JP2005515200A - 睡眠異常症（ｓｌｅｅｐｄｉｓｏｒｄｅｒ）等の治療、目覚め時の爽快感の付与を目的とした一化合物の使用及び前記化合物を用いた足元のふらつき（ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）の治療法 - Google Patents

Abstract

個体が睡眠後に爽快に目覚めることができるようにするトリプロリジンの使用方法、及びトリプロリジンを使って個体を治療する方法が開示される。睡眠異常症治療用組成物の製造において、有効成分としてトリプロリジンを使用する方法も記載される。睡眠異常症を患う人の睡眠を治療する方法であって、そのような人に対して有効成分であるトリプロリジンを有効量投与することを含む方法も記載される。トリプロリジンは、人が眠りに入りたいと欲する少し前に、好ましくは経口で、また最も一般的には有効成分を最大２０ｍｇまで、例えば０．１ｍｇ、１．２５ｍｇ又は２．５ｍｇを含有する錠剤の剤形で投与される。トリプロリジンは、個体を眠りに入り易くする点においても有効である。

Description

本発明は、既知化合物の新規な使用、特に、原因の如何にかかわらず、人が経験する睡眠異常症を治療することを目的とした同化合物の使用に関する。

また本発明は、睡眠から目覚めた時に見られる足元のふらつき、けだるさ又は脱力感の治療又は予防法、爽快な目覚めの補助剤としてのトリプロリジンの使用、並びに睡眠補助剤及び睡眠後の爽快な目覚め手段としてのトリプロリジンの使用に関する。

睡眠の補助剤としての種々の睡眠医薬品製剤の使用について、多くのことが知られている。しかし、個体が、単に足元のふらつき、けだるさ、脱力感といった後遺症的作用を経験するのではなく、逆に爽快に目覚めることができる睡眠補助剤の可能性については、ほとんど公表されていない。

多くの人が、時折又は慢性的に、十分な量の睡眠を取ることの困難さを経験している。このような問題は、例えばストレス若しくは不安を引き起こす要因といった外的要因、興奮物質（カフェインなど）若しくは神経抑制物質（例えばアルコール）の過剰使用若しくは誤用、又は、例えば時差出勤若しくは時差のある地域を経由する長距離旅行などによってもたらされる、人のライフスタイルの一時的な乱れなどに起因するものと考えられる。また、睡眠障害は、例えば坐骨神経痛による疼痛といった慢性的疼痛によっても引き起こされることがある。原因が何であれ、このような状態は睡眠異常と見なされ、一般に「不眠症」と呼ばれている。その状態は、寝付きの困難及び／又は所望の睡眠時間中の覚醒として現れ、睡眠不足及び／又は正常な睡眠パターンの崩壊を生じる。

このような困難は、一般に覚醒状態の間の疲労を生じさせ、このこと自体がストレスの原因になり問題を悪化させる。

前記した種類の問題を克服する助けとして、種々の製品が利用可能である。このような製品は一般に「催眠剤」と呼ばれるが、不都合な副作用がある。例えば、これら製品はユーザーを眠らせる効果はあるが、その効果は短時間のものであって、目覚めが早く起こりすぎることがある。他の場合では、ユーザーは所望の睡眠時間を確保できるが、目覚め時に足元のふらつき感（後遺症的作用）を伴うことがある。また、このような製品は中毒性である。薬剤に対する耐性が生じ、効果が低減することになる。

その他の状況においては、睡眠異常症等を患っているわけではないが、単純に、一晩特にぐっすり眠りたいという者もいるだろう。言い換えれば、このような製品は、臨床治療上の必要に迫られてなされるというよりも、本人の希望によって使用されるということがある。

このように十分に証明された問題に加え、多くの人々は、足元のふらつき、けだるさ、脱力感といった睡眠から目覚めた時の障害、十分に意識を覚醒させることの困難さ並びに爽快感の欠如といったことも経験している。このような現象は、睡眠時間の長短と必ずしも関連しているわけではなく、またアルコール、薬物等の睡眠前に飲んだ物質の結果生じるものとも言えない。また、起きている間に疲労を感じている人や不眠に煩わされている人は、睡眠時間中の休息を多くしその質を向上させる試みとして、睡眠補助剤に頼ることがある。それにもかかわらず、睡眠補助剤のおもわしくない副作用によって、睡眠からの目覚め時に足元のふらつき感を増すことがあることも、十分証明されている。

トリプロリジン、即ち（Ｅ）−２−［１−（４−メチルフェニル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニルピリジンは、第一世代の抗ヒスタミン薬であって、単独及び偽エフェドリン（充血除去薬）と組み合わせて、アレルギー性鼻炎治療用に市販されてきた。トリプロリジンは鎮静作用を有することが知られており、ユーザーの認識作用に対して有害な作用をもたらすことも明らかにされている。これらは、抗ヒスタミン薬としては望ましくない副作用であり、トリプロリジンが臨床においてあまり使用されない理由である。最近になって開発された第二世代の抗ヒスタミン薬ではこのような副作用が少なくなっており、トリプロリジンに関する最近の研究では、この化合物を、より新しい抗ヒスタミン薬と比較する陽性対照として使用している。これらの研究は、一般になんらかの睡眠異常症を患っている患者ではなく、健康なボランティアを使って昼間投与に従って行われており、昼間行為に対する薬効に関する。

ある研究は、（他の抗ヒスタミン剤の中の）トリプロリジンが睡眠に直接及ぼす影響を研究したことで知られている（Ｎｉｃｏｌｓｏｎ他、「神経薬理学（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」（１９８５）２４巻、３号、２４５〜２５０頁）。その研究において、各ボランティアは就寝時にトリプロリジンを単回（１０ｍｇ又は２０ｍｇ徐放）投与された。その結果、プラセボと比較して、トリプロリジンが「睡眠開始潜伏時間（ｓｌｅｅｐ ｏｎｓｅｔ ｌａｔｅｎｃｙ）」（すなわち眠りに入るのに必要な時間）を有意に変化させないと判定された。また、プラセボと比較して、トリプロリジンが睡眠中の覚醒又は総睡眠時間に影響を及ぼさないと判定された。

今回、従来の研究から予想されていたことに反して、トリプロリジンを睡眠の誘発、睡眠時間の延長又は睡眠の質の向上に利用できることが見出された。また、トリプロリジンを使用することによって、同様の目的で知られている他の化合物と比べて、以前には予想し得ない重要な利点がもたらされることも判明した。

また、トリプロリジンを就寝前に服用すると、驚くべきことに睡眠からの目覚め時に感じられる爽快感のレベルが増すことも判明した。有利なことに、この効果は、トリプロリジンが第１期睡眠の開始を促進する点で睡眠補助剤として作用し、睡眠の質を向上させることと同時に認められるものである。

就寝前にトリプロリジンを服用すると睡眠からの目覚め時に感じられる爽快感のレベルが増すことは、予想しなかったことであり、このような効果が既に知られているという開示はない。

本発明の第１の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、睡眠後の爽快な目覚めのための補助剤における有効成分としての使用が提供される。

本発明の第２の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする組成物の調製における、有効成分としての使用が提供される。

本発明の第３の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする薬剤の調製における、有効成分としての使用が提供される。

本発明の第４の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする睡眠補助剤の調製における使用が提供される。

本発明の第５の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることをも可能にする睡眠補助剤の有効成分としての使用が提供される。

本発明の第６の態様によれば、トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする睡眠異常症の治療薬又は予防薬の調製における、有効成分としての使用が提供される。

本発明の第７の態様によれば、哺乳動物において睡眠からの目覚め時に見られる足元のふらつき、けだるさ又は脱力感の治療又は予防方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている哺乳動物に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第８の態様によれば、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている個体に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第９の態様によれば、個体の睡眠を補助し、しかも個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている個体に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第１０の態様によれば、有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物と共に、医薬品として許容し得るその担体と、所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書とを含む、爽快な目覚めのための補助剤が提供される。

本発明の第１１の態様によれば、睡眠からの目覚め時に見られる足元のふらつき、けだるさ又は脱力感を治療又は予防するための製剤であって、有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物と共に、医薬品として許容し得るその担体と、所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書とを含む製剤が提供される。

本発明の第１２の態様によれば、個体が睡眠後により爽快に目覚めることを可能にする製剤であって、有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物と共に、医薬品として許容し得るその担体と、所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書とを含む製剤が提供される。

本発明の第１３の態様によれば、睡眠異常症を患う人の睡眠異常を治療する方法であって、そのような人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法が提供される。

本発明の第１４の態様によれば、睡眠異常症治療のための組成物の製造における、有効成分としてのトリプロリジンの使用が提供される。

本発明の第１５の態様によれば、睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させる方法であって、睡眠を達成したいと望む人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法が提供される。

本発明の関連する態様によれば、睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させるための組成物の製造における、有効成分としてのトリプロリジンの使用が提供される。

「睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させる」とは、睡眠異常症を治療すること、すなわち疼痛、ストレス若しくは不安、興奮物質若しくは神経抑制物質の誤用、又はライフスタイルの一時的な乱れなどの何らかの内的若しくは外的な要因による、満足な睡眠の達成が困難な状態を治療することを包含することは理解されよう。また、特に有益な睡眠時間を確保したいというユーザー側の選択的希望をも包含する。このような希望とは、例えば翌日の重要な事柄を予測して、そのために十分覚醒し、爽快でありたいと願うようなときに生じる希望である。いかなる場合でも、本明細書で使用する「睡眠異常症」とは、前述した状態のうち任意の１つ又はそれ以上の状態、特に下記の任意の１つ又はそれ以上において個体が客観的又は主観的に困難な状態を、独立して含むように理解されるべきである。
−眠りに入ること、特に第１期睡眠にいたること
−睡眠状態を維持すること
−熟睡すること
−爽快に目覚めること
−意識が覚醒した状態で目覚めること
−目覚めた状態を維持すること
−意識が覚醒した状態を維持すること
−爽快感を維持すること
−翌日うまく任務をこなすこと

本発明は、トリプロリジンの睡眠助剤としての使用にも及ぶものである。当然ながら、睡眠助剤は、例えば重要な事柄の前などに睡眠補助を希望する健康な個体にも使用される。本明細書で使用する「睡眠助剤」とは、下記の利点のうちの任意の１つ又はそれ以上を含む。
−第１期睡眠に早く至ること
−睡眠持続時間の増大
−目覚めの回数及び時間の低減
−睡眠総時間の増大
−熟睡する率の増大
−不眠症、特に慢性又は中程度の不眠症の改善
−睡眠中の障害の低減
−睡眠の質の向上
−例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａスケール、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録又はアクチメトリなどの、任意の基準又は知られている主観的もしくは客観的尺度によって決定されるような利点

一般的に、個体の睡眠を補助する方法とは、前記した利点のうち任意の１つ又はそれ以上を付与するという意味で補助することを指す。

就寝時間前に１用量のトリプロリジンを服用した後、睡眠後爽快に目覚める個体の割合は、一般的に１〜１００％の範囲であり、より一般的には５〜７０％の範囲、最も一般的には１０〜３５％の範囲である。当該一般的な範囲は特に１５〜３０％であり、さらに一般的には２０〜３０％である。一般に、「爽快に目覚めている」又は「爽快に目覚める」とは、個体が目覚めたときに少なくとも爽快と感じたことを意味し、好ましくは、これらの用語は、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録により、個体が非常に爽快又は爽快であったと感じた状態と定義される。

就寝時間前に１用量のトリプロリジンを服用した後、睡眠後爽快に目覚める人の割合は、一般的に２％を上回り、より一般的には８％を上回り、最も一般的には１５％を上回る。当該一般的なレベルは、特に１８％を上回るレベルであり、さらには２０％を上回るレベルである。

本明細書で言う「睡眠」とは、個体が少なくとも第１期睡眠に入っていることを意味する。本明細書で言う「就寝時間」とは、個体が眠りにつきたいと欲する時間を意味する。

就寝時間前に１用量のトリプロリジンを服用した後、睡眠から目覚めて意識が覚醒していると感じた個体の割合は、一般的に１〜１００％の範囲であり、より一般的には５〜６０％の範囲であり、最も一般的には１０〜３０％の範囲である。当該一般的な範囲は、特に１５〜３０％であり、さらに一般的には２０〜３０％である。

就寝時間前に１用量のトリプロリジンを服用した後、睡眠から目覚めて意識が覚醒していると感じた個体の割合は、一般的に２％を上回り、より一般的には８％を上回り、最も一般的には１２％を上回る。当該一般的なレベルは、特に１６％を上回るレベルである。

意識が覚醒していると感じたとは、個体が目覚めたときに少なくとも意識が覚醒していると感じたことを意味する。好ましくは、その用語は、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールにより、意識が覚醒していた、非常に意識が覚醒していた又は極度に意識が覚醒していたと感じた状態と定義される。

就寝時間前に１用量のトリプロリジンを服用した後、睡眠から目覚めて眠いと感じた個体の割合は、一般的に２５％未満、より一般的には２０％未満、最も一般的には１５％未満である。当該一般的なそのレベルは特に１４％であり、さらには平均レベルで１２％未満である。

眠いと感じたとは、個体が目覚めたときに眠いと感じていたという意味である。好ましくは、その用語は、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールにより、眠かった又は非常に眠かったと感じた状態と定義される。

好ましくは、本明細書において定義される本発明を使用した場合、例えば、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の朝の記録による５点法によって測定される目覚め後の主観的爽快感の平均値は、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、少なくとも２％、より一般的には少なくとも４％、最も一般的には少なくとも５％増大する。

一般的には、本明細書において定義される本発明を使用した場合、例えば、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の朝の記録による５点法によって測定される目覚め後の主観的爽快感の平均値は、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、１〜２０％、より一般的には１〜１５％、最も一般的には２〜１０％増大する。

爽快の程度又は睡眠の質は、最も高程度の爽快感又は睡眠の質を１で表し、最も低程度の爽快感又は睡眠の質を５で表す、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定される。したがってこの基準では、爽快感又は睡眠の質におけるパーセンテージの増大は、爽快感又は睡眠の質の平均値の低減により示される。

例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、非常に爽快に目覚めた又は爽快に目覚めたという返答は、本発明の使用によれば、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも４０％増大する。

一般的に、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、非常に爽快に目覚めた又は爽快に目覚めたという返答は、本発明の使用によれば、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、５％から１００％、より一般的には１０％から８０％、最も一般的には２０％から６０％、特に４０％から５５％、さらに４０％から４５％で増大する。

例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールによって測定されるような、極度に意識が覚醒していると感じた、非常に意識が覚醒していると感じた、又は意識が覚醒していると感じたという返答は、本発明の使用により、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、最も好ましくは少なくとも１０％増大する。

一般的に、例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールによって測定されるような、極度に意識が覚醒していると感じた、非常に意識が覚醒していると感じた、意識が覚醒していると感じたという返答は、本発明の使用により、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、１％から４０％、より一般的には２％から３０％、最も一般的には１０％から２０％増大する。特に好ましい範囲は１０％から３０％である。

例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールの８点及び９点によって測定されるような、眠くて眠らずにいるのに幾分努力を必要とする又は非常に眠いという返答は、本発明の使用によれば、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも４％、最も好ましくは少なくとも１０％改善、即ち減少する。

一般的に、例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケールの８点及び９点によって測定されるような、眠くて眠らずにいるのに幾分努力を必要とする又は非常に眠いという返答は、本発明の使用によれば、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、１％から１００％、より一般的には２％から７５％、最も一般的には４％から６０％改善、即ち減少する。

好ましくは、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録のナイトダイアリーによって測定されるような、就寝時間中の目覚めは、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、２〜４０％、一般的には１０〜３５％、最も一般的には１５〜３０％減少する。特に好ましい範囲は、１５〜４０％である。好ましくは、就寝時間中の目覚めは、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、５％を上回って、より好ましくは１０％を上回って、最も好ましくは１５％を上回って減少する。

好ましくは、例えばアクチメトリーによって測定されるような睡眠障害指数（ＳＤＩ）は、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、５％を上回って、より好ましくは１０％を上回って、最も好ましくは１５％を上回って減少する。

好ましくは、ＳＤＩは、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、５〜３０％の範囲、より一般的には５〜２５％の範囲、最も一般的には１０〜２０％の範囲で減少する。特に好ましい減少範囲は１０〜３０％であり、さらに好ましい範囲は１０〜２５％である。

好ましくは、例えばアクチメトリーによって測定されるような睡眠開始までの時間（ＴＴＳＯ）は、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、５〜４０％、より一般的には１５〜３５％、最も一般的には２０〜３０％減少する。特に好ましい減少範囲は２０〜４０％、さらに好ましくは２０〜３５％である。

好ましくは、睡眠開始までの時間（ＴＴＳＯ）は、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、最も好ましくは少なくとも２０％減少する。

好ましくは、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、目覚めの後に感じる体験した睡眠の質は、本発明の使用によれば、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、２〜３０％、より一般的には５〜３０％、最も一般的には１０〜２０％向上する。一般的に、睡眠の質は、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、最も好ましくは少なくとも１０％向上する。

好ましくは、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録のナイトダイアリーによって測定されるような、眠りに入るまでの時間は、本発明を使用した場合、１〜４０％、より一般的には５〜３５％、最も一般的には１０〜３０％短縮される。特に好ましい短縮範囲は１０〜４０％、さらに好ましくは１０〜３５％である。一般に、当該眠りに入るまでの時間は、本明細書において定義されるような本発明を使用した場合、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、最も好ましくは少なくとも１０％向上する。

好ましくは、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、極度に熟睡した又は非常に熟睡したという返答は、本発明の使用によって、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３５％、最も好ましくは少なくとも５０％増加する。

好ましくは、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、極度に熟睡した又は非常に熟睡したという返答は、本発明の使用によって、少なくとも２０％の人に、より好ましくは少なくとも２５％の人に、最も好ましくは少なくとも３０％の人に見出される。例えば、３５％を上回る人がそのような返答をした。

一般に、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、極度に熟睡した又は非常に熟睡したという返答は、本発明の使用によって、等用量のプラセボを使用した場合に比べて、１０％から２００％、より一般的には２０％から１５０％、最も一般的には２５％から１３５％増大する。一般に、例えばＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の「朝」の記録によって測定されるような、極度に熟睡した又は非常に熟睡したという返答は、本発明の使用によって、２５％から１００％の人、より一般的には３０％から８０％、最も一般的には３５％から７０％の人に見出される。少なくとも３５〜６０％の人にそのような返答が見出されることが特に好ましく、３５〜４５％の人に見出されることがさらに好ましい。

本明細書で使用する「トリプロリジン」とは、化合物（Ｅ）−２−［１−（４−メチルフェニル−３−（１−ピロリジニル）−１−プロペニル］ピリジン、及び人体への投与を許容し得るその化合物の塩を含むことは理解されよう。特に酸付加塩が挙げられ、これには、臭化水素酸塩及び塩酸塩を含む。塩酸塩、すなわち塩酸トリプロリジンは、本発明に係る使用において特に好ましい。トリプロリジンの溶媒和物、特に一水和物などの水和物、及びトリプロリジンが多様な形態で存在し得る範囲において、全てのそのような多形は、本発明の範囲内にある。

本明細書で使用する「爽快である」とは、就寝前に１用量のトリプロリジンを投与した後、個体が爽快に又は意識が覚醒した状態で目覚めることを意味する。ここで、個体が「爽快である」と感じているかどうかは、主観的テストによって測定される。主観的テストの一例として、例えばＫａｒｏｌｉｎｓｋａスケールに基づいて意識の覚醒の程度を評価すること、又はＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録によって測定される爽快感を評価することが挙げられる。また、爽快感を、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａスケールによって測定されるような相対的けだるさレベルと爽快感との反比例の関係に基づいて評価することもできる。

本明細書で使用する個体とは、任意の哺乳動物又はヒトを意味する。

本発明に従った有効成分の投与は、ユーザーが、目覚め時に、他の睡眠異常症の治療で、又は治療していない時には得られなかったような強い爽快感を得、さらに所定時間眠った後に足元のふらつき又は「後遺症的作用」を経験することがない、ということが実証されている点で有益である。このような感覚が、トリプロリジンの作用形態に匹敵する作用形態を有する他の有効成分に関しては報告されているという事実を考慮すると、このことは驚くべきことである。また、本有効成分を数日間に渡って繰り返し使用しても効果が失われるというような証拠は存在しない。

本発明に従って有効成分を投与すると、ユーザーが睡眠に入るまでに要する時間が短縮されるという点でも有利である。この事実は、先に報告されているボランティアを使った調査を考慮すると驚くべきことである。さらに、総睡眠時間が増大し、ユーザーが経験する夜間の目覚めの発生率及び時間が低減する。

本有効成分は別の医薬品として有効な成分と併せて投与してもよいが、現時点では、好ましい製剤はトリプロリジンを唯一の有効成分として含有する。

本有効成分は、非持続放出であって、実質的に即放性となるように製剤化される。すなわち、製剤は、有効成分を長い時間を掛けて又は持続的に放出することを意図した又はそのような放出に有効な成分を含まないことが好ましい。

本発明に係る有効成分の投与は、様々な経路で行ってよい。しかし、最も一般的には、本有効成分は経口投与される。代わりの投与形態としては、鼻孔の粘膜への投与が挙げられる。また別の投与形態としては、経皮（例えば、皮膚張りつけ吸収剤又は包帯）、肛門内（例えば、坐剤）、眼内、舌下及び肺内などが挙げられる。

経口投与の場合、本有効成分は種々の剤形にすることができる。最も一般的には、錠剤又はそれに類似の剤形に製剤化され投与される。しかし、カプセル剤、甘味入り錠剤、ドリンク剤又はシロップ剤（水剤若しくは懸濁剤）などの製剤も可能である。また経口スプレーなどの他の剤形も可能である。

鼻内投与の場合、本有効成分は、水剤、乳剤又は懸濁剤などとして製剤化することができ、好適な送達デバイスを使ってスプレーによって投与できる。また、肺内投与の場合、本有効成分は、散剤として加圧エアゾール送達デバイス又はいわゆる乾燥粉末吸入器から投与することもできる。

現在好ましい剤形すなわち錠剤としての製剤の場合、一般に、有効成分は種々の添加剤と、それ自体知られている方法で組み合わせられる。詳細には、通常錠剤は１種類又はそれ以上の希釈剤又は充てん剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含んでいる。希釈剤は崩壊剤をかねてもよく、製剤が別に崩壊剤を含んでいてもよい。形成した錠剤を打錠機の製錠ダイから放出しやすくするために、潤滑剤を含んでいてもよい。

このように、本発明の別の態様によれば、個体が睡眠後に爽快に目覚めることができるようにする錠剤であって、唯一の有効成分であるトリプロリジンを１種類又はそれ以上の希釈剤及び／又は崩壊剤との混合物として含み、トリプロリジン含有量が０．０１ｍｇを上回り４．９ｍｇ未満である錠剤が提供される。

前記したように、製剤は１種類又はそれ以上の希釈剤又は充てん剤を含むことができる。２種類又はそれ以上の希釈剤の混合物を含み、その一方が崩壊剤としても寄与する製剤が好ましい。

前記希釈剤又は充てん剤用の好ましい材料としては、多糖類及びそれらの誘導体、並びに糖類が挙げられる。

使用できる多糖類の例としては、トウモロコシ澱粉などの澱粉、粉末セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース、カルボキシメチルナトリウム澱粉などの非水溶性化澱粉、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルナトリウムセルロース）などの非水溶性セルロース誘導体、架橋ポリビニルピロリドン、並びにアルギン酸などが挙げられる。

別の好ましい形態の希釈剤は糖である。好ましい糖類の例としては、スクロース、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール及びマルトデキストリンが挙げられる。ラクトース及びスクロースは好ましい糖類である。ラクトースは特に好ましい。糖の希釈剤は、製剤の味を変えるという点でも有益である。

特に好ましい希釈剤は、リン酸ニカルシウム、例えば米国ペンシルベニア州フィラデルフィアのＦＭＣ社販売の製品、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ−１０１及びＰＨ−１０２ （Ａｖｉｃｅｌは商標）などの微結晶セルロース、並びにラクトースである。

別の好ましい崩壊剤は、例えばＦＭＣ社販売の製品、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌは商標）などのクロスカルメロースである。この製品は、製剤に含有されると崩壊剤としても作用する。

崩壊剤は、胃腸管内の条件下で錠剤組成物を崩壊させる作用を有する。クロスカルメロースはさておき、崩壊剤の例としては、小麦澱粉、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、クロスリンクポリビニルピロリドン及びケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。好ましい崩壊剤は、水の作用で膨潤し、錠剤中の各成分を押圧によってばらばらにし水性崩壊媒体中に押し出すような崩壊剤である。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は崩壊に有効な量で存在し、例えば、重量で組成物の２５％まで、好ましくは１〜２５％ｗ／ｗ、さらに好ましくは３〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは重量で組成物の５〜１５％の範囲で存在する。

特に好ましい組成物、特に錠剤組成物は、セルロース系希釈剤、糖希釈剤及び崩壊剤の混合物を含む。好ましいセルロース系希釈剤は微結晶セルロースであり、好ましい糖はラクトースであり、好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

好ましい製剤、特に錠剤は、前記セルロース系希釈剤、糖希釈剤及び崩壊剤を、崩壊剤１重量部にセルロース系希釈剤０．０１〜１０重量部及び糖希釈剤０．０１〜１０重量部の比で含む。さらに好ましくは、前記製剤は、崩壊剤１重量部当たりセルロース系希釈剤を２〜５重量部及び崩壊剤１重量部当たり糖希釈剤を４〜７重量部含む。

希釈剤及び／又は崩壊剤は、微細に粉砕された（粉末）形態で組成物中に含むことが好ましい。

前記希釈剤及び崩壊剤は、併せて錠剤の８０％ｗ／ｗを上回る部分を構成することが好ましく、より好ましくは９０％ｗ／ｗを上回る部分を構成し、最も好ましくは９４％ｗ／ｗを上回る部分を構成する。

潤滑剤は、例えば、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、分子量４０００又はそれ以上のポリエチレングリコール、又は精製タルクとすることができる。好ましい潤滑剤は金属ステアリン酸塩、特にステアリン酸マグネシウムであって、製剤中に比較的低レベルで、一般には１重量％未満又は０．５重量％未満のレベルで存在する。

錠剤がコーティングされて形成されると特に有利であることが判明している。好ましくは糖コーティング又はフィルムコーティング法で形成され、より好ましくは、親水性ポリマーを含むフィルムコーティングで形成されると有利であり、特にヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースといったメチル化セルロース誘導体などのセルロース誘導体を含むフィルムコーティングで形成されると有利であることが判明している。

コーティングは、その物理的特性を高めまたひび割れ等を防ぐために無機賦形剤材料（ａｎ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｆｉｌｌｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）、最も好ましくはフレンチチョークを含んでいてもよく、また、二酸化チタン顔料分散体などの顔料を含んでいてよい。

錠剤の外観を改善し、水分の浸入に対してバリアとして作用することに加え、フィルムコーティングが有効成分の味隠しをするのにも有効であることが判明している。

錠剤は、乾式混合又は湿式若しくは乾式造粒を伴うプロセスによって製造することができる。しかし、例えば湿式若しくは乾式造粒といった中間工程のない、直接錠剤を圧縮するような製造法を採用することが好ましい。

製剤は、有効成分を、例えば潤滑剤、希釈剤及び崩壊剤などの他の成分と、例えば粉体混合機などで乾式混合して製造することができる。有効成分を、添加剤の例えば約１／２の割合で攪拌による積極的希釈により分散させて、添加剤の中に均等に有効成分を分散させ、次いでさらに攪拌しながら添加剤の残部を添加し混合することが好ましい。その後、打錠機で混合物を圧縮し、次いで錠剤を転がしながら、コーティング形成成分の溶液又は懸濁液を錠剤にスプレーすることによって、コーティング、好ましくは糖コーティングを錠剤に施す。

このような直接錠剤圧縮製法は、結晶成長や湿式造粒法において発生するおそれのある形態学的変化に起因する諸問題を回避するという点で有益である。

現時点ではあまり好ましいとは言えないその他の剤形も、それ自体一般に知られている方法で作製することができる。例えばシロップ剤は、任意で例えばセルロース誘導体、ゴムなどの懸濁剤を使って、有効成分を、例えば水などの液状ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって作製できる。

鼻又は口を介した吸入による投与の場合、製剤は、圧縮ガス又は液化ガス噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、圧縮炭化水素、窒素などの従来使用されている任意の噴射剤を用いて製剤化される。

単一用量で投与される有効成分の量は、とりわけ所望の作用及び投与形態によって大きく異なる。しかし、経口投与用製剤、例えば錠剤は、一般に少なくとも０．０１ｍｇから２０ｍｇまでの有効成分、より一般的には少なくとも０．５ｍｇから１０ｍｇ未満の有効成分、最も一般的には多くて５ｍｇ、例えば１．２５ｍｇ又は２．５ｍｇの有効成分を含有する。有効成分をより迅速にかつ効率良く送達することを期待して鼻内及び舌下投与による場合、製剤の用量に含有される有効成分は少なくてよく、例えば、０．１ｍｇから１．０ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ及び一般に本明細書で触れた経口投与の用量の２０％レベルであってよい。好ましくは、このような鼻内及び舌下投与製剤は、有効成分を０．０１ｍｇ〜２．５ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１．０ｍｇ、最も好ましくは０．１ｍｇ〜０．５ｍｇの範囲で含有する。

一般に、組成物の効果が現れて欲しい所望の時間に先立って、ユーザーは所望の用量（１単位用量又はそれ以上を含んでよい。例えば、１錠又は２錠など）を服用することになる。最も一般的には、前記用量の組成物は夜間に、すなわちユーザーが暗闇の中で何時間か睡眠を取る前に服用される。一般に、前記用量の組成物は夜８時又はそれより遅く、９時以降又は１０時以降に服用される。一般に、ユーザーは、眠りに入りたいと思う時間の０分、より一般的には１分から２時間前に組成物を服用するよう奨励される。最も一般的には、組成物は眠りに入りたいと思う時間の約１０分から３０分前に服用される。但し、有効成分は、特に低用量での使用において、さらに例えば夜間に目覚めた場合などに睡眠状態に戻すのにも効き目がある。

本明細書に明示したような本発明の態様のいずれにおいても、トリプロリジンの使用は有効成分としての使用である。好ましくは、本明細書に明示した本発明のいずれの態様におけるトリプロリジンも、非毒性で有効な量での態様であり、好ましくはいずれの所定の哺乳動物又はヒトにとっても好適であって、かつ年齢と体重によって決定されるような用量での態様である。

本明細書で明示したような目覚め時の利点又は他の利点を得るためには、就寝時前に投与される有効成分トリプロリジンは、好ましくは１０ｍｇ未満、一般には５ｍｇ未満、より好ましくは４．５ｍｇ未満、最も好ましくは４．０ｍｇ未満である。前記したように、３．５ｍｇ未満の用量は特に好ましく、３．０ｍｇ未満であればさらに好ましい。一般に、トリプロリジンの用量は、０．０１から１０．０ｍｇ、好ましくは０．０１から４．９ｍｇ、より好ましくは０．１から４．５ｍｇ、最も好ましくは０．５ｍｇから４ｍｇである。１ｍｇから３．５ｍｇの用量は特に好ましく、２．０ｍｇから３．０ｍｇの間の用量はさらに好ましい。前記したように、約２．５ｍｇ又は１．２５ｍｇの用量は特に好ましい。好ましくは、前記用量レベルは塩酸トリプロリジン一水和物に基づき、従ってその他の塩又は水和物の量は、等価の量の有効成分を送達するように変更されるべきである。

本発明の製剤においては、トリプロリジンは、徐放、持続放出、即放又は放出非制御などの任意の放出形態をとってよい。また製剤は、下記の送達形態のうち１つ又はそれ以上の形態をとってよい。
トローチ剤
甘味入り錠剤
チュアブル錠
フォンダン充填錠
コーティング又は非コーティング錠
舌下錠
即溶錠
ホット又はコールドドリンク剤
シロップ剤
滴剤
乳剤
乾燥散剤
懸濁剤
皮膚張りつけ吸収剤
坐剤
舌下又は鼻内噴霧剤

好ましくは、本発明に係わるトリプロリジンの用量は、眠りたいと欲する時間（就寝時間）より前に服用してよく、好ましくは就寝時間前２時間をおかず、より好ましくは就寝時間前１時間をおかず、最も好ましくは就寝時間前２０分をおかずに服用する。特に就寝時間前１５分をおかずに服用することが好ましい。

好ましくは、トリプロリジンの服用量は、１日（２４時間）当たり４用量未満、より好ましくは１日当たり３用量未満、最も好ましくは１日当たり２用量未満である。特に１日当たり１用量が好ましい。

本明細書で明示したような本発明品の包装は、例えば、ブリスター、びん、いたずら防止容器、袋、箱などの任意の形態の包装でよい。本発明品の包装は、本明細書に明示したような本発明品の特色又は好ましい特色のいずれに関する指示書を伴ってもよい。

疑念を避けるために述べると、「本発明の使用」が表す内容は、本発明の使用という用語自体を意味するのみならず「本発明の方法」及び「医薬品製剤の使用」をも含むように理解されるべきである。

有利なことには、本発明におけるトリプロリジンの使用は、後遺症的作用又は朝の足元ふらつき作用を、他の睡眠補助剤又は睡眠異常症治療薬に比べて低減することができる。さらに有利なことには、本発明におけるトリプロリジンの使用は、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録又はＫａｒｏｌｉｎｓｋａスケールによって測定されるような目覚め時の元気回復又は爽快感の度合いが、プラセボの場合と比べて改善されることになる。

疑念を避けるために述べると、本明細書に記載のトリプロリジンの量が表す内容は、その塩酸塩一水和物（ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏ）の形態の量を表していると理解されたい。ただし、本発明の範囲が、医薬品として活性なトリプロリジンの塩および水和物の全てを含めた、その他の形態にも及ぶことを理解されたい。

本明細書で使用される爽快なという用語は、意識が覚醒している、活気づいた、再び活力に満ちた、再び精力的になった、再充電された、若返った、注意深い、目が覚めている、又は同様の効果若しくは同等の一般的意味を有する語の中から選択される任意の用語と置き換えることができ、また、爽快という用語はこれらの語の中からそれらと文法的に等価の用語によって置き換えることができよう。また、本明細書で使用される意識が覚醒しているという用語は、前記代替となる用語の中の任意の用語によって置き換えることができる。

本発明で使用する錠剤の例を以下に挙げる。

（５ｍｇ錠剤）

方法
（ａ）塩酸トリプロリジン（１）を成分（２）〜（５）の約１／２量に加え十分混合した。成分（２）〜（５）の残量を加え、混合物中に有効成分が均一に分散するまで混合を続けた。
（ｂ）打錠機で前記混合物を圧縮し、各々有効成分５ｍｇを含有する錠剤を形成した。
（ｃ）形成した錠剤を、転がしながら１５％固体を含む成分（６）〜（８）の水性垂濁液をスプレーし、フィルムコーティングした。

（２．５ｍｇ錠剤）

方法
実施例１と同様の方法で調製した。

実施例３の製剤を、以下で特に断りのないかぎり下記の組成に従って製造し、試験製剤とした。患者には、２．５ｍｇ用量の場合は１錠を、５．０ｍｇ用量の場合は２錠を投与した。

方法
前記実施例１（ａ）及び（ｂ）と同様の方法で実施例３の製剤を調製した。

実施例４の製剤を下記の組成及び方法に従って製造し、他の選択し得る即溶性製剤の例とした。

好適な混合機で、トリプロリジン、マンニトール、アスパルテーム、クロスカルメロースナトリウム、シリカ及び香料を２０分間混合する。この混合物にステアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間混合する。混合物を圧縮し、４６０ｍｇ重量の錠剤を製造する。

実施例５〜７により、本発明のトリプロリジンの製剤化についてさらに説明する。

好適な容器内でトリプロリジンを精製水に溶かす。透明な溶液が生成するまで攪拌する。別の容器にグリセリンとＬｙｃａｓｉｎを添加し、４０℃まで加熱する。Ｎａｔｒｏｓｏｌをゆっくり添加する。塊がすべて消え、バルクが均一になるまで、２ｍｍのスクリーンを備えたライン内Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（登録商標）の中を再循環させる。

ライン内Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ（登録商標）を介してトリプロリジン溶液にＮａｔｒｏｓｏｌ溶液を加える。次いで、臭化ドミフェン、アセスルファムＫ、香料及び色素を攪拌しながら加える。均質な混合物が生成するまで攪拌し、６０メッシュのふるいを通してバルク容器に入れる。

精製水にトリプロリジンを溶解する。ラクトース、アスパルテーム及びアセスルファムをふるいに掛け、乾式混合し、その後先に調製したトリプロリジン溶液で顆粒化する。顆粒を流動床で乾燥し、ふるいに掛け、香料を混合する。

攪拌しながらゴムを水（９５℃）に分散させる。マルチトールシロップとグリセリンを混合し、１２６℃のプリクッカーにポンプで送り込む。ゴム溶液をマルチトールシロップ溶液にポンプで送り込み混合する。トリプロリジン、香料及び色素をこの混合物に添加する。

トローチ剤混合物をディスペンサーから堆積ホッパーに送り込み、澱粉モールド板でトローチ剤を形成する。形成したトローチ剤を６〜８日間放置しゲル化する。

（臨床試験）
就寝前にトリプロリジンを服用した場合に、患者が目覚め時に爽快感又は意識が覚醒した感覚を得ることができるかどうかに関するトリプロリジンの効能を、実施例３に従って調製したトリプロリジンを用い、睡眠異常症の病歴のある患者について調査した。

本明細書に記載の調査では、下記の測定法を用いた。
（ａ）「インターナショナルジャーナルオブニューロサイエンス（Ｉｎｔ．Ｊ．ＮｅｕｒｏＳｃｉｅｎｃｅ）」５２号、２９〜３７頁（１９９０年）に定義のＫａｒｏｌｉｎｓｋａスケール
確認：「睡眠（Ｓｌｅｅｐ）」１７号（３）、２３６〜２４１頁（１９９４年）
（ｂ）「睡眠（Ｓｌｅｅｐ）」１７号（２）、１４６〜１５９頁（１９９４年）及び「睡眠（Ｓｌｅｅｐ）」１８号（２）、１２７〜１３４頁（１９９５年）に定義のＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録
（ｃ）アクチメトリー − 調査の間中、継続的にＡＷ４アクチメーター（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を装着した。夜、被験者が眠りたくなった時にボタンを押し、朝目覚めた時に再びボタンを押した。アクチメーターによる調査結果を、Ｈｏｒｎ他による定義（「睡眠（Ｓｌｅｅｐ）」１７号（２）、１４６〜１５９頁）に従って分析した。

ＳＤＩ％を以下のように算出した。

これの試験は、
１．眠りに入るまでの時間の長さ、
２．睡眠時間中の目覚め
を測定する。ヘッドで過した総時間数に対するパーセンテージで表す。

（試験目的）
・２回用量のトリプロリジンの効果をプラセボと比較して評価する。

（試験計画）
多回用量、プラセボ対照、並列群、二重盲検、無作為試験によって、一時的睡眠障害の患者における２．５ｍｇ及び５ｍｇトリプロリジンの効果を調査する。

地元の広告によって、５研究施設のうち１施設に、１８歳以上の男性及び女性志願者を募った。志願者を電話によるアンケートで選別し、選ばれた志願者を研究施設に呼んで面接した。本試験のための志願者の選択に用いた重要な基準は、以下の通りである。
・１週間のうち少なくとも２晩はぐっすり眠れなかったという経歴がある
・少なくとも１週間、但し３ヶ月間以下の間ぐっすり眠れなかったという経歴がある
・睡眠障害は、病気が原因でない
・アルコール又は薬剤を過剰に使用していない
・睡眠障害によって昼間の活動に影響がある

志願者には木曜日と金曜日に研究施設に来てもらい、ＳＤＩのベースライン値を設定するために手首にアクチメーター（ＡＷ４、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を装着し、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録及びＫａｒｏｌｉｎｓｋａけだるさスケールの主観的評価を記録するためのダイアリーカードを渡した。志願者には月曜日に再び調査施設に来てもらい、調査組成物（２．５ｍｇトリプロリジン、５ｍｇトリプロリジン又はプラセボ）を支給した。調査員は、中央無作為選出センターに電話し、そこでダイナミック無作為化アルゴリズムを使って被験者を特定の治療群に無作為選択した。被験者は、割り当てられた試験薬を３回用量渡され、その日の夜から３夜連続して眠る２０分前に１回２錠を服用するよう指示を受けた。Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録及びＫａｒｏｌｉｎｓｋａけだるさスケール用ダイアリーカードは、目覚めた時にもれなく記入するよう依頼した。

志願者には、その週の金曜日に再び研究施設に来てもらった。

（評価パラメータ）
志願者達には、目覚めてから１５分後に、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録の５点法スケールに基づいて評価した爽快感に関するアンケートにもれなく記入するよう依頼した。

昼間のけだるさ評価を、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ９点法スケール、すなわちけだるさスケールに基づいて目覚めから２０分、２時間及び４時間後にそれぞれ行った。

（結果）
１９８人の志願者が調査を完了し、そのうち１７８人から有益なデータが得られた（プラセボに関して６１人、２．５ｍｇトリプロリジンに関して６０人、５ｍｇトリプロリジンに関して５７人のデータ）。２．５ｍｇ用量を服用した被験者は、トリプロリジン錠剤１錠とプラセボを、５ｍｇ用量を服用する被験者は２．５ｍｇの錠剤を２錠服用した。プラセボの被験者は薬理活性物質による治療に匹敵する用量（２錠）を服用した。

結果のポイントは、以下の通りである。
・２．５ｍｇ用量及び５ｇ用量でトリプロリジンを服用した患者に関しては、いずれも昼間のけだるさが無いことが示された。
・トリプロリジンで治療した夜はどの夜も、いずれの用量であっても、プラセボを服用した場合に比べすべてＳＤＩが減少した。
・トリプロリジンで治療した夜はどの夜も、いずれの用量であっても、プラセボを服用した場合に比べ睡眠を開始するまでの時間が短縮された。

下記の結果は、２．５ｍｇトリプロリジンを服用した患者について得られたものであり、３夜の結果の平均は以下の通りである：
・目覚めから１５分後、トリプロリジンを服用した患者は、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録によって測定されるように（ｐ＜０．０５）、プラセボを服用した患者に比べて強い爽快感があったと記していた。
・Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａログによって測定されるように、目覚め時に意識が覚醒している、非常に覚醒している又は大いに覚醒していると感じた人の割合は、プラセボを服用した人に比べて２．５ｍｇトリプロリジンを服用した人の方が高かった。
・Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａログによって測定されるように、目覚め時に眠いと感じていて、幾分努力する必要があった又は非常に眠かった、眠らずにいるのに非常な努力を要したという人の割合は、プラセボを服用した人に比べて２．５ｍｇトリプロリジンを服用した人の方が低かった。
・薬剤による後遺症的作用の残存／薬剤による朝のふらつきなどの事実は認められなかった。
・プラセボを服用した人に比べて、ＳＤＩは有意に低減した（ｐ＜０．０１）。
・プラセボを服用した人に比べて、睡眠開始までの時間が短縮された（ｐ＜０．０５）。

さらに、分析により、さらに目覚め時の爽快感に関してトリプロリジンが有利に作用していることが示された。

試験計画では３つの群を使った。概して、３つの各群（プラセボ、２．５ｍｇトリプロリジン及び５ｍｇトリプロリジン）における患者数は６０±１０人であった。

臨床試験では、患者を７日間にわたってテストしたが、７日間のうち中３日の結果を平均して分析した。表１で、用量レベル２．５ｍｇ及び５．０ｍｇにおけるトリプロリジンの効果をプラセボと比較する。

（統計的分析）
概して、治療群は人口統計データとして十分均衡がとれていた。特に断りのないかぎり、各群のデータはＡＮＯＶＡを使って分析したものである。２つの場合、すなわち、目覚めから１５分後に患者がＬｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録でどう感じたか及び２０分後にＫａｒｏｌｉｎｓｋａけだるさスケールでどう感じたかについて、この２つの変数を、週末と金曜／土曜／日曜の夜の平均とを共変数として含めて、ＡＮＣＯＶＡを使って分析した。分析法は閉鎖検定法（Ｗｉｌｌｉａｍ検定）であった。各テストは５％レベルで実施した。二次エンドポイントの分析は、先に示した分散モデルの分析から取ったパラメータ推定値のスチューデントのｔ検定を用いて同様に行った。

以下は、本調査で患者が使い、表１のデータセットａ及びｂにデータを提供した「Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録アンケート」の写しである。

「Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ睡眠記録」アンケート
目覚めから１５分後に記入しましょう。
就寝記録
．．．時．．．分に床についた。 ．．．時．．．分に消燈した。
窓は閉まっている．．．。
閉まっていない．．．。
朝の記録
今朝は、．．．時．．．分に目が覚め．．．時．．．分に起きた。
目覚めて１５分後の気分は、 昨夜は、
ａ）非常に爽快．．． ａ）極度に熟睡した．．．
ｂ）爽快．．． ｂ）良く眠れた．．．
ｃ）爽快とも疲れているとも言えない．．．ｃ）かなり良く眠れた．．．
ｄ）疲れている．．． ｄ）あまり良く眠れなかった．．．
ｅ）非常に疲れている．．． ｅ）極度に眠れなかった．．．
ナイトダイアリー
夜の間ずっと窓が開いたままだった．．．
閉まったままだった．．．
夜の間ずっと補助窓ガラスが開いたままだった．．．
閉まったままだった．．．
夜の間ずっとパートナーが同じベッドで眠っていた．．．
別のベッドで眠っていた．．．
私の記憶では、昨夜は眠りに入るのに．．．分掛かった。
私の記憶では、昨夜は．．．回目が覚めた。
下表に、あなたが記憶している目覚めについて詳細に書いて下さい。
回数 目覚めていた時間（分） 目覚めた理由

表２は、塩酸トリプロリジン一水和物２．５ｍｇ用量で爽快感に改善が見られたことを示す、データセット（ａ）に関連した追加データを示す。

同様に、表３はデータセット（ｂ）に関連した対応する追加データを示す。

Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａけだるさスケールを以下に説明し、プラセボ、トリプロリジン２．５ｍｇ用量及び５．０ｍｇ用量に関する結果を表４及び表５に示す。表４は、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａスケールでの尺度１、２又は３を経験した個体の数に関する表であり、表５は、Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａスケールでの尺度８及び９を経験した個体の数に関する表である。

Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａけだるさスケール
目覚めから２０分後に記入しましょう。
１．極度の意識が覚醒している
２．非常に意識が覚醒している
３．意識が覚醒している
４．比較的意識が覚醒している
５．眠くもないが意識が覚醒しているともいえない
６．眠い徴候がある
７．眠いが、眠らずにいるのに努力が必要な程ではない
８．眠く、眠らずにいるのに幾分努力を必要とする
９．非常に眠く、眠らずにいるのに非常な努力を必要とする、けだるさと戦っている

本願に関連する、本明細書と同時又はそれ以前に提出されている全ての論文及び文書、また、本明細書と共に公的に精査される全ての論文及び文書に対して注意を向けられたい。それら論文の全内容は参照によって本明細書に組み込む。

本明細書（添付の請求の範囲、要約及び図面のいずれも含めて）に開示の全特徴、及び／又は同様に開示の方法若しくはプロセスにおける全工程は、それら特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に相容れないような組合せでないかぎり、任意の組合せに組み合わせることができる。

本明細書（添付の請求の範囲、要約及び図面のいずれも含めて）に開示のそれぞれの特徴は、特に断りのないかぎり、全く同じ又は同等の又は類似の目的にかなう代わりの特徴で置き換えることができる。したがって、特に断りのないかぎり、開示されているそれぞれの特徴は、一連の同等又は類似の特徴の１つの例にすぎない。

本発明は、前述の実施形態の詳細に限定されるものではない。本発明の範囲は、本明細書（添付の請求の範囲、要約及び図面のいずれも含めて）に開示のそれぞれの特徴の任意の新規特徴若しくは新規組合せ、又は本明細書（添付の請求の範囲、要約及び図面のいずれも含めて）に開示の方法若しくはプロセスにおける工程の任意の新規工程若しくは新規組合せにも及ぶものである。

Claims (60)

1. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、睡眠後に爽快に目覚めるための補助剤における有効成分としての使用。
2. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする組成物の調製における、有効成分としての使用。
3. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする薬剤の調製における、有効成分としての使用。
4. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする睡眠補助剤の調製における使用。
5. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、人が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする睡眠補助剤における有効成分としての使用。
6. トリプロリジン又はその塩若しくは水和物の、人が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする睡眠異常症の治療薬又は予防薬の調製における、有効成分としての使用。
7. トリプロリジンの、睡眠異常症治療用組成物の製造における、有効成分としての使用。
8. トリプロリジンの、睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させるための組成物の製造における、有効成分としての使用。
9. 哺乳動物において睡眠からの目覚め時に見られる足元のふらつき、けだるさ又は脱力感を治療又は予防する方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている哺乳動物に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法。
10. 個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている個体に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法。
11. 個体の睡眠を補助し、個体が睡眠後に爽快に目覚めることを可能にする方法であって、非毒性で有効な量のトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、それを必要としている個体に所望の就寝時間の前に投与することを含む方法。
12. 睡眠異常症を患う人の睡眠異常を治療する方法であって、そのような人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法。
13. 睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させる方法であって、睡眠を達成したいと望む人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法。
14. 有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、医薬品として許容し得るその担体と共に、かつ所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書を含む、爽快な目覚めのための補助剤。
15. 睡眠からの目覚め時に見られる足元のふらつき、けだるさ又は脱力感を治療又は予防する医薬品製剤であって、有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を医薬品として許容し得るその担体と共に含み、かつ所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書を含む、医薬品製剤。
16. 個体が睡眠後により爽快に目覚めることを可能にする医薬品製剤であって、有効成分であるトリプロリジン又はその塩若しくは水和物を、医薬品として許容し得るその担体と共に含み、かつ所望の就寝時間又はその直前にそれらを投与することに関する指示書を含む製剤。
17. 就寝時間前にユーザーに投与されるトリプロリジンの用量が０．０１ｍｇから２０ｍｇである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の使用方法。
18. 就寝時間前にユーザーに投与されるトリプロリジンの用量が最大２０ｍｇまでである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の使用方法。
19. 投与される有効成分トリプロリジンの用量が０．０１ｍｇから２０ｍｇである、請求項９から１３までのいずれか一項に記載の方法。
20. 投与される有効成分トリプロリジンの用量が最大２０ｍｇまでである、請求項９から１３までのいずれか一項に記載の方法。
21. 投与指示書が、就寝時間前に有効成分トリプロリジンを最大２０ｍｇまで単回投与することを指示している、請求項１５又は１６までのいずれか一項に記載の医薬品製剤。
22. 投与指示書が、就寝時間前に有効成分トリプロリジンを０．０１ｍｇから２０ｍｇの量で単回投与することを指示している、請求項１５又は１６までのいずれか一項に記載の医薬品製剤。
23. 投与指示書が、就寝時間前に有効成分トリプロリジンを最大２０ｍｇまで単回投与することを指示している、請求項１４に記載の爽快な目覚めのための補助剤。
24. 投与指示書が、就寝時間前に有効成分トリプロリジンを０．０１ｍｇから２０ｍｇの量で単回投与することを指示している、請求項１４に記載の爽快な目覚めのための補助剤。
25. トリプロリジンが塩酸トリプロリジンの形態である、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
26. 人が睡眠異常症を患っている、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５に記載の方法。
27. 人が睡眠異常症を患っているのではなく、目覚め時に爽快感を達成したいと望んでいる、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５に記載の方法。
28. 有効成分が、経口、鼻内、眼内、肛門内、肺内、経皮又は舌下により投与される、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５から２７までのいずれか一項に記載の方法。
29. 有効成分が、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、甘味入り錠剤、滴剤、乳剤、乾燥散剤、懸濁剤、トローチ剤、皮膚張りつけ吸収剤、坐剤、シロップ剤、舌下噴霧剤又は鼻内噴霧剤の形態で投与される、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５から２８までのいずれか一項に記載の方法。
30. 有効成分が鼻孔の粘膜に投与される、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５から２７までのいずれか一項に記載の方法。
31. 有効成分が、液剤若しくは懸濁剤の噴霧剤として又は散剤として投与される、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５から３０までのいずれか一項に記載の方法。
32. 有効成分が、就寝前１分から２時間の間に投与される、請求項９から１３までのいずれか一項、請求項１９、請求項２０又は請求項２５から３１までのいずれか一項に記載の方法。
33. トリプロリジンが、トリプロリジン塩酸トリプロリジンの形態である、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７又は請求項１８に記載の使用方法。
34. 組成物が経口投与用組成物である、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８又は請求項３３に記載の使用方法。
35. 組成物が、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤、甘味入り錠剤、滴剤、乳剤、乾燥散剤、懸濁剤、トローチ剤、皮膚張りつけ吸収剤、坐剤、シロップ剤、舌下噴霧剤又は鼻内噴霧剤の形態をしている、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８、請求項３３又は請求項３４に記載の使用方法。
36. 組成物が鼻孔の粘膜投与用組成物である、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８又は請求項３３に記載の使用方法。
37. 組成物が液剤若しくは懸濁剤又は散剤である、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８、請求項３３、請求項３４又は請求項３６に記載の使用方法。
38. トリプロリジンが、その中の１つが崩壊剤としても作用する２種類またはそれ以上の希釈剤の混合物を含有する製剤において、有効成分を形成している、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８、請求項３３、請求項３４又は請求項３６に記載の使用方法。
39. トリプロリジンが、糖希釈剤を含む製剤の有効成分を形成している、請求項１から８までのいずれか一項、請求項１７、請求項１８、請求項３３、請求項３４、請求項３６又は請求項３８に記載の使用方法。
40. トリプロリジン製剤がさらに崩壊剤を含む、請求項３９に記載の使用方法。
41. トリプロリジン製剤が、糖希釈剤と崩壊剤とを崩壊剤１重量部に対して糖希釈剤１〜１０重量部の比で含む、請求項４０に記載の使用方法。
42. 糖希釈剤がラクトースであり、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項４０又は４１に記載の使用方法。
43. トリプロリジン製剤がさらに潤滑剤を含む、請求項３８から４２までのいずれか一項に記載の使用方法。
44. 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項４３に記載の使用方法。
45. トリプロリジン製剤が親水性ポリマーのコーティングを備えて形成されている、請求項３８から４４までのいずれか一項に記載の使用方法。
46. 親水性ポリマーがメチル化セルロース誘導体である、請求項４５に記載の使用方法。
47. 有効成分を徐放若しくは持続放出することを意図した又はそのような放出に有効な成分を含まない、請求項３８から４６までのいずれか一項に記載の使用方法。
48. 請求項３８から４７までのいずれか一項に記載の製剤を製造する方法であって、中間造粒工程を含まず、成分を直接圧縮して錠剤にする製造方法。
49. 本明細書に記載され、実施例に言及されているトリプロリジンの使用。
50. 本明細書に記載され、実施例に言及されている足元のふらつきの治療方法。
51. 本明細書に記載され、実施例に言及されている錠剤。
52. 本明細書に記載され、実施例に言及されている医薬品製剤。
53. 本明細書に記載され、実施例に言及されている爽快な目覚めのための補助剤。
54. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、個体が爽快に目覚めることを可能にする方法。
55. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、爽快な目覚めのための補助剤。
56. 本明細書に記載され、実施例に言及されている医薬品製剤。
57. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、睡眠異常症治療用組成物の製造における、トリプロリジンの有効成分としての使用。
58. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、睡眠の誘発、睡眠時間の延長かつ／又は睡眠の質の向上のための組成物の製造における、トリプロリジンの有効成分としての使用。
59. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、睡眠異常症を患う人の睡眠異常を治療する方法であって、そのような人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法。
60. 本明細書に記載され、実施例に言及されている、睡眠を誘発し、睡眠時間を延長しかつ／又は睡眠の質を向上させる方法であって、睡眠を達成したいと望む人に有効成分としてのトリプロリジンを有効量投与することを含む方法。