铵的水解。在室温条件下保持5天，溶液1 的测定结果见表2。表2，
Figure RE-GDA0002657466260000041
2.3、结果分析
由表2可知，pH值在3.0～5.0范围内时，pH值相对稳定，但阿地溴铵降解较快；pH值调节为7.0～8.0时，pH值降低较多，阿地溴铵有关物质增长更多，印证了在碱性条件下加速了阿地溴铵的水解的推测。
三、在缓冲体系条件下考察pH值范围
3.1、样品批号
190704-1～190704-6。
3.2、制备工艺
室温条件下在烧杯中加入80％注射用水，加入柠檬酸-柠檬酸钠溶液，调节pH值分别为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0，然后依次加入主药及渗透压调节剂，搅拌使溶解，0.22μm水膜过滤，灌装于LDPE瓶中，装量5ml。测定各处方0天、30天及6℃±2℃、25℃-40％RH，测定结果见表3。表3，
Figure RE-GDA0002657466260000051
Figure RE-GDA0002657466260000061
3.3、结果分析
由表3结果可知，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲体系pH值为3.0～6.0时，处方6℃±2℃、25℃-40％RH条件下5天pH值较稳定，性状、颜色无显著差异；有关物质随缓冲体系pH值升高而增大，因此将缓冲体系pH值降低至2.5，进一步考察更稳定的pH值条件。
3.4、样品批号
190901-1～190901-3。
3.5、制备工艺
室温条件下在烧杯中加入配制量80％注射用水，温度为20℃-30℃，依次加入柠檬酸、主药及氯化钠，边加边搅拌使溶解，加柠檬酸钠调节pH值分别至2.5、2.8、3.0，然后补加水至全量，用0.22μ滤膜滤过，灌装于LDPE 瓶中，装量5ml，结果见表4。表4，
Figure RE-GDA0002657466260000062
Figure RE-GDA0002657466260000071
3.6、结果分析
由表4结果可知，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲体系pH值为2.5～2.8时，处方6℃±2℃、25℃-40％RH条件下10天pH值稳定，性状、颜色无显著差异；有关物质随缓冲体系pH值升高而增大，且缓冲体系pH值为2.5最稳定。四、阿地溴铵作为主药的浓度考察
分别配制主药浓度为0.4mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml三种浓度处方，考察主药不同浓度时处方的稳定性情况。
4.1、样品批号
190805-1～190805-3。
4.2、制备工艺
不同浓度的主药处方处在0天、30天及6℃±2℃、25℃-40％相对湿度 (RH)测定结果见表5。表5：
Figure RE-GDA0002657466260000072
Figure RE-GDA0002657466260000081
4.3、结果分析
由表5结果可知，30天时主药不同浓度处方性状、pH值、颜色及有关物质无显著差异。
五、缓冲体系的种类及浓度的考察
柠檬酸-柠檬酸钠缓冲体系浓度考察
5.1、样品批号
191101-1～191101-3。
5.2、制备工艺
在室温条件下，在烧杯中加入配制量80％的注射用水，体系温度为20℃～30℃，依次加入处方量柠檬酸(191101-1批：0.02mol/L，191101-2批： 0.01mol/L，191101-3批：0.005mol/L)、主药及氯化钠，边加边搅拌使溶解，加柠檬酸钠(190902-1批：0.24mmol/L，190902-2批：0.01mmol/L，190902-3 批：未加)调节pH值至2.5，然后补加水至全量，用0.22μ滤膜滤过，灌装于低密度聚乙烯(LDPE)瓶中，装量4ml。0天、30天及2℃-8℃、25℃-40％RH条件下测定，结果见表6。表6，
Figure RE-GDA0002657466260000082
Figure RE-GDA0002657466260000091
磷酸盐缓冲体系
5.3、样品批号
191203-1～191203-3。
5.4、制备工艺
在室温条件下在烧杯中加入配制量80％注射用水，体系温度为20℃～30℃，依次加入处方量磷酸氢二钠(191203-1批：0.1％，191203-2批：0.3％， 191203-3批：0.5％)、主药及氯化钠，边加边搅拌使溶解，加盐酸调节pH 值至2.5，然后补加水至全量，用0.22μ滤膜滤过，灌装于LDPE瓶中，装量 4ml。0天、30天及2℃-8℃、25℃-40％RH条件下测定，结果见表7。表7，
Figure RE-GDA0002657466260000092
5.5、结果分析
由表6～表7结果可知，两种缓冲体系条件下处方的性状、pH值、颜色无显著差异，柠檬酸盐缓冲体系中有关物质增长速率较磷酸盐缓冲体系略慢，优选柠檬酸盐缓冲体系。不同浓度柠檬酸盐缓冲体系浓度处方性状、pH值、颜色、有关物质无显著差异。
六、处方中是否加稳定剂的考察
6.1、样品批号
190901-3～190901-6。
6.2、制备工艺
以pH值为3.0的柠檬酸-柠檬酸钠为缓冲体系，考察依地酸二钠、焦亚硫酸钠及不加稳定剂对处方的稳定性影响。在室温条件下，在烧杯中加入配制量80％注射用水，温度为20℃～30℃，依次加入处方量柠檬酸、稳定剂(依地酸二钠和/或焦亚硫酸钠)、主药及氯化钠，边加边搅拌使溶解，加柠檬酸钠调节pH值至3.0，然后补加水至全量，用0.22μ滤膜滤过，灌装于LDPE 瓶中，装量5ml。测定各处方0天、5天及6℃±2℃、25℃-40％相对湿度(RH)、 10天及6℃±2℃、25℃-40％RH，测定结果见表8。表8，
Figure RE-GDA0002657466260000101
Figure RE-GDA0002657466260000111
6.3、结果分析
由表8结果可知，不同稳定剂处方在6℃±2℃、25℃-40％RH条件下10 天性状、pH值、颜色无显著差异；不加稳定剂时有关物质增长速度最慢，因此选择不加稳定剂。
七、处方是否需要氮气保护的考察
7.1、样品批号
191206～191207。
7.2、制备工艺
以0.03％依地酸二钠为稳定剂，0.1％焦亚硫酸钠为抗氧剂，柠檬酸-柠檬酸钠为缓冲剂，0.75％氯化钠为渗透压调节剂，考察全程充氮处方的稳定性情况。全程充氮处方与未充氮处方0天、5天及6℃±2℃、25℃-40％相对湿度(RH)、10天及6℃±2℃、25℃-40％RH、2个月及6℃±2℃、25℃-40％RH，结果见表9。表9，
Figure RE-GDA0002657466260000112
Figure RE-GDA0002657466260000121
7.3结果分析
由表9结果可知，冷藏条件下充氮样品性状、pH值、颜色、有关物质与未充氮样品无显著性差异，25℃-40％RH条件下未充氮样品有关物质增长速度较慢，因此最终选择不充氮的工艺。
八、投料顺序考察
在处方配制过程中发现，若先投氯化钠，后投主药，主药30min内未能完全溶解，溶解速度变慢，因此采用先投主药，后投氯化钠的投料顺序。
九、冻干工艺考察
冻干工艺：
预冻：
1-2.5h内从室温匀速将至-50℃，保温1h。
1-2.5h内从-50℃匀速升值-15℃，然后1-2h内匀速从-15℃将至-50℃。
1-2.5h内从-50℃匀速升值-15℃，然后1-2h内匀速从-15℃将至-50℃。
一次升华：
边升温边开始抽真空，温度升至-10℃，时间共计18-20h
解析干燥：
持续抽真空，升温至25℃，解析4-6h。
冻干结束，升压，开箱，手动加塞
采用冻干工艺处方初步稳定性结果见表10。表10，
Figure RE-GDA0002657466260000131
Figure RE-GDA0002657466260000141
由表10可知，采用冻干工艺制备的处方较溶液剂稳定，因此最终选择冻干工艺作为最终工艺。
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：
1、本发明提供的吸入型阿地溴铵冻干剂适用于各种人群，解决了市售的分吸入剂不适应无自主吸入能力的婴幼儿童及主动呼吸困难患者的缺点。
2、本发明提供的吸入型阿地溴铵冻干剂不含防腐剂，稳定性好，质量可靠、安全性好。
3、本发明的阿地溴铵冻干剂的制备方法，操作简单，易于工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。
本发明所述的吸入用阿地溴铵冻干制剂采用单剂量药物包装。单剂量是指单次吸入所使用的药用活性成分的剂量。在本说明书中，单剂量表示4mL，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端。
实施例1
处方
Figure RE-GDA0002657466260000142
配制溶液：依次将1250mg柠檬酸、25mg阿地溴铵、3750mg氯化钠溶于80％注射用水中，待全部溶解后形成溶液a1；加入适量柠檬酸钠调节pH 值至2.5后，补加水至500ml，形成溶液b1；将溶液b1过滤除菌后，灌装至每15ml的西林瓶中，得溶液c1；
冻干：将溶液c1经预冻、升华，解析干燥冻干，
预冻 第一阶段：1h内室温匀速降至-50℃，保温1h
第二阶段：1h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
第三阶段：1h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
升华 抽真空-50℃匀速升至-10℃，共18h
解析干燥 抽真空-10℃匀速升至25℃，共4h
冻干结束后，升压、开箱、轧盖，即得吸入用阿地溴铵冻干剂。
实施例2
处方
Figure RE-GDA0002657466260000151
配制溶液：依次将1000mg柠檬酸、75mg阿地溴铵、4375mg氯化钠溶于80％注射用水中，待全部溶解后形成溶液a2；加入适量柠檬酸钠调节pH 值至2.8后，补加水至500ml，形成溶液b2；将溶液b2过滤除菌后，灌装至每5ml的LDPE瓶中，得溶液c2；
冻干：将溶液c2经预冻、升华，解析干燥冻干，
预冻 第一阶段：2h内室温匀速降至-50℃，保温1h
第二阶段：2h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
第三阶段：2h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
升华 抽真空-50℃匀速升至-10℃，共20h
解析干燥 抽真空-10℃匀速升至25℃，共6h
冻干结束后，升压、开箱、轧盖，即得吸入用阿地溴铵冻干剂。
实施例3
处方
Figure RE-GDA0002657466260000152
Figure RE-GDA0002657466260000161
配制溶液：依次将875mg柠檬酸、37.5mg阿地溴铵、3875mg氯化钠溶于80％注射用水中，待全部溶解后形成溶液a3；加入适量柠檬酸钠调节pH 值至2.6后，补加水至500ml，形成溶液b3；将溶液b3过滤除菌后，灌装至每5ml的LDPE瓶中，得溶液c3；
冻干：将溶液c3经预冻、升华，解析干燥冻干，
预冻 第一阶段：2.5h内室温匀速降至-50℃，保温1h
第二阶段：2.5h内-50℃匀速升至-15℃，2h内-15℃匀速降至-50℃
第三阶段：2.5h内-50℃匀速升至-15℃，2h内-15℃匀速降至-50℃
升华 抽真空-50℃匀速升至-10℃，共19h
解析干燥 抽真空-10℃匀速升至25℃，共5h
冻干结束后，升压、开箱、轧盖，即得吸入用阿地溴铵冻干剂。
实施例4
处方
Figure RE-GDA0002657466260000162
配制溶液：依次将2250mg磷酸氢二钠、50mg阿地溴铵、4125mg氯化钠溶于80％注射用水中，待全部溶解后形成溶液a4；加入适量盐酸调节pH 值至3.5后，补加水至500ml，形成溶液b4；将溶液b4过滤除菌后，灌装至每5ml的LDPE瓶中，得溶液c4；
冻干：将溶液c4经预冻、升华，解析干燥冻干，
预冻 第一阶段：1h内室温匀速降至-50℃，保温1h
第二阶段：1h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
第三阶段：1h内-50℃匀速升至-15℃，1.5h内-15℃匀速降至-50℃
升华 抽真空-50℃匀速升至-10℃，共20h
解析干燥 抽真空-10℃匀速升至25℃，共4h
冻干结束后，升压、开箱、轧盖，即得吸入用阿地溴铵冻干剂。
质量检测
实施例1-4实验结果见表11。
表11，
Figure RE-GDA0002657466260000171
由表11可知，本发明的吸入用阿地溴铵冻干剂即使放置3个月，阿地溴铵的有关物质增长较小，阿地溴铵的稳定性优异，制剂性状、pH值、颜色和澄清度无变化。

Claims (8)

1.一种阿地溴铵吸入型冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-4.0。
2.如权利要求1所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.5mg的阿地溴铵、32-35mg的渗透压调节剂和pH缓冲溶液，所述pH缓冲剂的用量是为使所述冻干剂复溶后的吸入用溶液pH值为2.5-3.0。
3.如权利要求2所述的冻干剂，其特征在于，所述pH缓冲溶液包括第一缓冲剂和第二缓冲剂，当所述第一缓冲剂为柠檬酸时，所述第二缓冲剂为柠檬酸钠，当所述第一缓冲剂为磷酸氢二钠时，所述第二缓冲剂为盐酸。
4.如权利要求3所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂、3-16mg的柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸钠是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
5.如权利要求3所述的冻干剂，其特征在于，所述冻干剂的单剂量中包含有0.2-0.6mg的阿地溴铵、30-35mg的渗透压调节剂、4-20mg的磷酸氢二钠和盐酸，所述盐酸是用来调节所述冻干剂复溶后的吸入用溶液的pH值为2.5-4.0。
6.如权利要求2所述的冻干剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
7.如权利要求1-6任一项所述的冻干剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
配制溶液：将第一缓冲剂、阿地溴铵和渗透压调节剂依次溶于溶剂中，待全部溶解后形成溶液a；加入第二缓冲剂调节pH值至2.5-4.0后形成溶液b；将溶液b过滤除菌后，灌装至单剂量包装容器中，得溶液c；其中，溶剂为注射用水，优选为80％注射用水，且配置过程温度控制在20℃-30℃；
冻干：将溶液c经预冻、升华，解析干燥冻干，冻干结束后，升压、开箱、轧盖。
8.如权利要求7所述的冻干剂的制备方法，其特征在于，所述冻干的具体过程为，
预冻 第一阶段：1-2.5h内室温匀速降至-50℃，保温1h；
第二阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃ 匀速降至-50℃；
第三阶段：1-2.5h内-50℃匀速升至-15℃，1-2h内-15℃ 匀速降至-50℃；
升华 抽真空-50℃升温至-10℃，共18-20h；
解析干燥 抽真空-10℃升温至25℃，共4-6h。
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