JP2005515160A - 3つまたはそれ以上の成分を用いた改良された自然化学的連結 - Google Patents
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Abstract
Description
上記の観点において、本発明の目的は、ポリペプチドの収束的合成のための方法を提供すること;自然化学的連結を受け、多成分合成においてポリペプチド産物を形成することができるが、自己連結およびコンカテマー化に抵抗するオリゴペプチド中間体を提供すること;自然化学的連結反応のオリゴペプチド中間体の、末端システイン残基に対して複素環式保護基を提供すること;自己連結またはコンカテマー化からチオエステル修飾オリゴペプチド中間体を保護する方法を提供すること;ならびに単一の反応混合物中において、連続的なオリゴペプチド中間体の自然化学的連結のための方法を提供することを含むが、これらに限定されない。
(式中、
Xaaiはアミノ酸であり(i=1〜n);
nは2から100、好ましくは2から70、より好ましくは2から50の整数であり;
R1はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択される。好ましくは、R1はH、-CH2-NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CHCl2、-CHBr2からなる群から選択され;
R2はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択される。好ましくは、R2はH、H2N-O-CH2-CO-NH-CH2-、H2N-O-CH2-CO-NH-CHCl-、およびH2N-O-CH2-CO-NH-CHBr-からなる群から選択され;
R3はHまたはアミノ保護基であり;ならびに
R4は1個から6個の炭素原子を有するアルキル、もしくは6個から8個の炭素原子を有するアルキルアリール、-CH2-CONH2、-CH2CH2CONH2、または-(CH2)k-CO-Xaaであって、kは1または2に等しい整数であり、Xaaはアミノ酸である)。
ペプチドに関して本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、「ペプチド断片」、「オリゴペプチド」または「断片」という用語は、ペプチド結合により結合されたアミノ酸残基の単一の非分枝鎖からなる化合物を示す。そのような化合物におけるアミノ酸残基の数は大きく変動するが、好ましくは、本明細書で記述されるペプチドまたはオリゴペプチドは通常2から70のアミノ酸残基を有し;より好ましくは、2から50のアミノ酸残基を有する。本明細書で記述されるポリペプチドおよびペプチド断片は通常数十のアミノ酸残基、例えば20から、数百のアミノ酸残基、例えば200またはそれ以上までを有する。
本発明は、Dawsonら、Science、266:776-779(1994)およびKentら、米国特許第6,184,344号により記述される、自然化学的連結の過程によるオリゴペプチドのポリペプチドへの構築に関する。自然化学的連結の一般的な手法を図1に示す。第1のオリゴペプチドには非酸化スルフヒドリル側鎖を有するN-末端システインが提供され、第2のオリゴペプチドにはC-末端チオエステルが提供される。N-末端システインの非酸化スルフヒドリル側鎖はC-末端チオエステルと縮合され、第1のオリゴペプチドと第2のオリゴペプチドとをβ-アミノチオエステル結合により結合する中間オリゴペプチドが生成する。中間オリゴペプチドのβ-アミノチオエステル結合はその後、分子内再配列を受け、第1のオリゴペプチドと第2のオリゴペプチドとをアミド結合により結合するオリゴペプチド生成物が生成する。
(式中、
R1はH、-CH2-NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CHCl2、-CHBr2からなる群から選択され;
R2はH、H2N-O-CH2-CO-NH-CH2-、H2N-O-CH2-CO-NH-CHCl-、およびH2N-O-CH2-CO-NH-CHBr-からなる群から選択され;ならびに
R3はアミノ保護基である)
を有する。好ましくは、R3はBoc、Fmoc、またはNscである。
a)α-炭素を持つN-末端システインを有する先頭オリゴペプチドを提供する段階;
(式中、
Xaaiはアミノ酸であり(i=1からn);
nは2から100、好ましくは2から70の整数であり;および
Rは-OHまたは-NH2のいずれかである);
b)それぞれ、C-末端アミノ酸チオエステルおよびN-末端チアゾリジン保護システインを有し、最初は以下の式を有する1つまたは複数の内部オリゴペプチド中間体を提供する段階:
(式中、
Xaai、nおよびR4は上記で規定され;
nは2から100、好ましくは2から70の整数であり;
R1およびR2は水素であり;
R3は水素、またはBocおよびFmocからなる群から選択されるアミノ保護基である);
c)C-末端アミノ酸チオエステルを有し、N-末端システインを有する場合は常にN-末端チアゾリジン保護システインを有する、末端オリゴペプチド中間体を提供する段階;
(式中、Xaai、n、R1、R2、R3およびR4は上記で規定される(好ましい態様では、R1=R2=R3=Hであるが、合成手順に従ってR3はBocまたはFmocなどの保護基となることが理解される。しかし、R4がもはや固相支持体のリンカーに結合されていないことを意味する、樹脂からの切断のためには、2級アミンが脱保護されることが理解される))
d)内部オリゴペプチド中間体のC末端チオエステルアミノ酸のカルボキシル基と、連結前生成物または先頭オリゴペプチド中間体のN-末端システインの遊離α-アミンとの間でアミド結合が形成される条件下において、内部オリゴペプチド中間体を、遊離α-アミンを持つN-末端システインを有する先頭オリゴペプチド中間体または連結前生成物と反応させることにより、N-末端チアゾリジン保護システインを有する連結生成物を形成する段階;
e)pH 2.0〜6.0の範囲の酸性条件下において、連結生成物をO-アルキルヒドロキシルアミンで処理し、遊離N-末端システインを有する連結前生成物を形成する段階;
f)段階d)およびe)を、内部オリゴペプチド中間体が全て連結されるまで繰り返す段階と;ならびに
g)連結前生成物のN-末端システインのα-アミンと、N-末端オリゴペプチド中間体のチオエステル結合に関与するアミノ酸のカルボキシル基との間でアミド結合が形成される条件下において、末端オリゴペプチド中間体を連結前生成物と反応させることによりポリペプチドを形成する段階
を含む方法が提供される。
この実施例では、図2の配列(配列番号:5)を有するポリペプチドを、本発明の方法および材料を用いて合成した。完全長のポリペプチドを、以下で列挙する、予め合成したオリゴペプチド中間体から構築した(上付き番号は図2の配列における断片の位置を示す)。断片1を最初に断片2に結合させ第1の生成物を得、それから調製用HPLCで精製後、第1の生成物を断片3に結合させ第2の生成物を得た。再び、調製用HPLCで精製後、第2の生成物を断片4に結合させ所望のポリペプチドを得、これを精製してリフォールディングした。
(表1)完全長生成物、Glu1-Leu161の合成におけるオリゴペプチド中間体のESMS特徴づけ
前述したように(実施例1を参照のこと)、段階的Boc化学のためのインサイチュー中和/2-(1H-ベンゾトリアゾール-1イル)-1,1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(HBTU)活性化プロトコルを使用して、配列CYAKYAKL(配列番号:6)を有するポリペプチドを合成した。標準HBTU活性化を用いる場合、N-末端システインはBoc-チオプロリンとして導入した。Bocを除去した後、スカベンジャーとして5%p-クレゾールを用い、0℃で1時間フッ化水素処理することによりペプチドを樹脂から切断した。精製最終生成物は予期した970.18の質量を示し、これは安定なチオプロリンN-末端システインと一致し、切断条件でのチオプロリン環の安定性が確認された。
Claims (18)
- 3つまたはそれ以上のオリゴペプチド中間体の連結により、ポリペプチドを合成する方法であって:
(a)N-末端チアゾリジン保護システインおよびC-末端チオエステルの両方を有するオリゴペプチドと、N-末端システインを有する第2のオリゴペプチドとの間で、連結生成物を形成する段階;
(b)連結生成物を酸性条件下において求核剤で処理し、遊離N-末端システインを有する連結前生成物を形成する段階;ならびに
(c)段階a)およびb)をポリペプチドが形成されるまで繰り返す段階
を含む方法。 - 形成段階の前に、連結前生成物を精製する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 内部オリゴペプチド中間体が、以下の式により規定される、請求項2記載の方法:
(式中、
Xaaiはアミノ酸であり(i=1からn);
nは2から100の整数であり;
R1はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択され;
R2はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択され;
R3はHまたはアミノ保護基であり;かつ
R4は1個から6個の炭素原子を有するアルキル、もしくは6個から8個の炭素原子を有するアルキルアリール、-CH2-CONH2、-CH2CH2CONH2、または-(CH2)k-CO-Xaaであって、kは1または2に等しい整数であり、かつXaaはアミノ酸である)。 - R1が、H、-CH2-NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CHCl2、-CHBr2からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- R2がH、H2N-O-CH2-CO-NH-CH2-、H2N-O-CH2-CO-NH-CHCl-、およびH2N-O-CH2-CO-NH-CHBr-からなる群から選択される、請求項3または4記載の方法。
- 求核剤が、化学式H2N-O-RのO-アルキルヒドロキシルアミンであって、ここでRはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは-CH2-COOHである、請求項3、4または5記載の方法。
- 酸性条件がpH2.0からpH6.0の範囲である、請求項6記載の方法。
- R1およびR2がどちらも水素であり、R3がアミノ保護基である場合は常に、R3はFmoc、Boc、またはNscである、請求項7記載の方法。
- O-アルキルヒドロキシルアミンがO-メチルヒドロキシルアミンである、請求項8記載の方法。
- 以下の式のN-末端チアゾリジン保護オリゴペプチド中間体を含む物質の組成物:
(式中、
Xaaiはアミノ酸であり(i=1からn);
nは2から100の整数であり;
R1はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択され;
R2はH、ハロ(好ましくはクロロもしくはブロモ)、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノオキシカルボニルアミノ(H2N-O-CH2-CO-NH-)、アルキルアミノオキシカルボニルアミノ(RHN-O-CH2-CO-NH-)、ジアルキルアミノオキシカルボニルアミノ(R2N-O-CH2-CO-NH-)から選択される、1つ〜3つの置換基により選択的に置換されたC1〜12(好ましくはC1〜6)アルキル基から選択され;
R3はHまたはアミノ保護基であり;かつ
R4は1個から6個の炭素原子を有するアルキル、もしくは6個から8個の炭素原子を有するアルキルアリール、-CH2-CONH2、-CH2CH2CONH2、または-(CH2)k-CO-Xaaであって、kは1または2に等しい整数であり、かつXaaはアミノ酸である)。 - R1が、H、-CH2-NO2、-CH2Cl、-CH2Br、-CHCl2、-CHBr2からなる群から選択される、請求項10記載の組成物。
- R2がH、H2N-O-CH2-CO-NH-CH2-、H2N-O-CH2-CO-NH-CHCl-、およびH2N-O-CH2-CO-NH-CHBr-からなる群から選択される、請求項10または11記載の組成物。
- R1およびR2がどちらも水素であり、R3がアミノ保護基である場合は常に、R3はFmoc、Boc、またはNscである、請求項10、11または12記載の組成物。
- N-末端チアゾリジン保護システインを、酸性条件下において求核剤で処理する段階を含む、オリゴペプチドのN-末端チアゾリジン保護システインを遊離N-末端システインに変換する方法。
- 求核剤が、O-アルキルヒドロキシルアミン、ヒドラジン、およびTCEPからなる群から選択される、請求項14記載の方法。
- 求核剤が、化学式H2N-O-RのO-アルキルヒドロキシルアミンであって、ここでRはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたは-CH2-COOHである、請求項15記載の方法。
- 酸性条件が2.0から6.0の範囲のpHを含む、請求項16記載の方法。
- 3つまたはそれ以上のオリゴペプチド中間体の連結により、ポリペプチドを合成する方法であって:
a)α-炭素を持つN-末端システインを有する、先頭オリゴペプチドを提供する段階;
(式中、
Xaaiはアミノ酸であり(i=1からn);
nは2から100の整数であり;かつ
Rは-OHまたは-NH2である);
b)それぞれ、C-末端アミノ酸チオエステルおよびN-末端チアゾリジン保護システインを有し、最初は以下の式を有する、1つまたは複数の内部オリゴペプチド中間体を提供する段階:
(式中、
Xaai、nおよびR4は上記で規定され;
nは2から100の整数であり;
R1およびR2は水素であり;
R3は水素、またはBocおよびFmocからなる群から選択されるアミノ保護基である);
c)C-末端アミノ酸チオエステルを有し、N-末端システインを有する場合は常にN-末端チアゾリジン保護システインを有する、末端オリゴペプチド中間体を提供する段階;
(式中、Xaai、n、R1、R2、R3およびR4は上記で規定される);
d)内部オリゴペプチド中間体のC-末端チオエステルアミノ酸のカルボキシル基と、連結前生成物または先頭オリゴペプチド中間体のN-末端システインの遊離α-アミンとの間でアミド結合が形成される条件下において、内部オリゴペプチド中間体を、遊離α-アミンを持つN-末端システインを有する先頭オリゴペプチド中間体または連結前生成物と反応させることにより、N-末端チアゾリジン保護システインを有する連結生成物を形成する段階;
e)pH 2.0から6.0の範囲の酸性条件下において、連結生成物をO-アルキルヒドロキシルアミンで処理し、遊離N-末端システインを有する連結前生成物を形成する段階;
f)段階d)およびe)を、内部オリゴペプチド中間体が全て連結されるまで繰り返す段階;ならびに
g)連結前生成物のN-末端システインのα-アミンと、N-末端オリゴペプチド中間体のチオエステル結合に関与するアミノ酸のカルボキシル基との間でアミド結合が形成される条件下において、末端オリゴペプチド中間体を連結前生成物と反応させることにより、ポリペプチドを形成する段階
を含む方法。
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