JP2005517399A - センサーの周囲の溶液環境を迅速に変化させるシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一態様において、サンプル槽の少なくとも一つは、ニードル又はチューブをその中にからなり得る隔壁によって密封される。
以下の定義は、以下の明細書中にて使用される特定の用語のために規定される。
一態様において、本システムは基板を備えており、これはその上に組立てられた複数のマイクロチャネルからなり、その出口が一つ以上のセンサーからなるセンサーチャンバと交差する又はセンサーチャンバ中へ供給されている。本システムは更に一つ以上のセンサー及び異なるチャネルからの溶液への露呈に対するセンサーの応答を監視する検知器に対するマイクロチャネルの位置をプログラム可能に変化させる走査メカニズムからなる。好ましい態様において、センサーチャンバは電極電気的に連通する細胞−ベースバイオセンサーからなり、検知器は細胞−ベースバイオセンサーの電気的特性における変化を検知する。
好ましい態様において、本システムはセンサーチャンバ内部に少なくとも一部分含まれる溶液を一つ以上のセンサーへ配送する基板からなる。基板は、更に以下に記載するように、二次元(2D)又は三次元(3D)構造として構成され得る。基板は、2Dであろうと3Dであろうと、一般的に複数のマイクロチャネルからなり、その出口は一つ以上のセンサーを受けるセンサーチャンバと交差している。センサーチャンバの底部は光学的に透明であり得、センサーチャンバ中に設置された一つ以上のセンサーからの光学的データが収集可能である。センサーチャンバの頂部が例えばカバースリップ又は覆い基板(overlyin substrate)によって覆われている場合、チャンバの頂部は望ましくは光学的に透明である。
細胞−ベースバイオセンサー
本システムは細胞−ベースバイオセンサーに連結して使用され得、多様な細胞の応答が監視される。バイオセンサーは細胞全体又はその一部(例えば、細胞膜パッチ)からなり得、これは、ピペット、キャピラリ、又はマイクロ位置決め装置、ナノ位置決め装置或いはマイクロ遠隔操縦装置のようなマイクロ位置決め装置に接続されたカラム、又は光学ピンセットのような(固定された又は可動の)センサーを保持するためのメカニズムを使用したセンサーチャンバ中に位置決めされ、或いは流れや表面張力を制御することにより、その結果、細胞−ベースバイオセンサーをチャンバ中の溶液へ露呈させる。バイオセンサーは基板の多様なチャネルを横切って基板を移動させることにより、すなわち、バイオセンサーに対するチャネルの位置を変えるか、又は細胞を移動させることにより(例えば、マイクロ位置決め装置を走査することにより、又は流れ及び/表面張力を変化させることにより)、走査され得る。
一態様において、センサーは検出素子、望ましくは細胞標的(例えば、細胞内受容体、酵素、シグナル伝達蛋白質、細胞外蛋白質、膜蛋白質、核酸、脂質分子等)である分子からなり、これは基板に固定されている。基板はセンサーチャンバの底部それ自身であり得、又はチャンバの底部に設置された基板であり得、チャンバ中に安定的に位置決めされた基板であり得(例えば、マイクロ位置決め装置を介して)、そしてこれは可動又は固定されている。
ACS Symposium Series.556;ウサミ,A M,Akmal,N;eds.American Chemical Society;ワシントン,D.C.;pp.47−70,1994;米国特許第5,262,035号明細書の記載を参照)。酵素反応はまた電界−効果−トランジスタ(FETs)又はイオン−感応電界効果トランジスタ(ISFETs)を用いて達成され得る。
好ましい態様において、本発明による基板はサンプル及び/又は緩衝液のセンサーチャンバへのマイクロ流体輸送に適している。
サンプル−ウェルプレート(例えば、96−ウェルプレートのような業界標準マイクロタイタープレート)中に収容されたサンプル(すなわち、薬物等)は、望ましくは、当技術分野において知られているようなロボットを利用して自動化した配列ピペットを用いて操作され移送される(例えば、BeckmanCoulter,Inc.,Fullerton,CA製の、Beckman’s Biomek1000&2000自動化ワークステーション参照)。
本発明の中心は、センサーチャンバ中のセンサーへ異なる溶液を繰返し且つ迅速に配送することが可能な方法にて、流体中に含まれる化合物又は試薬の複合操作のためにマイクロ流体チャネルの二次元(2D)及び三次元(3D)ネットワークを使用することである。例えば、本システムで使用されるマイクロ流体は、システムが受容体からなる細胞−ベースバイオセンサーへリガンドをプログラム可能に配送することを可能とする。これはシステムがサンプル(例えば化合物ライブラリー)のHTS選別のために使用されるようにし、バイオセンサーの応答への化合物の効果を監視する。一態様において、細胞−ベースバイオセンサーの電気的特性は電圧クランプ又はパッチクランプ技術を用いて監視される。
本発明による基板の複数のマイクロチャネルを出る隣接した流体流は低レイノルズ数を有し、拡散によって最小限の混合しか受けない。例えば、約5×10−6cm2/秒の拡散係数を備えた低分子は、距離が拡散時間に二乗依存するので(x2=2Dt,ここにおいてDは拡散係数である)、10μm拡散するのにおおよそ0.1秒かかるが、100μm拡散するのに10秒かかるであろう。同様に、D〜10−6cm2/秒を有する典型的な蛋白質にとって、10μm拡散するのに0.5秒かかり、100μm拡散するのに50秒かかる。
複数のμチャネルが使用される場合、マイクロチャネルの出口と開口−容積槽との間の接点での流体の多数の流れのフロープロファイルの理解が肝心である。図16A及び16Bは、一つのチャネル(図16A)及び多数のチャネル(16B)からの500μMの蛍光染料(フルオレセイン)からなる流体のフロープロファイルの顕微鏡写真を示している。蛍光トレーサの励起が、アルゴンイオンレーザの488−nmラインをエピ−イルミネーション(epi−illumination)配置にて用いて実施され、トレーサの蛍光が収集されCCDカメラを用いて撮像された。図16Aに示すように、近接したマイクロチャネル及び流体流がないので、流体は単一のチャネルを出て、チャネル出口にて半円のスタイルに分散した。図16Bは、複数のチャネル出口から出る緩衝液及びフルオレセイン流体流の互いにかみ合う流れのフロープロファイルを示している。マイクロチャネルの寸法は100μmの幅、50μmの厚さ、25μmのチャネル間の間隔であった。図16A及び図16Bの両者におけるマイクロチャネルの流速は4mm/秒であった。
受容体又は変調成分(アゴニスト又はアンタゴニスト)及び緩衝液の互いにかみあった流れを横切って、パッチクランプされた細胞を迅速に走査する能力は、走査速度のみならず所要の条件の下パッチされた細胞の機械的安定に依存する。ここに、流体条件の範囲の下のパッチ−クランプされた細胞の「ギガシール」及びイオン−チャネル活性の安定性を記載する。
力=(摩擦係数)×(流体の速度)
ここにおいて、摩擦係数(f)は:
f=6πrμ
から計算され得る。
ここにおいて、rは細胞の半径でありuは溶液の粘度である。この関係は低レイノルズ数の流れ及び球形の粒子に有効である。両条件は、本発明に関連して利用される方法及び装置に十分に合っている。
走査は機械的に(センサーが固定されている場合基板を移動させることによって、または基板が固定されている場合センサーを移動させることによって、基板及びセンサーの両者を異なる速度及び/又は異なる方向へ移動させることによって)又は異なるマイクロチャネルを横切る圧力低下によって仲立ちされ得る。図8A−Iはこれらの方法の各々如何に実施され得るかを概略的に表現している。センサーの機械的動き及び走査はセンサーを位置決めするマイクロ位置決め装置を平行移動させることにより容易に実店される。例えば、細胞−ベースバイオセンサーは物理的にマイクロピペットへ吸引により接続され、これは入れ替わってマイクロ遠隔操縦装置へ接続される。最も多く、マイクロ遠隔操縦装置が電子的に作動されるのみならず手動で制御され得、そうすると前もってプログラムされた動きが容易に実行され得る。プログラムされ得る多数のパラメータとしては、等速走査のための線速度;変速走査のための加速度;二次元及び三次元の両者における走査の軌道;及び繰返し走査の数が挙げられるがこれに限定されない。センサーチャンバ中の一つ以上のセンサーからの即時応答信号フィードバックに基づく走査に関して、プログラム可能なパラメータとしては、信号検知及び走査設定の変化の間の時間遅延が挙げられるがこれに限定されない。多様な信号処理及び計算的機能は、走査のための出力に対して誤りのないフィードバックパラメータを決定するために実施され得る。
本発明によるシステムの他の特徴事項は、流体がセンサーチャンバ中へチャネルを通過して迅速に配送され得、化合物がセンサーの微環境中へ導入され、その微環境から迅速に抜き取られることが可能なことである。
この設計は、マイクロチャネル及びセンサーチャンバ(及び/又は細胞処理チャンバ)中に含まれる溶液が迅速且つ効率的に交換し転換し得るという事実をあてにしている。迅速な溶液転換は多様な異なるマイクロチャネルネットワーク形状を用いて達成され得る。一態様において、複数のマイクロチャネルがセンサーチャンバ中へ集中し又は供給し、一方、別の態様において、複数のマイクロチャネルがセンサーチャンバ中へそれ自身が集中する単一のチャネル中へ集中する。複数のマイクロチャネルはサンプル及び緩衝液それぞれの配送のための互いにかみ合ったチャネルからなり得る。好ましい態様において、本設計はパッチクランプシステムと一体化されている。三つの模範的な構成を以下に記載する。
本構成において、たくさんの(例えば、96−1024)のマイクロチャネルが放射状スポークとしてチャンバ中へ配置され、約10μm乃至約10mmの範囲の寸法を有し、センサーを収容している。使用されるマイクロチャネルの数は、業界−標準マイクロタイタープレート中のサンプルウェルの数たとえば96乃至1024ウェルに適合するよう選択される。ウェルプレートからの入口の数と一致するマイクロチャネルの数に加えて、少なくとも二つの更なるマイクロチャネルが望ましくは存在する、一つは過融解/再−過敏化のための緩衝液の配送のためであり、その他は廃棄物の除去のためである。マイクロピペットを使用するパッチクランプのために、この配置はまた細胞にアクセスするための開口容積領域を含む;しかしながら、(国際公開第99/31503号パンフレット及び国際公開第01/25769号パンフレットに記載されているような)チップ−ベースパッチクランプ測定にとって、如何なる開口容量領域も望ましくは存在しない。マイクロチャネルからの流体流によって細胞が遊離することを裂けるために、細胞の寸法に合った凹型の領域又はウェル中へ細胞を設置すると良い。一つの細胞より十分に小さな寸法を有する膜パッチに関して、パッチの流体流による遊離は問題にならない、なぜならストークス薬物により与えられた力が対象物(すなわち、パッチ)の寸法に逆比例する。
センサーチャンバに入る流体を効率的に交換するために三次元放射状スポーク−ホイール配置もまた使用され得る。この構成において、一つ以上のセンサー(例えば、細胞)が放射状チャネルからなる基板及び廃棄槽からなる基板の間に挟まれたフィルター膜上に設置される。この形式において、流体は最上層から下へ、放射状チャネルが存在する場合(例えば、放射状チャネル中へ供給される入力チャネルを通過して)センサーを過ぎて、その後、フィルターを通過して廃棄チャネル中へ流れ下らざるを得ない。フィルターは従って、センサー(例えば、細胞)を支持する間、センサーが速い流体流で過融解されるのを可能とし、従ってそれらは流れによって運び去られず、遊離されない。加えて、流体はセンサーを過ぎて流れ、センサーを取り囲む全ての流体を交換せざるを得ない。
この設計において、望ましくはただ二つのチャネルが直接一つ以上のセンサー(例えば、パッチ−クランプ細胞)と隣接して設置される、一つは化合物の配送のため、そしてもう一つは廃棄のためである。全ての入力チャネルを分離し入力チャネルの各々の出口を集め、その結果それらが中心センサーチャンバ中へ送り込まれるよりはむしろ、チャネルは分岐した形状に配置されている。96−1024ウェルプレートと相互作用させるため、センサーに隣接する単一の配送チャネルは多数の入力マイクロチャネルに接続し、入力チャネルの各々は96−1024ウェルプレートの異なるウェルからの入力を受ける。この形式はチャネル配送化合物及び廃棄チャネルがセンサーと非常に近接して設置されるという利点を有しており、その結果システムからの迅速な応答を確実にする。続けざまにセンサー上へ多数の化合物を配送することは、センサーチャンバ中へ直接供給する一つのチャネル中への化合物を含む流体の制御され多重化された配送によって達成される。
計画1:個別のマイクロチャネルに対応する隔壁の使用
この計画において、マイクロチャネル各々に接続する槽が隔壁により、例えば密閉用のポリメチルシロキサン(PDMS)又は当技術分野において知られているようなその他の好適な材料を用いて密閉される。隔壁は気密な密封を作り出すので、隔膜に挿入されたニードル又はチューブを経由した(例えば空気又は窒素による)陽圧の印加は、流体がマイクロチャネルを(例えば、放射状マイクロチャネルが集まるスポーク−ホイールの中心へ)センサーチャンバ中の一つ以上のセンサー上へ流れ下るようにする。隔膜に挿入されたニードル又はチューブを通過した小さな吸引による陰圧の印加は、流体が異なる方向へ(例えば、スポーク−ホイールの中心にてチャンバから槽へマイクロチャネル中へ供給して)引き抜かれるようにする。
個別の隔膜を使用した上記設計は卓越した柔軟性及び制御を提供するが、化合物の配送及び流体流の連続性があらかじめ定められている特定の用途にとって、より単純な設計が実現の単純化及び容易化を提供する。この計画において、均等な陽圧が、例えば単一の隔膜を経由して全ての槽に均一的に加えられた加圧された空気を使用することによって又は入口及び出口槽の間の高さの違いによって引き起こされた重力流の使用を通して全ての槽に加えられる。一つ以上のセンサー上への各マイクロチャネルからの化合物の迅速で連続的な配送は各マイクロチャネルの流体抵抗を変化させることにより達成され、これは各マイクロチャネルの幅及び長さを変化させることによって容易に達成される。
この配置において、配列ウェルプレートの各々のウェルからの化合物は対応するマイクロチャネルに接続した外部チュービング又はキャピラリを通過して導入される。これらの外部チュービング又はキャピラリに付属する外部弁は流体流を制御するために使用され得る。多数の好適な外部弁としては手動的、機械的、電子的、空気圧的に、磁気的に、流体的に又は化学的手段(例えばヒドロゲル)によって作動されるものが挙げられ存在する。
外部弁で流体流を制御するよりむしろ、使用され得る多数のチップ−ベース弁もある。これらのチップ−ベース弁は外部弁のために使用されるいくつかの同じ原理に基づき得、或いは、ボール弁、泡弁、動電弁、ダイヤフラム弁及び単発弁のように、完全に異なり得る。チップ−ベース弁を使用することの利点はそれらがマイクロ流体システムとの一体化に本質的にふさわしいことである。特に適切なものは受動的単発弁であり、これは上記した設計の実施に適している(例えば、分岐したチャネル形式)。
本システムは、細胞の電気的特性の変化を測定することにより細胞応答を監視するために使用され得る。一態様において、チップのセンサーチャンバは細胞−ベースバイオセンサーからなり、本システムはバイオセンサーのチャネルからの溶液の流れに対する応答を監視する検知器からなる。監視され得る一つの応答は、イオンチャネルの開閉に応答するバイオセンサーの電気的特性の変化である。例えば、バイオセンサーの膜を横切って流れる電流における変化は電圧クランプ技術を用いて測定され得る。電流は(例えば、単一イオン−チャネル開口に関して)数ピコアンペア(pA)乃至(ゼノパス卵母細胞のような巨大な細胞の細胞膜に関して)数μAの範囲である。
本発明は、多数の異なる生物学的活性分子及び化合物(例えば、候補薬)の標的分子からなるセンサーへの配送を制御するマイクロ流体システムを使用するための潜在能力を有効利用している。評価され得る好適な分子/化合物としては、薬物;刺激;毒物;蛋白質:ポリペプチド;ペプチド;アミノ酸;蛋白質、ポリペプチド、ペプチド及びアミノ酸のアナログ及び修正形態;それらの抗体及びアナログ;免疫剤(例えば、その抗原及びアナログ、パプテン、ピロゲン等);細胞(例えば真核細胞、原核細胞、感染細胞、トランスフェクトされた細胞、組換え細胞、細菌、イースト、配偶子)及びその蛋白質(例えば、細胞核、細胞小器官、分泌促進薬物;細胞膜の蛋白質);ウィルス;受容体;受容体の変調成分(例えば、アゴニスト、アンタゴニスト等);酵素;酵素変調成分(例えば、阻害剤、補因子等);酵素基質;ホルモン;代謝産物及びそのアナログ;核酸(例えばオリゴヌクレオチド;ポリヌクレオチド;フィブリノチド(fibrinotides);遺伝子又はフラグメント、調節配列、及び/又はイントロン、及び/又はコーディング領域;対立遺伝子多型;RNA;抗原分子、リボゾーム、ヌクレオチド、アプタマー)が挙げられるがこれらに限定されず、そのアナログ及び修正形態;化学及び生物戦争剤;金属クラスター;及び無機イオンを含む。
化合物(アゴニスト又は変調成分又は薬物)を広い範囲のイオンチャネルと結合させることは、これらのチャネルに立体構造変化を喚起するのみならず、細胞膜越えるイオンの流動を可能とし、イオンチャネルが脱過敏化されることを引き起こす、すなわち、長続きする、リガンド−結合、更に遮断及び不伝導状態になる(例えば、ジョーンズ及びウェストブルック,1996,GL Trends Neurosci.19:96−101参照)。多くの種類のイオン−チャネルの脱過敏化は通常数ミリ秒の間に起こり、中枢神経系におけるシナプスの情報が処理され修正される一つのメカニズムであると考えられる。脱過敏化はまた、神経伝達物質又はその他の神経修飾物質によるイオンチャネルの過度の活性で引き起こされた興奮毒性処理を防止する負のフィードバックメカニズムとして役割を果たす(例えば,ネイハム−レビー等,2000,Biophys J.80:2152−2166;スウォープ等,1999,Adv.第二メッセンジャー燐蛋白質.Res.33:49−78参照)。
用量−反応曲線は薬物の活性及び潜在能力に関する多様な情報を提供する。マイクロピペットを伴う従来の方法を用いて用量−反応曲線を得ることは、しばしば時間がかかり得、うんざりするものであった。本発明は、細胞の周囲の微環境の迅速且つ制御された操作のためマイクロ流体を使用しており、用量−反応測定に他に類を見ないほど合っている。用量−反応の関係は殆んどの場合線形対数プロットのS状曲線に従い、ヒルロジスティック関数によって説明され得る:
I−Imax/[l+(EC50/C)n]
ここにおいて、Iは細胞全体電流であり、Cはリガンドの濃度、Imaxは最高電圧(すなわち、全てのチャネルが開口状態の場合)、EC50は最高値の半分であり(すなわち、受容体集団の半分が活性化されたとき、及びしばしばKDリガンドの解離定数と等しい)、nは、受容体に結合するリガンドの化学量論を反映するヒル係数である。
不完全アゴニスト
受容体−仲介応答を達成する薬物分子の能力は、全か無かの特徴というよりはむしろ段階的な特徴である。同じ受容体における一連の化学的に関係のあるアゴニスト活性が細胞で試験された場合、最高の応答(すなわち、高濃度のアゴニストによって生じられ得る最も高い応答)は一般的にあるアゴニストと互いに異なる。(「全的アゴニスト」として知られる)いくつかの化合物は最高の応答を生じ得、一方、その他は「不完全アゴニスト」と称され、亜最大の応答を生じ得るのみである。「不完全アゴニスト」は従って、受容体との結合から全てのアゴニストを妨害することにより「弱いアンタゴニスト」として作用し得る。従って、最高の応答を生じる基地のアゴニストと共に規定されたイオン−チャネルを使用することによって、アゴニストの活性の勾配が監視され得る(図24参照)。
一態様において、本システムは、イオン−チャネル活性のアンタゴニストについて選別するために使用される。評価し得る好適なイオン−チャネルとしては:(i)脱−過敏化しないイオンチャネル;(ii)脱過敏化されたイオン−チャネル(iii)脱過敏化されたイオン−チャネルであるが、活性化されると大きな電流変動を仲介する;及び(iv)その脱過敏化特性がアロステリック変調成分(例えばレクチン)の不可逆的結合によってブロックされたイオンチャネルが挙げられる。アンタゴニストを検知するため、バイオセンサーによって発現されたイオン−チャネル又は受容体は、アンタゴニストの用途の前又は後に、アゴニスト薬物によって実行される又は「試験される」必要がある。例えば、異なるアンタゴニストは既知の薬理学的特性を備えた明確なアゴニスト共に適用され得る。異なる濃度のアンタゴニストはまた一定の濃度のアゴニストと共にマイクロチャネル中へ装填され得る。
この種の拮抗作用は、受容体上の同じ結合サイトでのアゴニストとアンタゴニストとの間の競合に注意を向ける。同じ最高応答及び曲線の傾きを維持する間に、反転可能拮抗作用は用量−反応曲線の傾きにおけるより高い濃度へのシフトにより特徴付けられる。不可逆競合的拮抗作用において、細胞がアゴニストへ露呈させる場合、アンタゴニストの占有する変化は観察されない。
非競合的拮抗作用とは、ある時点でアンタゴニストがブロックされると、一連の出来事がアゴニストによる応答の発生をもたらすという事態を表現している。この種の拮抗作用において、アゴニスト及びアンタゴニストのいずれかが受容体/イオンチャネルの異なる部位へ結合するか、或いはアンタゴニストが単純にイオンチャネル細孔をふさいでしまう。正味効果はアゴニストの用量−反応曲線の傾斜及び最高値を減少させることである。
この種の拮抗作用は、ある濃度以上でアゴニストの自己−阻害と呼ばれる;すなわち、アゴニストは十分高濃度ではそれ自身の活性に拮抗し始める。ベル形用量−反応曲線はしばしばこの種の拮抗作用の存在を示唆する。
別の態様において、本システムは予備接合的に発現したイオン−チャネルの変調成分を検知するために使用される。予備接合的局所的イオンチャネルを研究するためのストラテジーとしてはしばしば、プロテオリポソーム又は平面的なリン脂質二重層中へ挿入されたシナプトソームのパッチクランプ記録(すなわち、脳組織を均質化することにより生成されたピンチド−オフ(pinched−off)神経末端)が挙げられる(例えば、ファーリー及びルーディー,1988,Biophys.J.53:919−934;ヒラシマ及びキリノ,1988,Biochim Biophys Acta946:209−214の記載を参照)。上記のヒラシマ及びキリノ,1988の方法は、予備接合的に発現したイオン−チャネルからなる巨大プロテオリポソームを作成する単純で迅速な技術であるので、特に好ましく、これは本発明によるシステムにおいてパッチクランプ分析のためのバイオセンサーとして使用され得る。
従来の薬物発見アプローチはしばしばリガンドの生物学的活性の発見によって始まり、これは実質的にその組織の薬理学及び生理学的役割を特徴付けるために使用されている。典型的には、リガンドが特徴付けられた後、対応する受容体がHTSの用途において選別される薬物のための標的として同定される。オーファン受容体(すなわち、未定義の生物学的活性を備えた受容体)を特徴付けるための比較的新規なストラテジーはしばしば「逆の薬理学的」アプローチと呼ばれている。
膜容量を測定するためのパッチ−クランプ技術は、10年以上前に開発され(例えば、ネエル及びマーティ,1982,Proc.Natl.Acad.Sci.USA79:6712−6716参照)、根本的なメカニズムを研究しエクソサイトーシスを制御する強力な道具を提供している。
選別手順において使用される細胞が広い範囲イオンチャネルタイプを発現する場合、細胞の活性化されたイオンチャネルの浸透特性を特性化することは、薬物の細胞との相互作用を特性化するために使用され得る。イオン−チャネルの浸透特性についての情報は、異なる保持電位でのアゴニスト−誘発電流の測定から生じる、電流と電圧との関係を評価することにより決定され得る逆転電位を監視することによって決定され得る。逆転電位と、細胞内及び細胞外イオン濃度についての知識とを採用することにより、相対的イオン−チャネル浸透性が異なるモデルから決定される。
アゴニストによって活性化されたイオンチャネルからの電流−トレースの分析は、アゴニスト−イオン−チャネル相互作用の更なる特徴づけのための全体的な−及び単一の−チャネルの度合いの両者にて達成され得る。総電流のために得られる自己相関関数のフーリエ変換は、単一又は二つのローレンツ関数に適合させることが可能な細胞全体パッチクランプ生産量パワースペクトルで記録された。これらの適合は、電流感度(すなわち、折点周波数)の周波数依存の分析を通して平均単一−イオンチャネル伝導性及びイオン−チャネル動力学(例えば、平均単一チャネル開口時間)についての情報を提供する。原理上は、より困難で時間のかかる技術ではあるが、外部−外(outside−out)パッチ−クランプ配置から得られる記録もまた、単一−チャネル開口間隔及び同じ受容体−イオンチャネル複合体によって仲立ちされた異なる伝導性の度合いを測定するために分析され得る。
図19は、SF6の深部反応性イオンエッチングによってシリコンに加工されるマイクロチャネルの例を示している。フォトリソグラフィのためのマスクをJEOLJBX−5DII電子ビームリソグラフィシステム(中反射(medium reflective)4”クロムマスク及びシプリーUV5レジスト、50keV acc.電圧、線量15μC/cm−2、露光電圧5nA)で書き込む標準e−ビームを使用して作製した。レジストを2000rpmにて60秒スピンコートし、250nmのレジストを生じさせ、露光前に熱板上にて130℃で10分間弱焼付けした(soft bake)。パターンを130℃のオーブンにて20分間後露光焼付けし、シプリーMF24−A中にて現像し、60秒DI水中にてすすぎ、そして活性イオンエッチャー(etcher)中にてエッチングした(プラズマサーム(Plasmatherm)RIE m−95,30s,50W,250mトル,10ccm O2)。クロムを1−2分間バルザーズクロムエッチ#4(Balzers chrome etch#4)中にてエッチングし、シプレー1165リムーバを用いてマスクの残ったレジストを剥ぎ取り、アセトン、イソプロパノール及びDI水にてすすいだ。700nmの熱成長二酸化ケイ素及び全厚さ380μmのA3”、[100]、二面磨き上げられた、低N−ドープシリコンウェアを活性イオンエッチャー(etcher)プラズマサーム(Plasmatherm)RIE m−95(30s,50W,250mトル,10ccm O2)中にて洗浄し、シプリーS−1813フォトレジストで4000rpmにてスピンコートし、1.3μmのレジストを生じさせ、そしてCarl Suess MA6マスクアライナー上を400nmの波長にて100mJ/cm−2の線量で露光した。ウェハをシプリーMF319中にて45秒間現像し、DI水中にてすすぎ、そして活性イオンエッチャー(etcher)(プラズマサーム(Plasmatherm)RIE m−95,30s,50W,250mトル,10ccm O2)中にて灰色にした(ashed)。ウェハを10分間130℃にて強焼きし、二酸化ケイ素をシオテック(SioTech)緩衝化酸化エッチングでエッチングし、DI水中にてすすいだ。ウェハの残ったレジストをアセトンで剥ぎ取り、イソプロパノール及びDI水ですすいた。ウェハの反対側をシプリーAZ4562フォトレジストで3000rpmにて30秒間スピンコートし、おおよそ8μmのレジストを生じさせ、熱板上にて3分間100℃にて弱焼付けし、そしてCarl Suess MA6マスクアライナー上を400nmの波長にて480mJ/cm−2の線量で露光した。パターンをシプリーMF312及びDI水の50:50混合物中にて200秒現像し、DI水中にてすすぎ、そして活性イオンエッチャー(etcher)(プラズマサーム(Plasmatherm)RIE m−95,30s,50W,250mトル,10ccm O2)中にて灰色にした(ashed)。
マイクロチャネルをポリマー、ポリジメチルシロキサン(PDMS)中に成型し、これらを次にガラスカバースリップ上に不可逆的に密閉して、4つの壁を有する閉鎖チャネルを形成した。
(1)PDMSを成型するために使用されるシリコンマスターを、ウェハを第一に洗浄することによりフォトレジストへの良好な接着性を確保し、続いてウェハ上にネガティブフォトレジスト(SU8−50)の層(〜50μm)をスピンコーティングすることにより加工した。このネガティブフォトレジストの層を次に弱焼付けしフォトレジスト中に含まれた溶媒を蒸発させた。マスクアライナーを備えたフォトリソグラフィを、e−ビーム書き込みを用いて調製された適切なパターンを有するフォトマスクを用いて実行した。露光されたウェハを次に焼付け、適切な現像液(例えば、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート)中にて露光されていないフォトレジストを洗い流すことにより現像した。
(2)この現像されたウェハ(マスター)は、トリデカフルオロ−1,1,2,2−テトラヒドロオクチル−1−トリクロロシラン数百マイクロリットルを有する真空で数時間シラン化すること(silanizing)により不動態化された表面であった。
(3)脱気PDMSプレポリマーをシリコンマスターの頂部に注ぎ、オーブンに入れ60℃で2時間硬化させ、(4)マイクロチャネル特性を含む硬化したPDMSモールドを、次に酸素プラズマ中にて1分間酸化した後、ガラス基板へ不可逆的に密閉した。本実施例において我々が使用したチャネルの寸法はおおよそ100μmの幅及び50μmの深さであった。
本発明を用いるHTSの実施の好ましい実施の形態の一つは、緩衝液及びリガンドの互いにかみ合った流れを横切ってパッチ−クランプされた細胞を迅速に走査することであり、各リガンド流が異なる薬物に対応している。これらの用途において、上記したように、マイクロチャネルを出る流体の流速及びパッチされた細胞の走査速度の両者が重要である。図21A−Dは、7−チャネル構造の出口を横切って走査された後の、パッチ−クランプされた細胞全体の応答を示している。各チャネルの幅は100μmであり、厚さは50μmであり、そしてチャネル間の間隔は25μmである。この7−チャネル構造は図16Bに示されるものと同一である。マイクロチャネルを加工するため及びパッチクランプするために使用される手順は実施例2に記載されたものと同一である(上記参照)。使用されるパッチクランプされた細胞はPC−12細胞であった、これはマイクロチャネルの出口から10乃至20マイクロメータの間離れて設置された。チャネル1,3,5及び7をPBS緩衝液で満たし、一方チャネル2,4及び6をアセチルコリンで満たした。流体流の流速は6.8mm/秒であった。
実施例3にて使用されたチャネル構造及び実験装置が用量−反応測定を実施するために使用され得、リガンド流の各々におけるリガンドの濃度が所定の量によって異なる。図23はその一実験の結果を示しており、三つの異なる濃度(1μM,12μM及び200μM)のニコチンがパッチ−クランプされた細胞に適用された。この7−チャネル構造において、チャネル1,3,5及び7をPBS緩衝液で満たし、一方チャネル2,4及び6を1μM,12μM及び200μMのニコチンで夫々満たした。使用した流速は3.24mm/秒であり、細胞−走査スピードは250μm/秒であった。パッチ−クランプされた細胞はマイクロチャネルの出口から10乃至20μmの間離れて設置された。
Claims (170)
- センサーの周囲の溶液環境を変化させる基板であって、該基板が複数のチャネルからなり、チャネルの各々が出口からなる基板と
センサーを出口からの流体流へ選択的に露呈させる走査メカニズムからなるシステム。 - センサーの周囲の溶液環境を変化させる基板であって、該基板が:
センサーを受けるための開口−容積チャンバと;
複数のチャネルであって、チャネルの各々が実質的に個別の流体流をチャンバ中へ配送するための出口からなるチャネルとからなるシステム。 - センサーの周囲の溶液環境を変化させる基板であって、該基板が複数のチャネルからなり、チャネルの各々が実質的に個別の流体流をセンサーへ配送するための出口からなる基板と;
チャネル各々からの流体のセンサーへの配送を制御するための処理装置と:からなるシステム。 - チャンバがチャンバ内部に設置されたセンサーへ電流を配送可能である請求項2のシステム。
- 少なくとも一つのチャネルが槽と連通している請求項1−3の何れかのシステム。
- 槽が緩衝液槽である請求項5のシステム。
- 槽がサンプル槽である請求項5のシステム。
- 複数の緩衝液槽及びサンプル槽からなる請求項5のシステム。
- 槽各々が異なるチャネルと連通している請求項7のシステム。
- 交互にかみ合ったサンプル及び緩衝液の槽からなる請求項9のシステム。
- 陽圧又は陰圧を槽へ加えるメカニズムから更になる請求項5のシステム。
- 走査メカニズムが出口に近接したセンサーを移動させるメカニズムからなる請求項1のシステム。
- 走査メカニズムが一つ以上のチャネル全体にわたる圧力を変化させるメカニズムからなる請求項1によるシステム。
- チャンバと連通する少なくとも一つの排出チャネルから更になる請求項2のシステム。
- システムがチャネルの出口に近接した位置にセンサーを位置決めする位置決め装置と連結した又は接続したセンサーを保持するメカニズムから更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- センサーを保持するメカニズムに十分に近接した、或いはセンサーを保持するメカニズムに十分に近接するよう移動させることが可能なキャピラリから更になり、キャピラリは位置決め装置により位置決めされたセンサーへ流体を配送することが可能な請求項15のシステム。
- センサーを保持するメカニズムが細胞を保持するメカニズムからなる請求項15又は16のシステム。
- キャピラリからの流体が緩衝液である請求項16のシステム。
- センサーから更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- センサーが細胞又は細胞の一部分から更になる請求項19のシステム。
- 細胞がパッチクランプされた細胞又はパッチクランプされた細胞膜画分である請求項21のシステム。
- 細胞又は細胞の一部分がイオンチャネルからなる請求項20のシステム。
- 細胞又は細胞の一部分がG蛋白質連結受容体からなる請求項20のシステム。
- 細胞又は細胞の一部分が活性化した受容体からなる請求項20のシステム。
- 細胞又は細胞の一部分が、培養細胞、細菌細胞、原生生物細胞、イースト菌細胞、植物細胞、昆虫細胞、鳥類細胞、両生類細胞、魚類細胞、哺乳類細胞、卵母細胞、組み換え型核酸を発現する細胞、及び病的状態の患者由来の細胞から構成される群より選択される請求項20のシステム。
- 細胞又は細胞の一部分が位置決め装置を用いたチャネルの出口に近接して位置決めされる請求項20のシステム。
- システムがセンサーから更になり、センサーが、表面プラズモンエネルギーセンサー;FETセンサー;ISFET;電気化学センサー;光学センサー;音波バイオセンサー;量子ドット粒子に付随する検出素子からなるセンサー;ポリマー−ベースバイオセンサー;及び基板に固定された生体高分子の配列から構成される群より選択される請求項1−3の何れかのシステム。
- システムが複数のセンサーからなる請求項1−3の何れかのシステム。
- 複数のチャネルの流動流各々が実質的に平行である請求項1−3の何れかのシステム。
- チャンバの少なくとも一部が光学的に透過型である請求項2のシステム。
- チャンバが複数のウェルからなり、ウェルの各々が細胞を受ける請求項2のシステム。
- チャンバがチャンバ中の溶液の電気的特性を変化させるための少なくとも一つの電気素子からなる請求項2のシステム。
- ウェル各々が細胞との電気的接触を形成するための電気素子からなる請求項31の何れかのシステム。
- ウェル中の細胞を選択されたチャネルからの流動流に選択的に露呈するため、基板における一つ以上のチャネル全体にわたる圧力を変化させるためのメカニズムから更になる請求項31のシステム。
- チャネル出口各々の直径が少なくとも約センサーの直径である請求項1−3の何れかのシステム。
- センサーが細胞からなる請求項35のシステム。
- チャネル各々が槽からの溶液を受けるための少なくとも一つの入り口からなり、槽各々の中心から中心までの間隔がマルチ−ウェルプレート中のウェルの中心から中心までの間隔に対応する請求項1−3の何れかのシステム。
- 基板が処理チャンバ中に設置された細胞へ電流を配送するための一つ以上の処理チャンバから更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- 保持するためのメカニズムが位置決め装置と接続されたピペット又はキャピラリ及び光学ピンセットから構成される群より選択される請求項15のシステム。
- センサーを保持するためのメカニズムがピペットであり、キャピラリがpピペットと同軸である請求項16のシステム。
- ピペットがパッチクランプピペットである請求項39のシステム。
- センサーを保持するためのメカニズムが電極からなる請求項15のシステム。
- センサーを出口からの流動流に選択的に露呈する走査メカニズムから更になる請求項2又は3のシステム。
- 走査メカニズムが複数のチャネル出口を横切ってセンサーを走査するためのメカニズムからなる請求項43のシステム。
- 走査メカニズムが基板における一つ以上のチャネル全体にわたる圧力を変化させるためのメカニズムからなる請求項43のシステム。
- 走査メカニズムが基板又はセンサー、或いは基板及びセンサーの両者を移動させることが可能である請求項1のシステム。
- 走査メカニズムが基板及びセンサーを移動させることが可能である場合、センサー及び基板が互いに個別に移動させることが可能である請求項43のシステム。
- センサー又は基板、或いはセンサー及び基板の動きがチャネル出口からの流体へのセンサーの所定の応答に起こる請求項43のシステム。
- 走査メカニズムと連通する処理装置から更になる請求項1のシステム。
- 走査メカニズムと連通する処理装置から更になる請求項43のシステム。
- 処理装置が、走査の速度、走査の方向、走査の加速度、走査の回数、チャネルにおける休止間隔及び一つ以上のチャネル全体にわたる圧力変化の一つ以上を制御する請求項1のシステム。
- 処理装置が、走査の速度、走査の方向、走査の加速度、走査の回数、チャネルにおける休止間隔及び一つ以上のチャネル全体にわたる圧力変化の一つ以上を制御する請求項43のシステム。
- チャンバ中のセンサーの応答を検知するためのセンサーと連通した検知器から更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- 検知器がデータ収集システムからなる処理装置と連通する請求項53のシステム。
- 処理装置が更にデータ分析システムからなる、或いはデータ分析システムと連通する請求項49のシステム。
- 処理装置が応答に関するデータを表示するためのユーザーインターフェースと連通する請求項53のシステム。
- ユーザーインターフェースがコンピュータ又はワイヤレス装置である請求項56のシステム。
- 検知器からの信号に応答して、処理装置が走査の速度、走査の方向、走査の加速度、走査の回数及び一つ以上のチャネル全体にわたる圧力変化の一つ以上を変化させる請求項49のシステム。
- 少なくとも一つのチャネル出口がセンサーを受けるためのチャンバ中へ開口している請求項1又は3のシステム。
- チャネルの各々が同時に流動流を開口容積チャンバ中へ配送する請求項2のシステム。
- チャネルの各々が同時に流動流を開口容積チャンバ中へ配送する請求項60のシステム。
- システムが、流動配送システムから基板の槽の一つ以上中へ流体をポンピングするマイクロポンプに作動可能なように関連する流体配送システムに結びつける請求項5のシステム。
- 流体配送システムが一つ以上のマイクロタイタープレートからなる請求項62のシステム。
- 流体配送システムがサンプル及び/又は緩衝液の異なる種類を槽の一つ以上へプログラム可能な状態にて配送することが可能な請求項62のシステム。
- 流体配送システムが緩衝液を少なくとも一つの槽へプログラム可能な状態にて配送することが可能な請求項62のシステム。
- 基板の互いにかみ合ったチャネルを通過して、システムがサンプル及び緩衝液の流れを配送する請求項10のシステム。
- 細胞が受容体からなり、システムが緩衝液;少なくとも一つのアゴニスト;少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液;少なくとも一つのアンタゴニスト;又は少なくとも一つのアンタゴニスト及び緩衝液を基板のチャネルを通過して配送する請求項20のシステム。
- システムが細胞又は蛋白質を受けるためのチャンバからなり、それはチャネルと連通しており、そしてチャンバは緩衝液;少なくとも一つのアゴニスト;少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液;少なくとも一つのアンタゴニスト;少なくとも一つのアンタゴニスト及び緩衝液;又は少なくとも一つのアンタゴニスト、少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液からなる請求項20又は請求項67のシステム。
- 少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液;少なくとも一つのアンタゴニスト及び緩衝液;又は少なくとも一つのアンタゴニスト、少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液が基板の交互にかみ合ったチャネルを通過して細胞へ配送される請求項67のシステム。
- システムから流体を除去するための少なくとも一つの出口チャネルから更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- 陽圧又は陰圧を少なくとも一つのチャネルへ配送するメカニズムから更になる請求項1−3の何れかのシステム。
- 圧力を配送するためのメカニズムが処理装置と連通する請求項71のシステム。
- 処理装置が一つ以上の選択されたチャネルへ圧力を配送するためのメカニズムへ指示を提供する請求項72のシステム。
- 基板がマルチ−ウェルプレートと結びつけられ、各ウェルが基板上の異なるチャネルと流体で連通する請求項1-3の何れかのシステム。
- ウェルがチャネルへの流体の配送のための一つ以上の外部チュービング又はキャピラリを介してチャネルと連通している請求項74のシステム。
- 一つ以上のチュービング又はキャピラリが一つ以上の弁からなり、チュービング又はキャピラリを介した流体流を制御する請求項74のシステム。
- 少なくとも一つの槽が隔壁によって密閉される請求項5のシステム。
- チューブ又はニードルが隔壁中へ挿入される請求項74のシステム。
- キャピラリが緩衝液のセンサーへの規則的な配送を提供するポンピングメカニズムと連結する請求項16のシステム。
- 基板が、透明な半導体材料;シリコン;窒化ケイ素;Ge,GaAs;金属;Al,Ni;ガラス;石英;透明な絶縁体;セラミック;プラスチック;エラストマー材料;シリコン;EPDM;ホスタフロン;重合体;フッ素重合体;テフロン(登録商標);ポリメチルメタクリレート;ポリジメチルシロキサン;ポリエチレン;ポリプロピレン;ポリブチレン;ポリメチルペンテン;ポリスチレン;ポリウレタン;ポリ塩化ビニル;ポリアリーレート;ポリアリールスルホン;ポリカプロラクトン;ポリエステルカルボネート;ポリイミド;ポリケトン;ポリフェニルスルホン;ポリフタルアミド;ポリスルホン;ポリアミド;ポリエステル;エポキシポリマー;サーモプラスチック;有機材料;非有機的な材料;それらの組み合わせから構成される群より選択される材料からなる請求項1−3の何れかのシステム。
- 基板が三次元であり、少なくとも二つのチャネルが少なくとも部分的に異なる平面に位置する請求項1−3の何れかのシステム。
- 第一のチャネル一組及び第二のチャネル一組からなり、第一のチャネル一組が第二のチャネル一組の上に重なる請求項81のシステム。
- 少なくとも一つのチャネルが少なくとも二つのチャネルからの流体流と一体化させるための混合チャネルである請求項1−3の何れかのシステム。
- 混合チャネルが基板の様々な濃度からなる流体を供給する請求項84のシステム。
- 活性化された受容体を生じさせる方法であって、
a)基板を準備し、該基板が:
アゴニストによって活性化された受容体からなる細胞−ベースのバイオセンサーからなるチャンバと;
アゴニスト、アンタゴニスト、又はアゴニストとアンタゴニストの両者を配送する複数の配送チャネルであって、チャネルの各々がチャンバ中へ実質的に個別の水流を配送するための出口からなるチャネルとからなり;そして、
b)選択的にバイオセンサーを一つ以上の出口からの流体流に露呈することからなる活性化された受容体を生じさせる方法。 - チャンバが緩衝液、少なくとも一つのアゴニスト、少なくとも一つのアンタゴニスト、又はそれらの組み合わせからなる請求項85の方法。
- 受容体の変調成分の検知方法であって、
a)基板を準備し、該基板が:
細胞−ベースのバイオセンサーからなるチャンバであって、バイオセンサーが受容体からなるチャンバと;
複数のチャネルであって、チャネルの各々がチャンバ中へ実質的に個別の水流を配送するための出口からなるチャネルと;
バイオセンサーを一つ以上の出口からの流体流へ選択的に露呈する走査メカニズムとからなり、
b)変調成分を含むとされるサンプルを少なくとも一つのチャネルへ準備し、
c)サンプルからなる流体流ひ選択的に露呈することでバイオセンサーの応答を測定し、ここにおいて、バイオセンサーの応答における変化がサンプル中の変調成分の存在を示すことからなる受容体の変調成分の検出方法。 - 露呈ステップが、少なくとも一つのチャネル出口に対して基板又はセンサーの移動、或いは基板及びセンサー両者の移動により達成される請求項85又は87の方法。
- 基板及びセンサーの両者を互いに個別に移動させる請求項88の方法。
- 露呈ステップが、更に一つ以上のチャネル全体にわたる圧力低下を生じさせることからなる請求項85又は87の方法。
- 同じ被検変調成分が複数のチャネルへ供給される請求項87の方法。
- 異なる濃度の変調成分が複数のチャネルへ供給される請求項87の方法。
- 変調成分の濃度が少なくとも一つのチャネル中において変化し、少なくとも一つのチャネルにおいて変調成分の勾配が形成される請求項87の方法。
- 変調成分の用量−反応曲線をもたらすことから更になる請求項87の方法。
- バイオセンサーを少なくとも一つのチャネルによって配送された緩衝液に露呈することからなる請求項87の方法。
- バイオセンサーを緩衝液及びサンプルの流れに選択的に露呈することからなる請求項95の方法。
- バイオセンサーを緩衝液及びサンプルの交互の流れに選択的に露呈することからなる請求項96の方法。
- 細胞−ベースバイオセンサーがパッチ−クランプされた細胞又はパッチ−クランプされた細胞膜画分からなる請求項85又は87の方法。
- 位置決め装置に連結され或いは接続されたパッチ−クランプされた細胞がパッチクランプピペットを用いた出口に対して位置決めされる請求項98の方法。
- パッチ−クランプされた細胞又はパッチ−クランプされた細胞膜画分がチャンバの底部のくぼみに位置決めされる請求項98の方法。
- 受容体が、受容体と結合するとバイオセンサーによって測定可能な応答を生じるアゴニストによって活性化され、変調成分がアゴニストの活性を調節する請求項87の方法。
- 受容体が、受容体と結合するとバイオセンサーによって測定可能な応答が消去され或いは減少するアンタゴニストによって不活性化され、変調成分がアンタゴニストの活性を調節する請求項87の方法。
- 受容体が、変調成分がアゴニストである請求項87の方法。
- 受容体が、変調成分がアンタゴニストである請求項87の方法。
- チャネルが緩衝液、緩衝液;少なくとも一つのアゴニスト;;少なくとも一つのアンタゴニスト;少なくとも一つのアゴニスト及び緩衝液又は少なくとも一つのアンタゴニスト及び緩衝液;又は少なくとも一つのアンタゴニスト、少なくと一つのアゴニスト及び緩衝液を配送する請求項87の方法。
- チャンバが緩衝液、少なくとも一つのアゴニスト、又は少なくとも一つのアンタゴニストからなる請求項87又は105の方法。
- 受容体が受容体と結合したG−蛋白質からなる請求項85又は87の方法。
- 受容体がG蛋白質連結受容体からなる請求項85又は87の方法。
- 細胞−ベースバイオセンサーが組み換え技術によって表現された受容体からなる請求項85又は87の方法。
- 組み換え技術によって表現された受容体がオーファン受容体である請求項109の方法。
- 応答が細胞表面積を測定することにより定量される請求項87の方法。
- 応答が細胞−ベースバイオセンサーの電気特性を測定することにより定量される請求項87の方法。
- 変調成分が神経伝達物質放出の変調成分である請求項87の方法。
- 応答がイオン−チャネル浸透特性を測定することにより定量される請求項87の方法。
- ナノスケール又はマイクロスケールの対象物の周囲の溶液環境を局所的に変化させる方法であって、
(a)ナノスケール又はマイクロスケールの対象物及び流体からなるチャンバ;及び、
複数のチャネルであって、チャネルの各々がチャンバと交差した出口からなるチャネルからなる基板を準備し、
(b)流体の実質的に個別の流れをチャンバ中へ配送し、少なくとも二つの流れが異なる流体からなり;
(c)少なくとも二つの流れを横切って対象物を連続的に走査し、その結果対象物の周囲の水溶液環境を変化させることからなるナノスケール又はマイクロスケールの対象物の周囲の溶液環境を局所的に変化させる方法 - 走査が基板、対象物又は基板及び対象物を移動させることにより達成される請求項115の方法。
- 一つ以上のチャネル全体にわたって圧力を変化させることにより達成される請求項115の方法。
- チャンバが複数のナノスケール又はミクロスケールの対象物からなる請求項115の方法。
- 対象物各々が少なくとも二つの流れを横切って走査される請求項115の方法。
- 走査が処理装置により制御される走査メカニズムによって達成される請求項115の方法。
- 処理装置がチャネルに対する対象物の位置を制御する請求項120の方法。
- 処理装置が、走査の方向、走査の加速度、走査の回数、チャネルにおける休止間隔及び一つ以上のチャネル全体にわたる圧力変化から構成される群より選択される走査パラメータを制御する請求項120の方法。
- 走査パラメータがフィードバック信号に応答して処理装置により修正される請求項122の方法。
- フィードバック信号が一つ以上の流れに対する対象物の応答である請求項123の方法。
- 基板が、チャンバと交差する出口からなる少なくとも二つのチャネルから更になり、少なくとも二つのチャネルから出る水流がチャンバ内部の多量の流体内で平行にされ層流となる請求項115の方法。
- 複数のチャネルの各々における静水圧が異なる請求項79,80又は105の方法。
- 少なくとも二つのチャネルにおける流体の粘度が異なる請求項85又は87又は115の方法。
- チャネル各々が異なる粘度を有する流体からなる請求項85又は87又は105の方法。
- 少なくとも二つのチャネル内部の流体が異なる温度である請求項85又は87又は115の方法。
- チャネル各々の流体の温度が異なる請求項85又は87又は115の方法。
- 少なくとも二つのチャネル内部の流体の浸透圧が異なる請求項85又は87又は115の方法。
- チャネル各々の流体の浸透圧が異なる請求項131の方法。
- 少なくとも二つのチャネル内部の流体のイオン強度が異なる請求項85又は87又は105の方法。
- 少なくとも二つのチャネル中に流れる流れが少なくとも異なる速度で流れる請求項85又は87又は115の方法。
- チャンバに入る流体がチャンバから抜取られる請求項85又は87又は115の方法。
- 流体がチャンバに入るのと同じチャネルを通過して引き抜かれる請求項135の方法。
- 流体がチャンバに入るのと異なるチャネルを通過してチャネルから引き抜かれる請求項135の方法。
- 対象物がセンサーであり、方法が一つ以上の流体流へのセンサーの応答を測定することから更になる請求項115の方法。
- センサーが細胞膜からなり、方法が細胞膜を電界に露呈するステップから更になる請求項138の方法。
- 電界が細胞膜中の細孔形成を引き起こす請求項139の方法。
- 応答がイオン電流を測定することにより定量される請求項139の方法。
- 応答が電圧を測定することにより定量される請求項139の方法。
- 応答が細胞内カルシウムを測定することにより定量される請求項139の方法。
- 応答が膜伸縮を測定することにより定量される請求項139の方法。
- 応答が内部小胞の開放である請求項139の方法。
- 応答が膜による小胞の回復である請求項139の方法。
- 対象物がチャンバの底部に安定的に付随する請求項139の方法。
- チャネルの少なくとも一つにおける流体が電気泳動によってチャンバへ配送される請求項85又は87又は115の方法。
- チャネルの少なくとも一つにおける流体がポンピングによってチャンバへ配送される請求項85又は87又は115の方法。
- 方法が、連続的に又は断続的に異なる波長の光に対象物を露呈することから更になる請求項85又は87又は115の方法。
- 対象物がマイクロ−又はナノ−電極である請求項115の方法。
- 対象物が表面プラズモンエネルギーセンサー;FETセンサー;ISFET;電気化学センサー;光学センサー;音波バイオセンサー;量子ドット粒子に付随する検出素子からなるセンサー;ポリマー−ベースバイオセンサー;及び基板に固定された生体高分子の配列から構成される群より選択される請求項115の方法。
- 対象物が:真核細胞、原核細胞、細胞核、感染細胞、形質転換された細胞、細菌、細胞小器官、細胞小器官アナログ、配偶子、電気穿孔された細胞、シナプトゾーム、プロテオリポソーム、リポソーム及びそれら組み合わせから構成される群より選択される請求項115の方法。
- チャネル中の流体の流速より速い又は遅い速度にて流体の源からの液体と対象物を連続的に又は断続的に過融解することから更になる請求項115の方法。
- 対象物が細胞であり、細胞の表面が連続的に又は断続的に過融解され、イオンチャネル及び/又は受容体を再過敏化する請求項115の方法。
- 対象物が細胞であり、細胞の表面が連続的に又は断続的に過融解され、イオンチャネル及び/又は受容体を脱過敏化する請求項115の方法。
- 対象物が細胞であり、細胞の表面が液体と連続的に又は断続的に過融解され、イオンチャネル及び/又は受容体をブロックする請求項115の方法。
- 一つ以上のミクロ−又はナノ電極が対象物に近接して設置される請求項115の方法。
- 一つ以上のミクロ−又はナノ電極が連続的に又は断続的に対象物を電界に露呈するために使用される請求項158の方法。
- 露呈することがナノスケール又はミクロスケールの対象物における電気化学的変化を引き起こす請求項159の方法。
- 電気化学的変化が酸化又は還元である請求項160の方法。
- チャンバが複数のウェルからなり、ウェル各々が細胞を受ける請求項115の方法。
- ウェル各々が細胞との電気的接触を形成するための電気素子からなる請求項162の方法。
- 少なくとも一つのチャネルを通過してチャンバ中へ運搬することから更になる請求項115の方法。
- 一つ以上の薬剤が複数のチャネルを通過して配送される請求項115の方法。
- 対象物が互いにかみ合った薬剤及び緩衝液流に露呈させる請求項115の方法。
- 候補薬物;既知薬物;懸念発癌性物質;既知発癌性物質;候補毒剤、既知毒剤;及び直接的に又は間接的にイオンチャネルに作用する薬剤から構成される群より薬剤が選択される請求項165の方法。
- 対象物が細胞であり、細胞の流体流に対する応答が細胞の生理的応答における変化を監視するために使用される請求項115の方法。
- 生理反応が病状に付随する異常な生理反応である請求項115の方法。
- 基板が生物の体に埋め込まれる請求項115の方法。
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Danelon et al. | Micro-and nanostructured devices for the investigation of biomolecular interactions |
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