JP2005519929A - インテグリンαvβ6の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R1'、R1"は、H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4および/またはCONHR4 2であり
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであってよいが、R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず
R2'は、HまたはAであり
R2およびR2'は、一緒になって、−(CH2)p−であってもよく
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、A−C(=NH)−NH−、Het2−またはHet2−NH−であり、ここで、一級アミノ基は、慣用のアミノ保護基を備えていてもよく、
R4は、H、A、Het1、Hal、NO2またはCNであり
Aは、1から8個の炭素原子を有するアルキルであり
Bは、HまたはAであり
Arは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはビフェニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OA、OH、CO−A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3またはNO2で一置換または多置換されており
Het1は、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、−CO−A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2またはNO2で一置換または二置換されていてもよく
Het2は、1から4個のN原子を有する単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、NH2、NHAまたはAで一置換または二置換されていてもよく
mは、0、1、2、3、4、5、6または8であり
nは、1、2、3、4、5または6であり
oは、0、1、2または3であり
pは、2、3、4または5である]。
ot-and-mouth disease virus, Jackson T, Sheppard D, Denyer M, Blakemore W, King AM, J Virol (2000) 11: 4949-56、Role of the cytoplasmic domain of the beta-subunit of integrin alpha(v)beta6 in infection by foot-and-mouth disease virus, Miller LC, Blakemore W, Sheppard D, Atakilit A, King AM, Jackson T, J Virol (2001) 75(9): 4158-64、The ability of integrin avb3 to function as a receptor for foot-and-mouth disease virus is not dependent on the presence of complete subunit cytoplasmic domains, Neff S, Baxt B, J Virol (2001) 75(1): 527-532、Foot-and-mouth disease virus virulent for cattle utilizes the integrin avb3 as its receptor, Neff S, Sa-Carvalho D, Rieder E, Mason, PW, Blystone SD, Brown EJ, Baxt B, J Virol (1998) 72(5): 3587-3594; Arginine-glycine-aspartic acid-specific binding by foot-and-mouth disease viruses to the purified integrin avb3 in vitro, Jackson T, Sharma A, Ghazaleh RA, Blakemore WE, Ellard FM, Simmons DL, Newman JWI, Stuart DI, King AMQ, J Virol (1997) 71(11): 8357-8361)。
局所腫瘍から血管系への腫瘍細胞の広がりは、腫瘍細胞と血小板との相互作用による微細凝集塊(微小血栓)の形成を介して生じる。腫瘍細胞は、微細凝集塊中での保護によりマスクされて、免疫系細胞によって認識されない。微細凝集塊は、血管壁に付着して、組織への腫瘍細胞の更なる浸透を容易にすることができる。微小血栓の形成は、活性化血小板上の対応するインテグリン受容体、例えばαvβ3またはαIIbβ3へのリガンド結合により促進されるので、対応するアンタゴニストは、有効な転移阻害剤と見なすことができる。
(a)式IIの化合物
Rは、保護基であり、R1、R1'およびR1"は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を有する場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]を、式IIIの化合物
R2、R2'、R3およびnは、式Iと同様に定義され、R2、R2’および/またはR3が、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]と反応させ、
保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、または
(b)式IVの化合物
Rは、保護基であり、R1、R1'、R1"、R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R1、R1'、R1"、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている]を、式Vの化合物
Zは、例えばハロゲンまたは反応性のエステル化OH基などの脱離基であり、nおよびR3は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている]と反応させ、
保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、または
(c)式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3を、例えば、
i)ヒドロキシル基をアルキル化する、
ii)エステル基を加水分解して、カルボキシル基にする、
iii)カルボキシル基をエステル化する、
iv)アミノ基をアルキル化する、
v)臭化またはヨウ化アリールとボロン酸とをスズキカップリングにより反応させて、対応するカップリング生成物を得る、もしくは
vi)アミノ基をアシル化することにより、
1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3に変換する、または
d)式IIの化合物を、式VIの化合物
R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R2および/またはR2'が遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは、保護基により保護されている]と反応させて、式IVの化合物を得、
生じた式IVの化合物を、(b)に記載されている式Vの化合物と反応させて、式Iの化合物を得、
続いて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、
および/または
式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変換することを特徴とする。
Ia)中では、
R3は、ピリミジン−2−イルアミノ、ピリジン−2−イルアミノ、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イルアミノ、ベンズイミダゾール−2−イルアミノ、4,5−ジヒドロイルアミノ、2−アミノピリジン−6−イルアミノ、2−アミノイミダゾール−5−イルまたは2−アミノピリジン−6−イルであり;
Ib)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり;
Ic)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または1個または2個のNおよび/またはO原子を有する飽和複素環式基であり;
Id)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり;
Ie)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり
If)中では、
R1、R1'およびR1"は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、
R4は、H、AまたはHet1であり
Ig)中では、
R1は、Arであり
Ih)中では、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、非置換であるか、A、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり
R1'およびR1"は、それぞれHであり
Ii)中では、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、フェニルであり
R1'およびR1"は、それぞれHであり
Ij)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1は、Arであり、ここで、
Arは、非置換であるか、A、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり、
nは、2、3または4であり;
Ik)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3
、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
Il)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2'は、Hであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
mは、1、2、3または4であり;
Im)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、 (CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
R2'は、Hであり
mは、1、2、3または4であり
oは、0、1、2または3であり;
In)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2'は、Hであり
Het1は、単環式または二環式の5員または6員の芳香族または1個または2個のN、Sおよび/またはO原子を有する飽和複素環基であり、
Arは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニルであり、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであってよく、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり、
mは、1、2、3または4であり
oは、0、1、2または3であり;
Io)中では、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2'は、Hであり
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、X=NHおよびY=Oであり、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり;
mは、1、2、3または4であり
oは、0、1、2または3であり;
Ip)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、
R1、R1'およびR1"は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、
R4は、H、AまたはHet1であり
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず;
Iq)中では、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または飽和の1個または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環式基であり;
R1、R1'およびR1"は、H、Ar、Het1Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、R4=H、Aおよび/またはHet1であり、ここで、R1=Arである場合
R1'およびR1"はそれぞれ、Hであり
かつArは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニル基であり
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、
mは、1、2、3または4であり;
Ir)中では、
R1、R1'およびR1"は、H、Ar、Hal、NR4および/またはCONHR4 2であり、ここで、R4=Hおよび/またはAであり、ここで、R1=Arである場合
R1'およびR1"はそれぞれ、Hであり
かつArは、非置換であるか、またはA、OA、OH、HalまたはCF3により一置換または二置換されているフェニルであり、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−またはHet2NHであり、ここで、
Het2は、5員または6員の芳香族または飽和の1個または2個のNおよび/またはO原子を有する複素環式基であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2'、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
R2は、Hであり
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであり、
mは、1、2、3または4であり
oは、0、1、2または3であり;
Is)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1、R1'およびR1"は、H、Arおよび/またはHalであり、ここで、R1=Arである場合
R1'およびR1"はそれぞれ、Hであり
かつArは、フェニルであり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、ここで、
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり
XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであり、ここで、
R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは相互に独立に、NHおよび/またはOであり、さらに、XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり;
mは、1、2、3または4であり
oは、0、1、2または3であり;
It)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1、R1'およびR1"は、H、Arおよび/またはHalであり、ここで、
Halは、F、Clおよび/またはBrであり、ここで、R1=Arである場合
R1'およびR1"はそれぞれ、Hであり
かつArは、フェニルであり、
R2は、A、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3
、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(=NH)C−NH2であり、
R2'は、Hであり
R2およびR2'は一緒になって、−(CH2)p−であり
Het1は、イミダゾリル、チオフェニル、ピリジニルまたはインドリルであり
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり
Xは、S、O、S=O、SO2またはNHであり
Yは、S、OまたはNHであり
mは、1、2、3または4であり
nは、2または3であり
oは、0または1であり
pは、5であり、ここで、
XおよびYが、化学的結合により相互に直接結合している場合には、これらはそれぞれ、Sであり;
Iu)中では、
R3は、Het2NHであり、ここで、
Het2は、ピリジルであり、
R1、R1'およびR1"は、H、Arおよび/またはHalであり、ここで、
Halは、F、Clおよび/またはBrであり、ここで、R1=Arである場合、
R1'およびR1"はそれぞれ、Hであり、
Arは、フェニルであり、
R2は、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2または(CH2)mX(CH2)oCAr3であり、
R2'は、Hであり、
Arは、フェニルまたは4−OH−フェニルであり、
Xは、SまたはOであり、
mは、1、2、3または4であり、
nは、2または3であり、
oは、0または1であり;
下記に挙げる一般式Iの化合物が、特に好ましい:
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(1,1−ジフェニルメチルスルファニル)−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}プロピオン酸(EMD393210)、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(1,1−ジフェニルメチルスルファニル)−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}プロピオン酸(EMD393215)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸(EMD393216)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸(EMD393217)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルアミノピリジン−2−イル)−エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸(EMD395936)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸(EMD397970)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸(EMD408406)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸エチル(EMD396493)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルアミノピリジン−2−イル)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸エチル(EMD396494)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸エチル(EMD396496)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸(EMD397966)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸エチル(EMD408404)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)プロピオン酸(EMD408407)、
ならびにこれらの立体異性体および生理学的に許容可能な塩および溶媒和物。
ヒドロキシル保護基の例は特に、ベンジル、4−メトキシベンジルおよび2,4−ジメトキシベンジルなどのアラルキル基、ベンゾイルおよびp−ニトロベンゾイルなどのアロイル基、アセチルおよびピバロイルなどのアシル基、p−トルエンスルホニル、メチルおよびt−ブチルなどのアルキル基、さらに、アリル、トリメチルシリル(TMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBS)およびトリエチルシリル、トリメチルシリルエチルなどのアルキルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)などのアラルキルシリル基、イソプロピリデンアセタール、シクロペンチリデンアセタール、シクロヘキシリデンアセタール、ベンジリデンアセタール、p−メトキシベンジリデンアセタールおよびo,p−ジメトキシベンジリデンアセタールなどの環式アセタール、テトラヒドロピラニル(Thp)などの非環式アセタール、メトキシメチル(MOM)、メトキシエトキシメチル(MEM)、ベンジルオキシメチル(BOM)およびメチルチオメチル(MTM)である。特に好ましいヒドロキシル保護基は、ベンジル、アセチル、t−ブチルおよびTBSである。
20から100%の水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸0.01%の210秒勾配、流速2.2ml/分および220nmでの検出を伴う、3μmシリカ−ロッドカラム、または
1から75%の0.014MのNaH2PO4/イソプロパノールの30分勾配、流速1ml/分の流速および220nmでの検出を伴う、Chromolith RP18e 100−4.6カラム。
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(1,1−ジフェニルメチルスルファニル)−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}プロピオン酸の合成
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチルの合成
攪拌しながら、3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル119.44mg、3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロピオン酸0.164g、DMF10.00ml、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド0.084gおよび4−メチルモルホリン0.097mlを一緒に、先ず50℃で1.5時間、続いて室温で一晩反応させる。蒸留によりDMFを除去した後に、残留物を酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、乾燥するまで蒸発させ、ショートシリカカラム(溶離剤:酢酸エチル)でのクロマトグラフィーにより精製すると、3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル、RT1.552分、FAB−MS(M+H)+618が得られる。
実施例A:注入バイアル
式Iの活性成分100gおよびリン酸水素二ナトリウム5gからなる2回蒸留水3l溶液を、2Nの塩酸を使用してpH6.5に調節し、滅菌濾過し、注入バイアルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各注入バイアルは、活性成分5mgを含有する。
式Iの活性成分20gの混合物を、ソーヤレシチン100gおよびカカオ脂1400gと共に溶かし、金型に注入し、冷却させる。各座薬は、活性成分20mgを含有する。
2回蒸留水940ml中で、式Iの活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよび塩化ベンザルコニウム0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調節し、溶液を1lにし、照射により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形で使用することができる。
無菌条件下に、式Iの活性成分500mgをワセリン99.5gと混合する。
式Iの活性成分1kg、ラクトース4kg、馬鈴薯デンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1gからなる混合物を、各錠剤が活性成分10mgを含有するように慣用の方法でプレスすると、錠剤が得られる。
錠剤を実施例Eと同様にプレスして、次いで、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被覆を用いる慣用の方法でコーティングする。
式Iの活性成分2kgを、硬質ゼラチンカプセルに、各カプセルが活性成分20mgを含有するように慣用の方法で導入する。
式Iの活性成分1kgの2回蒸留水60l溶液を、滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
式Iの活性成分14gを、等張NaCl溶液10llに溶かし、溶液を、ポンプ機構を備えた市販のスプレー容器に移す。溶液は、口腔または鼻に噴霧することができる。1回のスプレー噴射(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に対応する。
Claims (9)
- 式Iの化合物、その立体異性体ならびにその生理学的に許容される塩および溶媒和物
[上式中、
R1、R1'およびR1"は、H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4またはCONHR4 2であり、
R2は、A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet1 2、(CH2)mX(CH2)oCHet1 3、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2'、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet1 2、(CH2)mCHet1 3、(CH2)mシクロアルキル、(CH2)m−NH−C(=NH)−NH2または(CH2)m−(HN=)C−NH2であり、
ここで、XおよびYは、相互に独立に、S、O、S=O、SO2またはNHであってよいが、R2=(CH2)mXCOYAまたは(CH2)mXCOY(CH2)oArである場合には、XおよびYは、S=OまたはSO2であってはならず、
R2'は、HまたはAであり、
あるいはR2とR2'は、一緒になって、−(CH2)p−であってもよく、
R3は、H2N−C(=NH)−、H2N−C(=NH)−NH−、A−C(=NH)−NH−、Het2−またはHet2−NH−であり、ここで、1級アミノ基は、慣用のアミノ保護基を有していてもよく、
R4は、H、A、Het1、Hal、NO2またはCNであり、
Aは、1から8個の炭素原子を有するアルキルであり、
Bは、HまたはAであり、
Arは、フェニル、ナフチル、アントラニルまたはビフェニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、Hal、A、OA、OH、CO−A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3またはNO2で一置換または多置換されており、
Het1は、1から3個のN、Oおよび/またはS原子を有する芳香族単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、−CO−A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2またはNO2で一置換またはジ置換されていてもよく、
Het2は、1から4個のN原子を有する単環式または二環式複素環基であり、これは、非置換であるか、NH2、NHAまたはAで一置換またはジ置換されていてもよく、
mは、0、1、2、3、4、5、6または8であり、
nは、1、2、3、4、5または6であり、
oは、0、1、2または3であり、
pは、2、3、4または5である]。 - 3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(1,1−ジフェニルメチルスルファニル)−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−ビフェニル−4−イル−3−{3−(1,1−ジフェニルメチルスルファニル)−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}プロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−ビフェニル−4−イルプロピオン酸、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルアミノピリジン−2−イル)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロポキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸(EMD397966)、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸エチル、
3−{3−ベンジルオキシ−2−[2−(6−メチルピリジン−2−イルアミノ)エトキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ}−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロピオン酸、
上記化合物、これらの立体異性体ならびにその生理的に許容可能な塩および溶媒和物であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - (a)式IIの化合物
[上式中、
Rは、保護基であり、R1、R1'およびR1"は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を有する場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]を、式IIIの化合物
[上式中、
R2、R2'、R3およびnは、式Iと同様に定義され、R2、R2'および/またはR3が、遊離のヒドロキシルまたはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基によって保護されている]と反応させ、
保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、または
(b)式IVの化合物
[上式中、
Rは、保護基であり、R1、R1'、R1"、R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R1、R1'、R1"、R2および/またはR2'が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている]を、式Vの化合物
[上式中、
Zは、例えばハロゲンまたは反応性のエステル化OH基などの脱離基であり、nおよびR3は、式Iと同様に定義され、R1、R1'および/またはR1"が、遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらはそれぞれ、保護基により保護されている]と反応させ、
保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、または
(c)式Iの化合物中の1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3を、例えば、
i)ヒドロキシル基をアルキル化する、
ii)エステル基を加水分解して、カルボキシル基にする、
iii)カルボキシル基をエステル化する、
iv)アミノ基をアルキル化する、
v)アリール臭化物またはヨウ化物とボロン酸とをスズキカップリングにより反応させて、対応するカップリング生成物を得る、もしくは
vi)アミノ基をアシル化することにより、
1個または複数の基R1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3に変換する、または
d)式IIの化合物を、式VIの化合物
[上式中、
R2およびR2'は、式Iと同様に定義され、R2および/またはR2'が遊離のヒドロキシルおよび/またはアミノ基を含む場合、これらは、保護基により保護されている]と反応させて、式IVの化合物を得、
生じた式IVの化合物を、(b)に記載されている式Vの化合物と反応させ、
続いて、保護基RならびにR1、R1'、R1"、R2、R2'および/またはR3の上に存在する保護基を除去する、
および/または
式Iの塩基性または酸性化合物を、酸または塩基で処理することにより、その塩または溶媒和物のいずれかに変えることを特徴とする、請求項1に記載の式Iの化合物、その立体異性体ならびにその塩および溶媒和物を調製する方法。 - 薬剤活性成分としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- インテグリン阻害剤としての、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- 疾患と闘う際に使用するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体およびその生理学的に許容される塩または溶媒和物。
- 少なくとも1種の請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物のいずれかを含有することを特徴とする、薬剤。
- 薬剤を調製するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
- 循環疾患、肺線維症、肺塞栓症、血栓症、特に、深静脈血栓症、心筋梗塞、動脈硬化、解離性動脈瘤、一過性脳虚血発作、卒中発作、狭心症、特に、不安定狭心症、臓器での異常結合組織増殖または線維症、特に、肺線維症、さらに嚢胞性線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝硬変、尿道線維症、腎線維症、心臓線維症、乳児心内膜線維症、膵線維症、皮膚の障害角化、特に白斑症、扁平苔癬および扁平上皮ガン、充実性腫瘍、血液または免疫系の腫瘍、例えば、皮膚の腫瘍、扁平上皮ガン、血管、胃腸管、肺、乳房、肝臓、腎臓、脾臓、膵臓、脳、精巣、卵巣、子宮、膣、筋肉、骨の腫瘍および喉および頭部の腫瘍の腫瘍発生、腫瘍脈管形成または腫瘍転移などの腫瘍疾患、骨粗しょう症などの溶骨性疾患、上皮小体亢進症、パジェット病、悪性高カルシウム血症、不適合輸血反応、例えば炎症などの異常血管由来疾患、眼科疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、近視、角膜移植、眼ヒストプラスマ症、関節リウマチ、変形性関節症、血管新生緑内障、潰瘍性大腸炎、クローン病、アテローム硬化症、乾癬、特に血管形成術後の再狭窄、多発性硬化症、妊娠、常位胎盤早期剥離、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、手足口病(FMD)、HIV、炭疽病、寄生性外寄生での、急性腎不全での、治癒プロセスを支持するための創傷治癒でのカンジダアルビカンスを予防および/または治療するための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、その立体異性体および/またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
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