JP2005525851A - 硬組織補強用の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
整形外科は、歴史的に生体材料に関して最も重要な分野であった。それは、筋骨格系の医学的事項と、その諸要素、特に骨、軟骨、靭帯および腱の疾患および障害の治療を扱う。筋骨格系は動きを生じ、力に応答するため、それは傷害およびストレス関連疾患を受け易く、運動性に大きな影響を与えることがある。これら組織のいかなる置換および強化も、同様の機械的環境下で行わねばならず、適当な機械的性能の獲得は取るに足らないことではない。更に、老化プロセスの一部として、組織はその形状および堅さを変化させる。特に、一部の組織はその形を失うため、そのような補強または回復が望まれる。骨粗鬆症の場合のように、骨質量および安定性の喪失は、個人にとり特に深刻である。他のいくつかの疾患も骨および関節機能を妨げて、痛み、動きの喪失、または生活機能の喪失に至る。1つのこのような顕著な例は骨関節炎、主として、関節における軟骨および基底骨の機械的破壊である。
硬組織の補強に用いられる生体材料は様々な手法で適用されるが、特に好ましい手法は最小侵襲手術による。最小侵襲手術は、脊椎圧迫骨折または骨粗鬆椎骨を治療するえり抜きの手法、即ち椎体形成術という名称で知られる処置である。圧迫骨折は骨粗鬆症の女性で特に問題である。椎体形成術が開発される前、外科医は圧迫骨折を治療しなかったが、その理由は、これら患者の場合に介入が危険であり、不適当な器具が使えるにすぎなかったからである。椎体がポリメチルメタクリレート(PMMA)で経皮的に満たされる手法、椎体形成術は、治療ギャップを満たすために開発された。PMMAは主に骨セメントとして知られており、この適応症でオフラベル使用されている。PMMAは硬くて脆いポリマーであり、組織により許容され、通常耐分解性である。椎体形成術で用いられるようなPMMAは、手術室で粘稠ペーストに混合される粉末/液体系(PMMAコポリマー/モノマーメチルメタクリレート)であり、椎骨への注入直前にシリンジへ吸引される。
本発明の関係において、ここで用いられている用語は以下の意味を有する。
生体材料の要件は、体で適用の目的および部位に依存する。本発明の1つの好ましい態様において、生体材料は硬組織を補強するように働き、特に椎体形成術の場合に適している。これら目的の場合、生体材料はほとんど膨潤を受けやすくてはならず、適用後に許容しうる機械的安定性を補強の必要な組織へ付与しなければならない。生体材料の特性は、ポリマー網状構造と架橋する前駆成分の選択に主に依存する。ポリマー網状構造は生体材料の基礎を形成する。生体材料の機械的安定性はポリマー網状構造の架橋密度に本質的に依存するが、生体材料による水取込みはポリマー網状構造のa)架橋密度およびb)疎水性の相互作用により影響される。生体材料による水取込みが少なくなるほど、架橋密度は高く、ポリマー網状構造は疎水性になる。生体材料の架橋密度および疎水性は、前駆成分の構造および比率により大部分決まる。結果的に、生体材料の水取込みおよび機械的性能は、前駆成分の適切な選択により主に制御および支配される。
第一の前駆成分の求核基は、共役不飽和基と反応しうる。有用な求核剤は、付加反応、特にそれらがヒトまたは動物体内の条件下における自己選択的求核付加反応で、共役不飽和基と反応性であるものである。求核剤の反応性は不飽和基のアイデンティティに依存するが、不飽和基のアイデンティティは生理的pHで水との反応によりまず制限される。そのため、有用な求核剤は生理的pHでH2Oよりも通常求核性である。好ましい求核剤は、毒性の理由から、生体系で通常みられるものだが、細胞外の生体系で通常遊離してみられないものである。そのため、アミン類が有効な求核剤として用いうる例であるが、最も好ましい求核剤はチオールである。
第二の前駆成分の求電子基は、好ましくは共役不飽和基から選択される。
第一および第二の前駆成分は、好ましくは、それらの官能基を介してMichael付加反応により反応する。
本発明の好ましい態様において、第一の前駆成分は、求核基としてチオールおよび/またはアミンを含むシロキサンおよびシロキサン誘導体、特に下記式のシクロシロキサンからなる群より選択される:
別の好ましい態様において、第二の前駆分子は、共役不飽和基としてアクリレート類、イタコネート類およびイタコンアミド類を含む、モノマー、オリゴマーおよびポリマーから選択される。特に、第二の前駆成分は、少くとも2つ、好ましくは3つの共役不飽和基、特にアクリレート類、イタコネート類およびイタコンアミド類を含む、1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体の群から選択される。
本発明の好ましい態様は、硬組織補強、特に脊柱の少くとも1つの椎骨の補強のための生体材料の作製用に、第一の前駆成分が、少くとも2つのチオール基、好ましくは3つのチオール基、更に一層好ましくは4つのチオール基を有するシクロシロキサン誘導体であり、第二の前駆成分が、少くとも2つ、好ましくは3つのアクリレート基を有する1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体の群から選択される、少くとも第一および第二の成分を含んでなる現場架橋性組成物の使用である。
最広義の意味において、本発明の概念は、生理的温度で一定の補強要件に達するまで現場架橋しうる、多官能性前駆成分の選択および適合として定義しうる。そのため、生体材料は他のタイプの組織補強にも合わせられる。
第一および第二の前駆成分は、使用前に官能基の分解を避けるために、好ましくは、除酸素下、低温、例えば約+4℃で貯蔵される。好ましくは、各前駆成分の官能基分が使用直前に測定され、第一および第二の前駆成分(および、適切であれば、他の前駆成分)の比率が官能基の既定当量比に従い調整される。
a)少くともmの求核基を有する少くとも1種の第一の多官能性前駆成分を用意する;
b)生理的条件下でステップa)の求核基と共有結合を形成しうる、少くともnの求電子基を有する少くとも1種の第二の多官能性前駆成分を用意する:ここでn+mの合成は少くとも5である;
c)第一の前駆成分を少くとも1種のフィラーと混合する;
d)第二の前駆成分を少くとも1種のフィラーと混合する;
e)デリバリー器具、好ましくはシリンジに、ステップc)で得られた混合物を充填する;
f)デリバリー器具、好ましくはシリンジに、ステップd)で得られた混合物を充填する
ステップからなる。
測定:
器 具 パラメーター
粘度: Bohlin Instruments 応力傾斜:25℃で0.1〜100Pa
CVO 120
ゲル化点: Bohlin Instruments 振動数:1H;温度:37℃;歪:0.1;
CVO 120 初期応力:0.1Pa;ギャップ:100μm;
連続振動
圧縮 ASTM F-451-99a; 別記されないかぎり:
強度+: MTS Synergie 100 速度:0.35mm/s;最大力:950N;
(1kn-cell) サンプルサイズ:12mm高さ,6mm直径;
ヤング率E: 力および変形の測定;
応力の計算=力/面積,歪=Δl/l,
E=応力/歪
例1:1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)の合成
カップリング剤による2ステップ合成
ステップ1:4‐水素‐1‐メチルイタコネート(第一の可能性)
参考文献:H.-Z.Pan,Y.Yan,L.Tang,Z.-Q.Wu,F.-M.Li,Macromol.Rapid Commun.21,567-573(2000)
イタコン酸ジメチル102.1g(0.65モル)およびトルエン‐4‐スルホン酸一水和物35.0g(0.18モル)を、還流コンデンサー、温度計および磁気攪拌棒装備の1000ml丸底フラスコ中水50mlおよびギ酸250mlに溶解した。フラスコを120℃の油浴に浸すことで溶液を軽い還流に付し、45分間攪拌した。次いで、攪拌しながら氷300g中へやや黄色の透明反応混合液を注ぐことにより、反応を停止させた。得られた透明水溶液を分液漏斗へ移し、生成物をジクロロメタン200mlずつで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発で除去して、粗生成物64.5gを得た。ジクロロメタン200mlで水層をもう1回抽出して、更に粗生成物6.4gを得た。典型的酸性臭はフラクション中で少量のギ酸の存在を示していたため、合わせたフラクションをジクロロメタン150mlに溶解して、飽和NaCl水溶液50mlで2回洗浄することによりこれを除去した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、透明無色油状物60.1gを得、これを減圧下で蒸留して、透明無色油状物を55.3gを得た。1H NMR分析によると、生成物は91%の4‐水素‐1‐メチルイタコネート、約5%の1‐水素‐4‐メチルイタコネートおよび約4%のイタコン酸ジメチルからなっていた。
イタコン酸ジメチル176g(1.15モル)を水90mlおよびギ酸318mlに溶解し、混合液を60〜65℃に加熱し、減圧下(300〜250mbar)で4日間攪拌した。このときの後、GC分析では71.5%の変換を示した。次いで、圧力を200〜100mbarに下げ、溶媒170mlを留去した。反応混合液を20℃に冷却し、水350mlおよび飽和NaCl水溶液710mlで希釈し、ジクロロメタン350mlずつで3回抽出した。合わせた有機層を原容積の15%まで濃縮し、飽和NaHCO3水溶液1.06Lを攪拌しながら加えた。未反応イタコン酸ジメチル28.7gを含有した有機層を捨て、水層をジクロロメタン350mlずつで3回抽出し、更に未反応イタコン酸ジメチル3.5gを除去した。水層を32%水性HCl 140mlと反応させ、ジクロロメタン350mlずつで3回抽出し、溶媒の蒸発時に、純度98.3%(GC)で4‐水素‐1‐メチルイタコネート89.8g(55%)を得た。
ステップ1:4‐水素‐1‐メチルイタコネート
前記のような合成
参考文献:H.-Z.Pan,Y.Yan,L.Tang,Z.-Q.Wu,F.-M.Li,Macromol.Rapid Commun.21,567-573(2000)
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン2.64g(19.7mmol)を乾燥1,4‐ジオキサン20mlに溶解し、乾燥ジクロロメタン55mlを加えた。溶液を氷浴で冷却し、乾燥ジクロロメタン5ml中1‐メチルイタコニルクロリド10.4g(64.1mmol)を2分間で滴下し、混合液を10分間攪拌した。次いで、乾燥ジクロロメタン20mlに溶解されたトリエチルアミン7.10g(70.2mmol)を、反応混合液の温度が5℃以下に留まるような速度で加えた(約45分間)。添加が終了した後、攪拌を1時間続け、その後氷浴を取除き、反応混合液をマイルドな還流に付し、更に1時間攪拌した。次いで、アンモニウム塩を約1cmの中性Al2O3での濾過により除去し、溶媒を濾液から回転蒸発させた。油状物をジエチルエーテルに溶解し、3%水性HCl 50ml、飽和水性NaHCO3 50mlで2回および水50mlで1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、MEHQ18mgを加えた。得られた緑色様褐色透明油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(カラム高さ約45cm、φ5cm、溶離液ヘキサン/酢酸エチル1/1@16〜18ml/min)により精製した。生成物を淡黄色油状物として回収した;収量5.49g(55%)
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン7.14g(0.053モル)、イタコン酸ジメチル30.03g(0.190モル)、トルエン‐4‐スルホン酸一水和物9.19g(0.048モル)および2,6‐ジ‐tert‐ブチル‐p‐クレゾール56mgを秤量して、Dean Starkトラップ装備の100ml丸底フラスコへ入れた。フラスコを100℃に加熱し、メタノールを減圧下で留去した。6時間後、反応混合液をトルエン25mlに溶解し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた透明琥珀色混合液を1M水性NaHCO3 60ml中へ注ぎ、ジエチルエーテル100mlを加えて生成物を溶解させた。有機層を1M水性NaHCO3 60mlおよび水60mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去して、粗生成物27.5g(86%)を得た。粗生成物14.3gを溶離液として2/1ヘキサン/酢酸エチルでSilicagel 60のカラムクロマトグラフィーにより精製した。過剰のイタコン酸ジメチルが溶出した後、溶離液を1/1ヘキサン/酢酸エチル混合液に変え、1,1,1‐トリス(1‐メチルイタコノキシメチル)プロパン4.48g(31%)を回収した。
ステップ1:4‐水素‐1‐n‐ブチルイタコネート
ステップ1:N,N′,N″,N″′‐テトラキス(1‐水素‐イタコニル)‐トリエチレンテトラアミン
ステップ1:ペンタエリトリトール テトラアリルエーテル
ステップ1:トリメチロールプロパン トリアリルエーテル
トリメチロールプロパン ジアリルエーテル48ml(0.224モル)を500ml丸底フラスコ中THF120mlおよびNaH6.5g(0.271モル)へゆっくり加えた。ゆっくりした泡の発生は、R‐OHとNaとの酸化還元反応の開始を示した。溶液を一夜攪拌した。臭化アリル23ml(0.032モル)を溶液へ滴下した。混合液は温かくなり乳白化し、懸濁液を一夜放置した。溶液を分液漏斗へ移し、生成物をH2O、KHSO4、再びH2OおよびNaClで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発させた。
トリメチロールプロパン トリアリルエーテル41g(0.164モル)、チオ酢酸36.7ml(0.59モル)およびAIBN1.67gを、還流コンデンサー、温度計および磁気攪拌棒装備の500ml丸底フラスコ中のTHF150mlに溶解した。溶液を65℃で18時間攪拌した。チオ酢酸を結合させるために、Dowex WGR-2 37gを加えた。30〜40分間の攪拌後、溶液を濾過し、MgSO4で乾燥させた。
NaOH96g(2.4モル)およびチオアセチルエステルを水200mlへ加え、80℃で4時間攪拌した。HCl 200mlの添加により、懸濁液を酸性化した。クロロホルム200mlを加え、30分間後に分液漏斗へ移した。溶液を水で4回および塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を回転蒸発により除去して、38.1gを得た。
ステップ1:ポリプロピレンオキシド‐α,ω‐ビス(1‐プロピル‐イタコニルアミド)遊離酸
無水イタコン酸15.5g(0.138モル)をCH2Cl2100mlに溶解した。溶液を濾過して痕跡量の不溶性イタコン酸を除去し、還流コンデンサー、温度計、磁気攪拌棒および滴下漏斗装備の1L丸底フラスコ中のホウ酸緩衝液(0.1M,pH9.5,NaOH含有)400ml中Jeffamine D-2000 75ml(0.0375モル)へゆっくり加えた。pHをNaOHの添加により9.5で保った。反応混合液を一夜攪拌した後、水200mlを加え、得られた懸濁液を分液漏斗へ移し、生成物をジエチルエーテル250mlで5回洗浄および塩水200mlで2回洗浄することにより抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、生成物63.1g(76%)を得た。
塩化チオニル8.2ml(0.112モル)を滴下漏斗から氷冷1‐プロパノール100mlへゆっくり加えた。一級アルコール200mlに溶解されたPPOdiltAm遊離酸62g(0.028モル)を加えた。次いで、溶液を軽い還流に付し、4時間攪拌した。溶液を回転蒸発により濃縮し、クロロホルム100mlを加えた。溶液を分液漏斗へ移し、生成物を飽和NaHCO3水溶液150mlで2回および塩水150mlで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、誘導生成物49.8g(81%)を得た。
Jeffamine D-2000 100ml(0.049モル)およびNa2CO311.4g(0.107モル)を還流コンデンサー、磁気スターラー、温度計および滴下漏斗装備の500ml丸底フラスコ中のクロロホルム200mlへ加えた。クロロホルム20mlに溶解されたアクリロイルクロリド8.7ml(0.107モル)をその溶液へゆっくり加え、2日間攪拌した。溶液を濾過し、分液漏斗へ移し、生成物を濃NaHCO3水溶液で2回および塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を回転蒸発により除去し、やや黄色の油状物72.3g(68%)を得た。
用いられるシリカは、Cabot GmbHから商品名CAB-O-SIL M-5で市販されている;それは平均粒径12nmの親水性物質である。
100μm BaSO4は、Riedl-de Haehne(Sigma AldrichカタログのNo.11432)またはSachtleben Chemie GmbHから、商品名Sachtoperse HP、HU-Nで市販されている。
トリメチロールプロパン トリアクリレート(SR351R)は、Cray Valley(60870 Rieux,France)から市販されている。
例えば“チオール成分”または“イタコネート成分”の場合のような用語“成分”とは、各種のチオールまたはイタコネート自体+フィラー、X線剤、塩基、例えばSiO2、BaSO4またはトリエチルアミンを示し、即ちそれは反応種およびあらかじめ加えられたあらゆる添加物を含んでいる。
重量%は組成物の全重量の重量パーセンテージを示す。
バルク物質:
BaSO42gおよびSiO20.74gを均一になるまでトリメチロールプロパン トリアクリレート(28)20gに分散した(“アクリレート成分”)。
BaSO42gおよびSiO20.74gを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)20gに分散し、均一になるまで混合した(“チオール成分”)。
トリブチルアミン150mgを“アクリレート成分”1.16gへ加え、均一になるまで混合した。次いで、“チオール成分”1.5gを均一になるまで“アクリレート/トリブチルアミン成分”と混合する。
重量%SiO2:3.1;重量%BaSO4:8.38
ゲル化時間:37℃で約10分;安定性:37℃で>1年;極限圧縮強度:27MPa;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで110MPa;水取込み0.2%
SiO2300mgおよびBaSO42000mgを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)6000mg(49.86mmol ‐SH)に分散した。次のステップでは、トリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),アミン末端〕エーテル(TPGA)637.3mg(3.99モル‐NH2)を後の分散液へ加え、次いで完全に混合した(“チオール成分”)。
SiO2110mgおよびBaSO41406mgを1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)8531mg(49.86mmol C=C)に分散した(“イタコネート成分”)。
次いで、“チオール成分”/TPGA混合物および“イタコネート成分”を合わせ、合わせた混合物の混合を均一になるまで続けた。
重量%SiO2:2.16;重量%BaSO4:17.94;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:76.55;重量%塩基:3.36
ゲル化時間:37℃で約13分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで35MPa;水取込み1.8%;粘度400sまで3Pa/s
市販トリメチロールプロパン トリアクリレート(28)2800mg(26.11mmol ‐C=C‐)をトリエチルアミン100mg(1.06mmol ‐NH2)と均一に混合した(“アクリレート成分”)。次のステップでは、2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)3200mg(26.11mmol ‐SH)を“アクリレート成分”へ加え、分散液を均一になるまで混合した。
ゲル化時間:37℃で約10分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで60MPa;水取込み2%
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)800mg(6.653mmol ‐C=C‐)をトリエチルアミン33mg(0.33mmol ‐NH2)と均一に混合した(“イタコネート成分”)。
次いで、2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)1000mg(8.316mmol ‐SH)を“イタコネート成分”へ加え、混合を均一になるまで続けた。
ゲル化時間:37℃で約15分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで15MPa;水取込み2.3%
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)3570mg(23.56mmol ‐C=C‐)をトリエチルアミン92mg(0.94mmol ‐NH2)と均一に混合した(“イタコネート成分”)。
2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)2829mg(23.56mmol ‐SH)を“イタコネート成分”へ加え、混合を均一になるまで続けた。
ゲル化時間:37℃で約14分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで25MPa;水取込み2.4%
トリエチルアミン21mg(0.21mmol ‐NH2)をテトラキス(1‐メチル‐イタコニル)‐トリエチレンテトラアミン(32)567mg(3.94mmol ‐C=C‐)へ加えて混合した(“イタコンアミド成分”)。
2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)420mg(3.94mmol ‐SH)を“イタコンアミド成分”へ加え、混合を均一になるまで続けた。
安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで約200MPa
トリグリセロール‐ペンタ(1‐メチルイタコネート)(29)434.5mg(2.945mmol ‐C=C‐)をトリエチルアミン12.6mg(0.124mmol)と混合した(“イタコネート成分”)。2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)300mg(2.945mmol ‐SH)を“イタコネート成分”へ加え、均一になるまで混合した。
ゲル化時間:37℃で約30分;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで30MPa;安定性:37℃で>1年;
SiO234mgおよびBaSO4289mgを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)1200mg(11.09mmol ‐SH)へ均一に分散した。次いで、トリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),アミン末端〕エーテル(TPGA)84mg(0.83mmol ‐NH2)を後者へ加え、分散液を完全に混合した(“チオール成分”)。
SiO263mgおよびBaSO4531mgを1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐n‐ブチルイタコネート)(30)2360mg(11.09mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“イタコネート成分”)。
“チオール成分”および“イタコネート成分”を合わせ、合わせた混合物の混合を均一になるまで続けた。
重量%SiO2:2.13;重量%BaSO4:17.98;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:78.05;重量%塩基:1.84
ゲル化時間:37℃で13分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで30MPa;水取込み2.0%
SiO220mgおよびBaSO4169mgを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)700mg(6.47mmol ‐SH)へ均一に分散した。次のステップで、トリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),アミン末端〕エーテル(TPGA)49mg(0.49mmol ‐NH2)を分散液へ加え、次いで完全に混合した(“チオール成分”)。
SiO248mgおよびBaSO4398mgをトリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),イタコンアミド末端〕(34)1767mg(6.47mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“イタコンアミド成分”)。
次のステップで、“チオール成分”および“イタコンアミド成分”を合わせ、合わせた混合物の混合を均一になるまで続けた。
重量%SiO2:2.16;重量%BaSO4:17.99;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:78.3;重量%塩基:1.56
ゲル化時間:37℃で13分;安定性:37℃で>1年;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで25MPa;水取込み5%
SiO20.406gおよびBaSO43.456mgをペンタエリトリトール テトラキス(2‐メルカプトプロプリオネート)(26)15g(119.62mmol ‐SH)へ均一に分散した(“チオール成分”)。シリカ0.387gおよびBaSO42.9gをトリメチロールプロパン トリアクリレート(28)12.91g(119.62mmol C=C)に分散した。次いで、トリエチルアミン0.362g(3.58mmol ‐NH2)を加え、完全に混合した(“アクリレート成分”)。アクリレート成分およびチオール成分を合わせ、合わせた混合物を均一になるまで混合した。
重量%SiO2:2.24;重量%BaSO4:17.94;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:78.8;重量%塩基:1.02
ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで43MPa;
0.3%歪および0.005mm/sのヤング率E,一軸圧縮強度およびポアソン比:ヤング率E:33.3MPa;ポアソン比:0.47;一軸圧縮強度:11.3MPa
SiO2117mgおよびBaSO4978mgを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)4000mg(28.27mmol ‐SH)へ均一に分散した。次いで、トリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),アミン末端〕エーテル(TPGA)349mg(2.2mmol ‐NH2)を分散液へ加え、完全に混合した(“チオール成分”)。
SiO2115mgおよびBaSO4965mgを1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)4289mg(22.62mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“イタコネート成分”)。
“チオール成分”を“イタコネート成分”へ加え、合わせた混合物の混合を均一になるまで続けた。
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)対2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)の比率=0.8
重量%SiO2:2.15;重量%BaSO4:17.97;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:76.66;重量%塩基:3.23
ゲル化時間:37℃で15分;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで30MPa;安定性:37℃で>1年
SiO2187mgおよびBaSO4978mgを2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)4000mg(28.27mmol ‐SH)へ均一に分散した。次いで、トリメチロールプロパン トリス〔ポリ(プロピレングリコール),アミン末端〕エーテル(TPGA)349mg(2.2mmol ‐NH2)を後者へ加え、分散液を完全に混合した(“チオール成分”)。
SiO2184mgおよびBaSO4965mgを1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)4289mg(22.62mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“イタコネート成分”)。
“イタコネート成分”および“チオール成分”を合わせ、合わせた混合物の混合を均一になるまで続けた。
1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン‐トリス(1‐メチルイタコネート)(33)対2,3,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサン(21)の比率=0.8
重量%SiO2:3.39;重量%BaSO4:17.74;ドナーおよびアクセプターの合計の重量%:75.68;重量%塩基:3.19
ゲル化時間:37℃で15分;ヤング率E:10%歪および0.35mm/sで37MPa;安定性:37℃で>1年
A.技術は、機械的性質を補強するために、罹患椎骨中へ経皮的に生体材料を注入することからなる。椎体形成術は、おそらく現存する小骨折の即時機械的安定化のおかげで、痛みからの急速な軽減を患者へもたらすことが報告された。この適用で最も常用される生体材料はポリメチルメタクリレート(PMMA)である。PMMA剛性は、健常脊椎小柱骨の場合よりも有意に高い。したがって、PMMAの注入は終板にかかる荷重分布を変え、隣接椎骨で骨折の頻度を増すことが示された。加えて、この新たな荷重分布に伴う改骨成の成果は未知のままである。
新鮮椎体を5ドナーから死後に得、−26℃で貯蔵した。軟組織から単離後、椎体をセメントで固定し、一対の8mm径円筒コアをダイヤモンド被覆コア取出器具で各椎骨から抜き取った。円筒の末端をダイヤモンド被覆帯ノコで面平行に切断し、10mmの長さとした。次いで、滑らかな石鹸液の3連続浴を用いてサンプルの髄質を除去し、次いで水ですすぎ、超音波振盪した。予備研究では、網目状骨試料の形態および機械的性質がこの操作で変わらないことを確認した(n=15、p>0.63)。すべての試料を20μm解像度のμCTシステム(μCT40,Scanco Medical,Switzerland)で画像化し、データセットを3D形態分析に付した。気泡の存在を最少化させたコア取出髄質抜取試料の小柱構造中へ生体材料を注入するために、型をデザインおよび構築した。握り易さのために、試料の両端を長さ12mmのPMMA円筒中へ埋め込んだ。各対の1試料をランダムに割り当てて、補強した。弾性率、極限応力(強度)、極限歪および極限応力時の総エネルギーを、得られた応力‐歪曲線から計算した。
骨容積分率の範囲は3.5から19.5%へ伸びた。コントロールおよび補強群の平均容積分率は統計的に差がなかった(n=15、p>0.43)。構造モデル係数(SMI)、異方性の程度および結合密度(connectivity density)もコントロールおよび補強群で比較できた(p>0.1)。形態的性質の分布は双峰性であったため、結果は10.0%のカットオフ値で容積分率の2つの別々な範囲:低VF(n=5)および高VF範囲(n=19)について示されている。図1aで示されているように、補強試料の平均弾性率が低および高VFの双方でコントロールの1つよりも有意に高いということはなかった(p>0.13)。低VFの場合、極限応力は補強のせいで0.69±0.50から1.93±0.99MPaへ(+180%)増加し、高VFの場合、それは4.63±0.7から5.71±1.4MPaへ(+23%)増加した。強度の増加は両範囲で有意であることがわかった(p<0.037)。他の降伏後性質、極限歪および総エネルギーも、補強群で高いことがわかった(図1b)。
コンプライアント生体ポリマーの注入による脊椎小柱骨の機械的性質の補強をインビトロで評価した。33MPaの低いヤング率を有する、ほとんど圧縮不可能な生体材料の使用は、降伏後性質を有意に高めて、小柱構造の弾性を保存することが示された。生体ポリマーは約1MPaの強度増をもたらすが、これは低VFの骨で相対的補強の改善を意味する。実験条件下での無髄質円筒試料の注入は骨補強に関して再現性ある最良のシナリオを示し、臨床条件と比較しても改善された結果を示すことがある。それにもかかわらず、選択された生体ポリマーは罹患椎骨に存在する小骨折を安定化し、生理的荷重下で応力分布を有意に変えることなく、更なる障害の蓄積を防ぐ。経皮的椎体形成術により痛みを減少させる上でこのようなコンプライアント生体材料により成功するかどうかは、臨床分野でまだ実証されないでいる。
計84個の円筒試料(φ8mm、L=10mm)を、年齢29〜86歳のヒト死体(男性3例および女性1例)の胸および腰椎骨から一定の水刺激下でコア取出した。試料の半分を例15の組成物で補強した。ヒト小柱骨の疲労挙動を調べた以前の研究がないため、ウシ小柱骨に関する文献で記載されたプロトコールを採用した(Michel M.C.et al,1993,Compressive fatigue behaviour of bovine tarbecular bone,Journal of Biomechanics,26,453-463)。機械的試験に際して、試料を37℃でハンクス平衡塩溶液に浸した。機械的試験のパラメーターは次のように選択した:振動数:2Hz;形状:正弦;コントロールチャンネル:力;力の選択:S静止(静止圧縮応力)はRapillard et al,2002,Vertebroplastie,Travail de diplome;EPFL Lausanne,Switzerlandから入手し、6MPaの値を有した。Smin=0.16S静止;Smax=c*S静止,到達するおおよそのサイクル数に依存して0.55<c>0.9
ヒト死体の骨粗鬆椎骨に注入し、椎骨を例16の組成物で完全に満たした。
補強前における骨粗鬆椎骨(海綿質部分)の圧縮強度:0.03%歪および0.027mm/sで0.7;
補強後における椎骨(海綿質部分)の圧縮強度:0.03%歪および0.027mm/sで2.1MPa
例28
SiO20.092gをトリス(3‐メルカプトプロピル)トリメチロールプロパン(24)2.4g(20.19mmol ‐SH)へ均一に分散した。次いで、ジエタノールアミン0.636g(6.05モル ‐NH2)をチオール/SiO2分散液へ加え、完全に混合した(“チオール成分”)。SiO20.180gをポリプロピレンオキシド‐α,ω‐ビス(1‐プロピル‐イタコンアミド)(36)7.067g(20.19mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“イタコンアミド成分”)。“チオール成分”および“イタコンアミド成分”を合わせ、均一になるまで混合する。
重量%SiO2:2.63;ゲル化時間:37℃で約30分;70℃で組成物は60日間安定である;ヤング率Eは0.1歪のとき約2MPaである;水取込み:15%
SiO20.070gをペンタエリトリトール テトラキス(2‐メルカプトプロピオネート)(26)2.400g(19.14mmol ‐SH)へ均一に分散した(“チオール成分”)。SiO20.400gを市販ポリ(プロピレンオキシド)ジアクリレート(35)(Sigma)15.074g(33.49mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した。次いで、Jeffamine D-400 0.191g(0.957mmol ‐NH2)をアクリレート/SiO2分散液へ加え、完全に混合した(“アクリレート成分”)。“チオール成分”および“アクリレート成分”を合わせ、混合を均一になるまで続けた。
重量%SiO2:2.59;ゲル化時間:37℃で約30分;37℃で組成物は250日間以上安定であった;0.1歪のヤング率E:0.2MPa;水取込み:10%
SiO20.030gを1,2,4‐トリス(2‐メルカプトエチル)シクロヘキサン(22)1.100g(11.64mmol ‐SH)へ均一に分散した(“チオール成分”)。SiO20.130gをポリプロピレンオキシド‐α,ω‐ビス(1‐プロピルイタコンアミド)(36)4.891g(13.97mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した。次のステップで、Jeffamine D-400 0.116g(0.957mmol ‐NH2)をイタコンアミド/SiO2混合液へ加え、完全に混合した(“イタコンアミド成分”)。“イタコンアミド成分”および“チオール成分”を合わせ、混合を均一になるまで続けた。
重量%SiO2:2.55;ゲル化時間:37℃で約30分;安定性37℃で>1年;ヤング率Eは0.1歪のとき約1MPaである;水取込み:12%
SiO20.070gをトリス(3‐メルカプトプロピル)トリメチロールプロパン(24)2.2g(17.27mmol ‐SH)へ均一に分散した。次いで、ジエタノールアミン0.544g(5.18モル ‐NH2)をチオール/SiO2混合液へ加え、完全に混合した(“チオール成分”)。SiO20.140gをポリプロピレンオキシド‐α,ω‐ビス(アクリルアミド)(37)5.182g(17.27mmol ‐C=C‐)へ均一に分散した(“アクリルアミド成分”)。“チオール成分”および“アクリルアミド成分”を合わせ、混合を均一になるまで続ける。
重量%SiO2:2.58;ゲル化時間:37℃で約30分;70℃で組成物は60日間安定である;ヤング率Eは0.1歪のとき約2MPaである;水取込み:17%
Claims (40)
- 硬組織を補強するための生体材料の作製に関する、第一の前駆成分が少くともmの求核基を有し、第二の前駆成分が少くともnの求電子基を有し、ここでm+nが少くとも5であり、求核および求電子基が生理的温度で互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる組成物の使用。
- 硬組織を補強するための医薬組成物または生体材料の作製に関する、第一の前駆成分が少くとも2つの求核基を有し、第二の前駆成分が少くとも2つの求電子基を有し、求核および求電子基が生理的温度で互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる組成物の使用。
- 硬組織が少くとも1つの椎骨である、請求項1または2に記載の組成物の使用。
- 第一および第二の前駆成分が、モノマーおよびオリゴマーからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第一の前駆成分の求核基および第二の前駆成分の求電子基が、それらがMichael付加反応により共有結合を形成するように選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第一の前駆成分の求核基が、チオール類またはアミン類からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第二の前駆成分の求電子基が、共役不飽和基を含んでなる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第一の前駆成分のmが3、4または5である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第二の前駆成分のnが3または4である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- n+mが7である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第一の前駆成分が、シロキサン類およびその誘導体からなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- シクロシロキサンが、n=4;R1=CH3;R2=C2H4;X=‐SHの2,4,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサンである、請求項12に記載の使用向け組成物。
- 共役不飽和基が、少くとも1つのアクリレート基を含んでなる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第二の前駆成分が、1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 第二の前駆成分がトリメチロールプロパン トリアクリレートである、請求項14に記載の使用向け組成物。
- 組成物が、三級アルキルアミン塩基の群から選択される塩基を更に含んでなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用向け組成物。
- 三級アルキルアミン塩基がトリブチルアミンである、請求項17に記載の使用向け組成物。
- 第一の成分が少くともmの求核基を有し、第二の成分が少くともnの共役不飽和基を有し、ここでm+nが少くとも5であり、第一の成分がシロキサン類またはその誘導体を含み、該シロキサン類が求核基としてチオール類を含み、共役不飽和基がアクリレート類を含んでなる、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる組成物から形成される生体材料。
- 第一の成分が少くとも2つの求核基を有し、第二の成分が少くとも2つの共役不飽和基を有し、該求核基がチオール類およびアミン類からなる群より選択され、共役不飽和基がイタコネート類、アクリレート類およびイタコンアミド類からなる群より選択される、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる組成物から形成される生体材料。
- 第一の成分がシロキサン類を含んでなる、請求項20に記載の生体材料。
- シクロシロキサンが、n=4;R1=CH3;R2=C2H4;X=‐SHの2,4,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサンである、請求項21または22に記載の生体材料。
- 第二の前駆成分が、1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体からなる群より選択される、請求項19〜23のいずれか一項に記載の生体材料。
- 第二の前駆成分がトリメチロールプロパン トリアクリレートである、請求項24に記載の生体材料。
- 現場硬化性生体材料として使用向けに、第一の前駆成分が少くともmの求核基を有し、第二の前駆成分が少くともnの求電子基を有し、m+nの合計が少くとも5であり、求核および求電子基が生理的温度でMichael型付加反応により互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、互いに分けて少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなるパーツのキット。
- 現場硬化性生体材料として使用向けに、第一の前駆成分が少くとも2つの求核基を有し、第二の前駆成分が少くとも2つの求電子基を有し、求核および求電子基が生理的温度でMichael型付加反応により互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、互いに分けて少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなるパーツのキット。
- 第一の前駆成分の求核基がチオール基である、請求項26または27に記載のパーツのキット。
- 第二の前駆成分の求電子基が、アクリレート類、イタコネート類またはイタコンアミド類の群から選択される、請求項26〜28のいずれか一項に記載のパーツのキット。
- 第一の前駆成分が、シロキサン類およびその誘導体からなる群より選択される、請求項26〜29のいずれか一項に記載のパーツのキット。
- シクロシロキサンが、n=4;R1=CH3;R2=C2H4;X=‐SHの2,4,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサンである、請求項31に記載のパーツのキット。
- 第二の前駆成分が、1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体からなる群より選択される、請求項26〜32のいずれか一項に記載のパーツのキット。
- 医薬組成物として使用向けに、第一および第二の前駆成分がモノマーであり、該第一の前駆成分が少くともmの求核基を有し、該第二の前駆成分が少くともnの求電子基を有し、m+nが少くとも5であり、求核および求電子基が生理的温度で互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる現場架橋性組成物。
- 医薬組成物として使用向けに、第一および第二の前駆成分がモノマーであり、該第一の前駆成分が少くとも2つの求核基を有し、該第二の前駆成分が少くとも2つの求電子基を有し、求核および求電子基が生理的温度で互いに共有結合を形成するように第一および第二の前駆成分が選択される、少くとも第一および第二の前駆成分を含んでなる現場架橋性組成物。
- 第一の前駆成分が、シロキサン類からなる群より選択される、請求項34または35に記載の現場架橋性組成物。
- シクロシロキサンが、n=4;R1=CH3;R2=C2H4;X=‐SHの2,4,6,8‐テトラ(2‐メルカプトエチル)‐2,4,6,8‐テトラメチルシクロテトラシロキサンである、請求項37に記載の現場架橋性組成物。
- 第二の前駆成分が、1,1,1‐トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、ペンタエリトリトールおよびトリグリセロールの誘導体からなる群より選択される、請求項34〜38のいずれか一項に記載の現場架橋性組成物。
- 第二の前駆成分がトリメチロールプロパン トリアクリレートである、請求項39に記載の現場架橋性組成物。
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