JP2005526045A - 炎症の治療用薬剤の投与 - Google Patents
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Abstract
Description
Hickey、Psychoneuroimmunology II(Academic Press 1990 Springer等、1994、Cell、76、301〜14頁 Butcher等、1996、Science、272、60〜6頁 Damle等、1993、J.Immunol.、151、2368〜79頁 Koopman等、1994、J.Immunol.、152、3760〜7頁 Leussink等、2002、Acta Neuropathol.、103、131〜136頁 Bevilacqua等、1993 Annu. Rev. Immunol.、11、767〜804頁 Postigo等、1993 Res. Immunol.、144、723〜35頁 Lobb等、1994 J. Clin. Invest. 94、1772〜8頁 Farstad等、1997Am. J. Pathol. 150、187〜99頁 Issekutz等、1991 J. Immunol. 147、4178〜84頁 Briskin等、1997 Am. J. Pathol. 97〜110頁 Coles等、1999 Ann. Neurol. 46(3)、296〜304頁 Yednock等、1992 Nature 356、63〜66頁
本明細書で用いている「抗α4薬剤」という用語は、α4サブユニットを含むインテグリンに特異的に結合し、インテグリンの活性を阻害する薬剤を指す。これは、α4インテグリンに特異的に結合する薬剤ならびにα4インテグリンを含むインテグリン二量体、例えば、アルファ−4ベータ−1(α4β1)またはアルファ−4ベータ−7(α4β7)に結合する薬剤を含む。「薬剤」という用語は、合成および組換え分子(例えば、抗体、小分子、ペプチド、または他の合成により生成された分子もしくは化合物、ならびに組換えにより生成された遺伝子産物)ならびに天然に存在する化合物(例えば、ポリペプチド、抗体など)を含むことを意味する。
本発明は、選択的接着分子阻害物質(SAMI)として知られている新しく出現しつつあるクラスの新規化合物の長期投与がインテグリン二量体に関連する障害における炎症の長期抑制の維持をもたらすのに十分であるという驚くべき結果に基づいている。反復投与の停止により、炎症の抑制は逆転する(例えば、図2を参照)。炎症抑制薬の以前の投与では、炎症抑制薬の投与が身体自体の応答系の反応を引き起こし、これがひいては、炎症の病的なものとしての認識と結果としての病的炎症の長期軽減をもたらすと信じて、全く異なる投与法がとられていた。本願発明者らが本明細書で示したことは、長期投与法が短期投与法よりも有効であるだけでなく、実際に病的炎症の抑制を維持することが要求されることである。したがって、本発明のいくつかのより重要な利点を認識するためには、抗α4インテグリン薬剤のレベルが何か月間にも、または何年間にもわたり維持される必要がある。
α4インテグリンに結合し、その活性を阻害する能力を有する様々なタイプの薬剤を本発明の実施に用いることができる。そのような多くの薬剤が特定され、特性が検討された。特定の薬剤を以下に記載する。本明細書に開示した教示事項から、具体的に記載した薬剤を生物学的に模倣する仕方で、またはそれと同様に、α4を含むインテグリン二量体を阻害することができる他の薬剤を特定することは十分に当業者の技術の範囲内にあり、本発明は、そのような薬剤およびそのような薬剤の組合わせの長期投与を含めることも意図している。
1つの特定の実施形態において、本発明の薬剤は、α4インテグリンまたはα4β1もしくはα4β7のようなα4を含む二量体に選択的に結合する抗体もしくはその免疫活性な断片である。
本発明用の小分子は、一般的に有機分子であるが、多数の化学物質クラス、好ましくは、50ダルトンより大きく、約4000ダルトンより小さい分子量を有する小有機化合物を含む。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用に必要な官能基、特に、水素結合を含み、また、一般的に少なくともアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基、好ましくは、少なくとも2つの官能化学基を含む。候補薬剤は、しばしば、上の官能基の1つまたは複数で置換された、炭素環式または複素環式構造および/または芳香族または多環式芳香族構造を含む。候補薬剤は、ペプチド、糖、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、その誘導体、構造的類似体または組合せを含むが、これらに限定されない生体分子のうちにも見出される。
本発明の方法は、α4インテグリンまたはα4サブユニットを含む二量体に結合することができるあらゆるペプチドを用いて実施することができる。特異的α4インテグリン受容体または標的とする受容体の細胞外マトリックスの領域または天然リガンドと実質的に相同であるペプチドは、本発明の方法に含まれる。例えば、α4β1受容体の長期阻害のために、フィブロネクチンIIICS領域の少なくとも一部を含むペプチド(例えば、CS−1ペプチド配列の少なくとも一部またはCS−1配列と実質的に相同の配列を含むペプチド)を用いて、受容体に結合させ、α4を含むインテグリンの活性を阻害することができる。例えば、その全部を参考として援用する米国特許出願第08/452098号(特許文献30)を参照のこと。
特定の実施形態において、本発明の薬剤は、α4インテグリンの免疫原性断片を含むペプチドまたはペプチド様物質である。免疫原性断片は、α4のエピトープを含む断片であり、一般的に天然に存在する哺乳動物α4タンパク質の少なくとも3、5、7,10、15、17または20連続アミノ酸を有する。ヒトおよびマウスα4のペプチド配列は、GenBank(受入れ番号AA59613およびNP_034706)から入手できる。当業者はα4のアミノ酸配列に基づき、またはそれらをコードする野生型ヌクレオチド(例えば、それぞれGenBank受入れ番号L12002およびNM_01056)を用いて本発明のペプチド薬剤を容易に設計することができる。適切なペプチドが設計されたならば、最初に所望の免疫原性活性を有することが知られている抗体、例えば、α4構造に選択的に結合し、α4を含むインテグリンの活性を阻害する能力を特徴とする抗体に対してスクリーニングすることができる。
PADRE AKXVAAWTLKAAA(配列番号3)、Xは好ましくはシクロヘキシルアラニン、チロシンまたはフェニルアラニンである。
マラリアCS:T3エピトープ EKKIAKMEKASSVFNV(配列番号4)
B型肝炎表面抗原:HBsAg19−28 FFLLTRILTI(配列番号5)
熱ショック蛋白65:hsp65153−171 DQSIGDLIAEAMDKVGNEG(配列番号6)
カルメット−ゲラン桿菌 QVHFQPLPPAVVKL(配列番号7)
破傷風トキソイド:TT830−844 QYIKANSKFIGITEL(配列番号8)
破傷風トキソイド:TT947−967 FNNFTVSFWLRVPKVSASHLE(配列番号9)
HIV gp120T1 KQIINMWQEVGKAMYA(配列番号10)
本発明は、病的炎症を伴う障害に罹患しやすい、かつ/または罹患している対象における慢性病的炎症の低減のための薬剤組成物も提供する。
本発明の長期治療計画は、病的炎症のを抑制を必要とする患者における病的炎症を抑制するのに十分な受容体飽和を維持するレベルの抗α4インテグリン薬剤を提供する。本発明の方法は、2週間に1回、または1か月に1回から2か月に1回の投与を必要とし、少なくとも6か月間、より好ましくは1年間またはそれより長い期間にわたり反復投与を行う。本発明の方法は、約65%〜約100%、より好ましくは約75%〜約100%、さらにより好ましくは約80%〜約100%の範囲のα4インテグリンを含む二量体(例えば、VLA−4)のヒト患者における受容体飽和レベルを得て、維持することを含む。これらの受容体飽和レベルがこれらのレベルに長期的に(例えば、6か月間など)維持されて、病的炎症の継続的抑制が可能となる。
本発明の徐放性製剤は、広範囲の望ましい効果を得るために用いることができる。特に、本発明の製剤は、病的炎症を標的とする抗炎症薬の長期投与により治療可能であるあらゆる疾患状態または症状を本質的に治療するのに有用である。
本発明の抗α4薬剤は、急性および慢性炎症に対する有効な量の他の治療薬とともに用いることができる。そのような薬剤としては、接着分子(例えば、他のインテグリン)の他の拮抗薬、セレクチンおよび免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリー構成員などがある(Springer、1990 Nature 346、425〜433頁、Osborn、1990 Cell 62、3頁(非特許文献62)、Hynes、1992 Cell 9、11頁(非特許文献63))。インテグリンは、一般的に短い細胞質ドメインを有するα鎖(120〜180kDa)およびβ鎖(90〜110kDa)からなる膜貫通糖タンパク質である。例えば、3種の重要なインテグリン(すなわち、LFA−1、Mac−1およびP15095)は、CD11a、CD11bおよびCD11cと称する異なるαサブユニットとCD18と称する共通のβサブユニットを有する。LFA−1(αLβ2)は、リンパ球、顆粒球および単球上に発現し、主として、ICAM−1と称するIgファミリー構成員のリガンド(counter−receptor)および関連リガンドに結合する。ICAM−1は、白血球および内皮細胞を含む多くの細胞上に発現し、細胞内皮上でTNFおよびIL−1のようなサイトカインによりアップレギュレートされる。Mac−1(αMβ2)は、好中球および単球上に分布し、ICAM−1にも結合する。第3のβ2インテグリンであるP15095(αXβ2)も好中球および単球上に見出される。セレクチンは、L−セレクチン、E−セレクチンおよびP−セレクチンからなる。
以下の例は、いかにすれば本発明の実施形態を製造し使用することができるか、その代表例を当業者に完全に開示し説明するために示すものであって、本発明者がその発明と見なすものの範囲を限定することを意図するものではないし、下記の実験のみが、実行したすべてのまたは唯一の実験である、として示すことを意図するものではない。使用する数(例えば、量、温度など)について正確さを保証するために努力は行っているが、若干の実験誤差および偏差は容認されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度数であり、圧力は常圧または常圧付近である。
患者集団
アメリカ、カナダおよび英国の26の医療センターが、1999年9月から2000年5月までに213名の患者を登録した。機関内審査委員会または中央および地方の倫理委員会がプロトコルを承認した。患者は全員、文書によるインフォームドコンセントを与えた。独立した安全データモニタリング委員会によって試験の監視を行った。
コンピュータで生成したブロック無作為化スケジュールにより、患者を以下の3つの治療群のうちの1つに無作為に割り当てた: 3mg/kgナタリズマブ群、6mg/kgナタリズマブ群または偽薬群。患者は28日の間隔で6回の静脈注射を受け、次いで、6か月安全性事後観察を行った。治療割り当てに関しては、調査員、他のすべての試験員および患者を盲験化した。
非増強陽子密度T2強調MRI脳スキャンおよびGd強化造影T1強調MRI脳スキャンを、各治療(0〜5か月目)直前のスクリーニングフェーズ中(−1か月目)および最後の治療(6か月目)後に得た。事後観察MRIスキャンを9か月目および12か月目に得た。脳全体にわたる3mm厚の46枚の軸スライス像を得た。MRI分析は、患者の治療および履歴について盲験化した単一施設によって行った。病変は経験を積んだ2名の臨床医がハードコピー画像上で一致して識別したものである。
ナタリズマブについての以前の臨床試験において第1回注入後最初の12週間で観察された、新たなGd強化造影病変部の数に基づいて試料サイズ評価を行った(Tubridy等, 1 999 Neurology 53: 466−72(非特許文献76))。この前回の試験結果に基づき、5%有意水準での両側2群比較に適した試料サイズ方法論を用いて、Wilcoxon−Mann−Whitney統計(Noether, 1987 J. Amer. Stat.Assoc. 82: 645−7(非特許文献77))に基づき、検出力80%のためには各群におよそ73名の患者が必要であることが推定された。
偽薬群における患者は6か月の治療期間の間に平均9.6の新たなGd強化造影病変を示した。ナタリズマブ投与を受けた群における対応する値は3mg/kg群で0.7(P<0.0001)であり、6mg/kg群で1.1 (P<0.0001)であった (表2を参照) 。この差異は、3mg/kg群および6mg/kg群でそれぞれ93%および88%の新たなGd強化造影病変部の減少となる。偽薬に対する治療群の違いは1回目の注入後に明らかであった(図1)。
持続的な強化造影病変部の累積数、新たな活性病変部、強化造影病変部の合計体積および1〜6か月目の活性部スキャン割合には有意で顕著な縮小があった(表2;図2)。
6か月の治療期間に、71名の偽薬患者のうちの26名で合計35の再発が報告され; 3mg/kgのナタリズマブの投与を受けた68名の患者のうちの13名で18の再発が報告され、また、6mg/kgの投与を受けた74名の患者のうちの14名で15の再発が報告された(P=0.05、偽薬対ナタリズマブ治療を受けた全患者)。より厳格な客観的再発基準を適用しても効果は同じく強く、15名の偽薬患者で18件の再発が、3mg/kgのナタリズマブの投与を受けた3名の患者で3件の再発が、6mg/kgのナタリズマブの投与を受けた8名の患者で8件の再発があった(P=0.05)。偽薬群においては、治療群中よりも多くの再発にステロイド治療を必要とした(偽薬群で22、3mg/kgナタリズマブ群で5、6mg/kgナタリズマブ群で7、P=0.007、偽薬対ナタリズマブ治療を受けた全患者)。
各訪問で患者から血清試料を集め、酵素免疫吸着測定法(ELISA)を使用して、ナタリズマブに対して特異的な抗体を定量的に分析した。各注入の前、1回目の注入および最後の注入の後で2時間、24時間、1、2および3週目に、治療群当たり12〜14名の患者の亜群においてナタリズマブ血清中レベルおよびナタリズマブによる受容体占有率も測定した。
MS患者は、6か月の治療期間にわたって、3または6mg/kgの服用量で繰り返したナタリズマブ治療を良好に許容するように思われた。各群で同様の数の患者が治療により起こる有害事象を経験した。有意なものではなかったが、ある種の有害事象は、偽薬群と比較してナタリズマブ群でより一般的に生じた(表3)。持続性の軽度のリンパ細胞増加症が、6か月の処理期間中、ナタリズマブ治療群で見られた。
新たな強化造影病変部および活性部スキャン(9か月目と12か月目を合算)の累積数は、3群すべて(表2)において類似していた。9か月目では6mg/kg群に、より活性が少ない傾向があった。3群間で報告された臨床的再発の総数に顕著な違いはなく、所定の客観的基準による測定して偽薬群で24、3mg/kg群で24、および6mg/kg群で26であった。
方法
二重盲検偽薬対象臨床試験で、軽症から重篤な活性状態までのクローン病(CD)患者248名を無作為化し、偽薬もしくは3mg/kgナタリズマブ注入後に偽薬注入を受ける2群;または4週の間隔で3mg/kgもしくは6mg/kgのナタリズマブ注入を受ける2群とした。結果測定にはクローン病活性指数(CDAI)、健康関連クオリティーオブライフ(QOL)、および血清C反応性タンパク量を含めた。ナタリズマブは、臨床寛解率および臨床応答率を増加させ、活性なCD患者におけるQOLを改善すると共に、この疾患の治療に許容可能な安全性プロフィールを実証した。
地方の倫理学委員会から承認を得た後に、各センターでは、CDAIが少なくとも220であるが450以下として定義された軽症から活性なCDに罹患していることを示す臨床的証拠を有していた18歳以上の男女の患者をスクリーニングした。スクリーニングされた311名の患者のうち、248名は1999年9月から2000年8月まで、ベルギー、チェコ共和国、デンマーク、ドイツ、イスラエル、オランダ、スウェーデンおよび英国の35の試験センターで無作為化された。患者は全員説明を受け、文書による同意を与えた。3か月以内にメトトレキサート、シクロスポリンまたは何らかの試験用薬剤の投与を受けた患者は除外し、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリンの投与を受けていた患者は、少なくとも4か月間安定した服用量上であったことを必要条件とした。他に除外したものとしては、以前に抗体治療を受けていた者;25mg/日を超える服用量の経口プレドニゾロンを現に使用している者;基本食または腸管外栄養を現に使用している者;腸の感染性または新生物疾患;3か月以内の腸外科手術;結腸瘻造設術、回腸瘻孔設置術または回腸直腸吻合を伴う結腸直腸吻合術の存在;主として繊維症狭窄の存在に起因する症状;および患者が近い将来、緊急の腹部外科手術を必要とする可能性があるという臨床的印象がある場合が挙げられる。
コンピュータで生成したブロック無作為化スケジュールにより、適格患者を4つの治療投薬計画のうちの1つに任意に割り当てた。各群は、4週の間隔によって一定間隔で2回の静脈注射を受けた。4つの処理投薬計画は偽薬の2回注入;偽薬注入後3mg/kgナタリズマブの1回注入;および3または6mg/kgナタリズマブの2回注入とした。治療割り当てに関しては、調査者、他のすべての試験スタッフおよび患者を盲験化した。
主要効能評価項目は6週目における患者の寛解率(CDAI<150)とした。CDAIは8つの関連する変数:1日当たりの液便または非常に軟かい便の数、腹部の痛みまたは痙攣の重篤さ、一般的な健康状態、疾患の腸外症状の存在、腹部腫瘤の存在、下痢止め薬の使用、ヘマトクリット値および体重を組み込んだものである(Best et a/., 1976 Gastroenterology 70: 439−441(非特許文献82); およびSummers et al, 1979 Gastroenterology 77: 847−69(非特許文献83))。150未満の評点は寛解を示し、150〜219は軽度に活性な疾患、220と450の間は中程度に活性な疾患、450を超える評点は重篤な活性を示した。追加の前向き評価項目は、臨床的反応(すなわち、CDAIの少なくとも70点の低減)を示す患者の割合であった、炎症性腸疾患に特異的アンケート、IBDQ(Irvine等, 1994 Gastroenterology 106: 287−96(非特許文献84))およびC反応性タンパクの血清レベルによって測定される、健康と関連するクオリティーオブライフとした。
効能分析はすべて、intent−to−treat(ITT)で欠測値には直前の観測値を繰り越す(LOCF)集団を利用した。この集団は無作為化された患者全員(n=248)を含んだ。救命用薬物治療を使用した患者は、治療失敗例として分類した。安全集団(n=244)は、無作為化された投薬された者からなるものとした。4名の患者は不適格であったため投薬しなかった。
個体群特性、CDAI評点、疾患部位および薬物治療は、基準値において群中で同程度であった(表4)。0週目の評価時に、ほとんどの患者は、5−ASA化合物(48〜64%)、経口ステロイド(46〜63%)またはアザチオプリン/6−メルカプトプリン(18〜37%)を含むCDのための他の薬物治療を他の薬剤とももにまたは他の薬剤なしで受けていた。12週目まで完了する前に27名の患者が、この試験から離脱した(偽薬群のうちの10名、3+0、3+3および6+6mg/kgのナタリズマブ群のそれぞれ、6名、5名および6名)。
臨床応答(すなわち、基準値からのCDAIの少なくとも70点減少)を達成する患者の割合は、4、6および8週目に3群のナタリズマブ群すべてにおいて偽薬より統計的に有意に大きく(表5および図6)、この結果は、2回のナタリズマブ投与を受けた2群では12週目まで持続した。臨床的応答率における改善のための傾向は、早くも第1回投与後の2週目で観察され、3+3mg/kgナタリズマブ群が、この時点で偽薬との統計的に有意な差を実証した。平均CDAI評点(表6)中の基準値からの減少についての結果は、応答率についての知見に一致している。
寛解または臨床の反応を予測する基準値変数を識別するため、6週目の結果を使用して分析を行った。検討した変数としては、疾患部位、疾患の継続期間、基準値CDAI評点、経口ステロイドの併用、アザチオプリンまたは6−メルカプトプリンの併用および腸管外の症状を含めた。基準値CDAI評点は寛解の重要な予測変数であった(P<0.001);より高い基準値CDAIを有する患者は寛解を達成する傾向が低かった。しかし、基準値CDAIは、応答可能性を予測するものではなかった。分析した他のすべての変数は寛解または応答の有意な予測変数とは限らなかった。
6週目では、偽薬群と比較して、すべてのナタリズマブ治療群において平均評点における統計的に有意な改善が観察された。12週目までには、ナタリズマブの2回注入を受けた治療群だけが、偽薬群より有意に高いIBDQ評点を保持し続けた(表7)。
基準値で血清C反応性タンパク質のレベルが上昇していた患者は、試験期間中、周期的な評価を受けた。ナタリズマブの2回注入を受けた者は、偽薬群の患者と比較してC反応性タンパクの平均血清レベルについて基準値から有意な低減を示した(図8)。その改善効果は、3mg/kgナタリズマブの2回注入を受けた患者では12週目まで維持された。
すべての服用量レベルにおいて、ナタリズマブ治療は、12週の試験期間を通じて良好に許容された。有害事象のため、各群で同程度の数の患者が試験から離脱した(すなわち、偽薬群のうちの2名、3mg/kgナタリズマブ群のうちの1名、3+3mg/kgナタリズマブ群の2名および6+6mg/kgナタリズマブ群のうちの3名)。全体として、31名の患者が主要な試験期中に重大な有害事象を報告した(すなわち、偽薬群のうちの9名、3mg/kgナタリズマブ群のうちの8名、3+3mg/kgナタリズマブ群の8名および6+6mg/kgナタリズマブ群の6名)。重大な有害事象はいずれも試験薬に関連づけられるものとは評価されず、また、いずれも致命的ではなかった。大多数はCDに関連した合併症または徴候のための入院であった。治療により現れた有害事象を経験する患者の数は様々な治療群で同程度であり、偽薬群のうち52名(83%)、3mg/kgナタリズマブ群のうち51名(78%)、3+3mg/kgのナタリズマブ群のうち57名(88%)および6+6mg/kgナタリズマブ群のうち41名(80%)であった。表8は、偽薬群と比較してナタリズマブ群において少なくとも5%大きな発生率であるCDと関係しない有害事象を示す。これらの様々なタイプの有害事象のいずれも、偽薬群とは統計的に有意差はなく、また、いずれも、中程度から重篤なCDに罹患している患者においてナタリズマブの使用が許容しがたい安全性プロフィールを提示するものとは認められない。
白血球サブセットの輸送は、炎症性腸疾患(IBD)の病因に関係する。α4インテグリン類は白血球の血管内皮通過の主要なメディエータであり、それらは好中球以外ではすべての白血球で発現されることから、炎症性腸疾患(IBD)患者の基本的な血中白血球サブセット、ナチュラルキラー(NK)細胞および活性化されたT細胞上に、単一の3mg/kgナタリズマブ(Antegren(登録商標))の注入で効果を及ぼす。単一の3mg/kgナタリズマブの注入は、動物および健康な治験参加者の末梢循環白血球を持続的に高めることも前に示されている(A six−month weekly intravenous toxicity study with Antegren(商標) in cynomolgous monkeys with a six−week recovery, Athena Report 1998, No. 723−013−098)。しかし、好中球以外の白血球がすべてα4インテグリンを発現するが、ナタリズマブが白血球サブセットに差次的効果を及ぼし得るか否かは知られていなかった。
30名のクローン病(CD;18名はナタリズマブ、12名は偽薬)および10名の潰瘍性大腸炎(UC;全員ナタリズマブ投与を受ける。偽薬投与なし)患者の末梢血から抽出された白血球(1、2、4、8および12週目ならびに注入後)を、蛍光表示式細胞分取器(FACS)によって分析した。血清ナタリズマブ量および疾患活性評点は各時点で測定した。
好酸球、単球、BおよびT細胞数はすべて、≧1週後のナタリズマブについては有意に増加した。リンパ細胞数、B細胞およびT細胞両方の合計は基準値レベルと比較して有意に増加した。好中球数および好塩基性数は変わらなかった。活性化マーカーCD25、CD26、HLA−DR、CD8DR、CD8、CD28、CD45ROおよびCD45RAを発現するT細胞は、UCおよびCD患者において、基準値と比較して、≧4週目および1週目でそれぞれ有意に増加した。CD38+およびCD69+T細胞はUC患者についてのみ≧1週で増加した。NK細胞はすべての患者において注入後変化がなかった。また、NK型T細胞(CD57+)はCD患者でのみ1週目で増加した。ガンマデルタ(γδ)T細胞の有意の変化はCD/UC患者では見出されなかった。T細胞サブセットの変化は疾患活性または血清ナタリズマブ量と関連しなかった。ナタリズマブ後に見られる白血球変化は偽薬では検出されなかった。
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Claims (58)
- 病的炎症を長期的に低減することを必要とする患者における病的炎症を低減する方法であって、
α4インテグリンを阻害する、または、α4インテグリンを含む二量体を阻害する、患者に治療上有効な量の薬剤を、長期投与する工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記長期投与が少なくとも6か月間にわたることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記長期投与が少なくとも12か月間にわたることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- α4インテグリンまたはα4インテグリンを含む二量体に結合するように前記薬剤が繰り返して投与され、前記投与により患者における病的炎症を長期的に抑制するのに十分なレベルのα4インテグリン受容体飽和が維持されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記患者におけるα4インテグリン受容体飽和が少なくとも約65%〜約100%となるように前記薬剤が繰り返して投与されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記飽和が少なくとも75%であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記飽和が少なくとも80%であることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記薬剤がα4インテグリン二量体に結合することを特徴とする請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤がモノクローナル抗体またはその免疫活性な断片であることを特徴とする請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体がナタリズマブであることを特徴とする請求項9に記載の方法。
- 前記α4インテグリン二量体がα4β1であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が少なくとも1つのα4インテグリン二量体受容体を飽和させるのに十分な量で投与され、それにより、病的炎症を抑制することを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記二量体受容体がα4β1またはα4β7であり、前記病的炎症が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記二量体受容体がα4β1またはα4β7であり、前記病的炎症が胃腸管の炎症性疾患によって引き起こされることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記胃腸管の炎症性疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記病的炎症が胃腸管の炎症性疾患により引き起こされることを特徴とする請求項1乃至請求項11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記胃腸管の炎症性疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 前記病的炎症が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項1乃至請求項11のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における病的炎症を治療するための長期投与の有効性を判定する方法であって、
前記病的炎症がα4インテグリンによって調節され(modulate)、前記α4インテグリンまたはα4インテグリンを含む二量体の飽和度を測定する工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記α4インテグリン二量体がα4β1またはα4β7であることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記病的炎症がクローン病によって引き起こされ、患者におけるC反応性タンパク質および/またはCDAIの測定によりα4インテグリンの飽和度を測定することを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記病的炎症が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項19に記載の方法。
- 前記病的炎症が胃腸管の炎症性疾患であり、前記患者における胃腸管の炎症性疾患を治療または改善するのに十分な治療上有効な量のナタリズマブまたはその免疫活性な断片を、前記治療または改善を必要とする患者に長期的に投与することを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記胃腸管の疾患が炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- ナタリズマブを約1mg/kg患者〜約20mg/kg患者の量で少なくとも6か月間に渡り4週間ごとに注入により投与することを特徴とする、請求項23または24のいずれかに記載の方法。
- 前記注入による投与を少なくとも12か月間にわたり行うことを特徴とする請求項25に記載の方法。
- 前記病的炎症が多発硬化症であり、多発硬化症の症状を軽減するのに十分な治療上有効な量のナタリズマブまたはその免疫活性な断片を、前記多発硬化症の症状の軽減を必要とする患者に長期的に投与することを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ナタリズマブを約1mg/kg患者〜約20mg/kg患者の量で、少なくとも6か月間に渡り4週間ごとに注入により投与することを特徴とする請求項27に記載の方法。
- 前記注入による投与を少なくとも12か月間に渡り行うことを特徴とする請求項28に記載の方法。
- 患者における病的炎症の長期治療用の組成物であって、
前記病的炎症の長期治療を必要とする患者における前記病的炎症の症状を軽減するのに十分な量の薬剤を含むことを特徴とする組成物。 - 前記薬剤がα4インテグリン活性および/またはα4インテグリン二量体活性を阻害することを特徴とする請求項30に記載の組成物。
- 前記組成物がさらに安定化剤、担体および/または添加剤を含むことを特徴とする請求項30または31のいずれかに記載の組成物。
- 前記薬剤がナタリズマブであることを特徴とする請求項30または31のいずれかに記載の組成物。
- ナタリズマブが、少なくとも6か月間にわたる4週間ごとの投与で約1mg/kg患者〜約20mg/kg患者の量で静脈内注入するために、処方されることを特徴とする請求項33に記載の組成物。
- 前記病的炎症が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項33に記載の組成物。
- 前記病的炎症が胃腸管の炎症性疾患によって引き起こされることを特徴とする請求項33に記載の組成物。
- 前記胃腸管の炎症性疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項36に記載の組成物。
- 患者における病的炎症の長期治療のための併用治療であって、
請求項30乃至請求項33のいずれか1項に記載の組成物と前記病的炎症を改善する化合物とを用いることを特徴とする併用治療。 - 前記病的炎症が胃腸管の炎症性疾患によって引き起こされることを特徴とする請求項38に記載の併用治療。
- 前記胃腸管の炎症性疾患が潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患またはクローン病であり、前記化合物が5−アミノサリチル酸、グルココルチコイド、チオグアニン誘導体、メトトレキサート、シクロスポリン、TNFに結合するモノクローナル抗体または抗生物質であることを特徴とする請求項39に記載の併用治療。
- 前記病的炎症が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項38に記載の併用治療。
- 病的炎症の長期治療を必要とする患者に対する病的炎症の長期治療用薬剤を調製するための、α4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記病的の状態が多発硬化症によって引き起こされることを特徴とする請求項42に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記病的の状態が胃腸管の炎症性疾患によって引き起こされることを特徴とする請求項42に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記α4インテグリン阻害物質がナタリズマブであり、前記胃腸管の炎症性疾患がクローン病、炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎であることを特徴とする請求項44に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記患者に投与されたとき前記α4インテグリン受容体が病的炎症を抑制するのに十分なレベルに飽和されるように、前記薬剤を処方することを特徴とする請求項42に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記患者に投与されたとき前記薬剤が少なくとも約65%から約100%のα4インテグリン受容体飽和をもたらすことを特徴とする、請求項46に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記飽和が少なくとも75%であることを特徴とする請求項47に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記飽和が少なくとも80%であることを特徴とする請求項47に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記阻害物質がα4インテグリン二量体に結合することを特徴とする、請求項42乃至請求項47のいずれか1項に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記阻害物質がモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項42乃至請求項47のいずれか1項に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記モノクローナル抗体がナタリズマブまたはその免疫活性な断片であることを特徴とする請求項51に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記阻害物質がα4β1に結合することを特徴とする請求項50に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記薬剤が1つまたは複数の二量体受容体を飽和させるのに十分な量で投与され、それにより、病的炎症を抑制することを特徴とする請求項42に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記薬剤がさらに胃腸管の炎症性疾患を改善する化合物を含むことを特徴とする、請求項44に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記化合物が5−アミノサリチル酸、グルココルチコイド、チオグアニン誘導体、メトトレキサート、シクロスポリン、TNFに結合するモノクローナル抗体、抗生物質、鎮痛薬、下痢止め薬または抗コリン薬であることを特徴とする、請求項55に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記阻害物質がナタリズマブであり、少なくとも6か月間にわたり4週間ごとに前記ナタリズマブを必要とする患者へ静脈内注入をするために、約1mg/kg患者〜約20mg/kg患者の量で処方することを特徴とする、請求項42乃至請求項56のいずれか1項に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
- 前記阻害物質を少なくとも12か月間にわたる前記患者への静脈内注入のために処方することを特徴とする、請求項57に記載のα4インテグリン阻害物質の使用。
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