JP2005512621A - 超臨界流体を用いて活性物質と多孔質支持体とを相互反応させた物質の製造方法 - Google Patents
超臨界流体を用いて活性物質と多孔質支持体とを相互反応させた物質の製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
・熱に敏感な活性物質には、低温(>31℃)にて作用させることができる。
・方法のパラメーター(圧力、温度、流量など)を制御することにより、溶解度が容易に調節できる。
・単に減圧することにより、溶媒/溶質混合物を容易に分離できる。
・溶媒が化学的に不活性である(無毒、不燃性、非腐食性)。
・通常用いられる有機溶媒に比べて低コストである。
1.活性物質とカプセル化ポリマーとを混合し、
2.超臨界流体の流束を通すことによりポリマーを溶かし、
3.活性物質の周囲のポリマーが固化するように急速減圧を行う
ことからなる。
1.RESS法により活性成分を溶解させる。
2.活性成分を含有する超臨界流体と架橋ポリマーとを接触させる。
3.静的にまたは動的に、橋ポリマーを含浸させる。
4.超臨界流体を除去する。
1.結晶化
2.固体/液体分離
3.乾燥
4.支持体への封入
5.微粉化
に関する方法を、軽減することができる。
(a)超臨界流体により生成された活性物質と、所定量の多孔質支持体とを混合し、有利には緊密に混合し、
(b)超臨界流体と、工程(a)にて得られた混合物とを、工程(a)で得られた混合物の水性媒体中における溶解が高めるのに必要な時間、静的に接触させることにより、分子拡散し、
(c)工程(b)にて得られた相互作用させた化合物を超臨界流体の流束にて洗浄し、
(d)前記工程にて形成された相互作用させた化合物の粒子を回収すること
を含んでなることを特徴とする、方法が提供される。
R1およびR2は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独立に水素原子;直鎖または分枝C1−C6アルキル基;所望により1以上のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロ基により置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはピリジルのような芳香族基を表し、
R3は、直鎖または分枝C6−C15アルキル鎖、または所望により1以上のC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロ基により置換されていてもよいフェニル基を表し、
Aは、硫黄または酸素原子またはスルホキシ基を表す}
であるのが有利である。
R’は、水素原子;リン酸モノエステル基;−CO−N(R1R2)型のカルバミン酸基(ここで、N(R1R2)は、アミノ二酢酸基、および3−アミノキヌクリジンなどの多環式アミンを表す);ホスホノ酢酸型のH2O3P−CH2−COのアシル基またはR基を表し、
Rは、式A−Z−CH2−COのアシル基を表し、ここで、Zは酸素もしくは硫黄原子、SO2基、直鎖もしくは分枝C1−4アルキレンを表し、この場合、Aは置換または非置換置換フェニル核を表し、
ここで、R=R’の場合、言い換えればトリアシル誘導体の場合、Aは塩に変わりうる機能(salifiable function)を有する芳香核を表し、
R’≠Rの場合、Aはベンジル、ナフチル、またはヘテロアリール基、または置換もしくは非置換フェニル基であり、ここで、このフェニルは芳香核上のその位置にかかわらず、ハロゲン、F、Cl、Br、直鎖または環式C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、メチレンジオキシ、OCF3、CF3、NO2、CN、OCH2アリール、OH、OPO3H2、OH2PO3H2、PO3H2、OCH2CO2H、COOH、CH2COOH、COCH3、CHOなどの基により1回以上置換することが可能であり、
また、A−Zは、OCH2CO2H、SO2CH2COOHまたはPO3H2基を表してもよい}
の誘導体であるのが有利である。
(a1)活性物質と多孔質支持体とを有機溶媒(ここで、この有機溶媒は超臨界流体に可溶である)に溶解し、
(a2)工程(a1)にて得られた溶液と超臨界流体とを連続的に接触させ、活性物質および支持体の制御された脱溶媒和を実行して、それらのコアセルべーションを確保し、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出した後、液体状の溶媒と気体状の超臨界流体とを分離することによって洗浄すること
を含んでなるものである。
(i)活性物質を有機溶媒(ここで、この有機溶媒は超臨界流体に可溶である)に溶解し、
(ii)工程(i)で得られた溶液と、超臨界流体とを連続的に接触させ、活性物質との脱溶媒和を実行して、そのコアセルべーションを確保し、
(iii)前記工程にて形成された活性物質の粒子を、超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出することにより洗浄した後、液体状の溶媒と気体状の超臨界流体とを分離すること
を含んでなり、かつ、工程(a)で用いられる多孔質支持体は固体状である、方法により生成されるものである。
(i)活性物質を、所望により補助溶媒と混合した超臨界流体にて抽出し、
(ii)この超臨界混合物を気化させ、活性物質の脱溶媒和を実行して、そのコアセルべーションを確保し、
(iii)前記工程にて形成された活性物質の粒子を超臨界流体にて洗浄した後、所望により、液体状の補助溶媒と気体状の超臨界流体とを分離すること
を含んでなるプロセスにより生成され、かつ、工程(a)で用いられる多孔質支持体が固体状である、方法である。
(a1)活性物質を有機溶媒(ここで、この有機溶媒は超臨界流体に可溶である)に溶解し、
(a2)前記工程にて得られた溶液と、超臨界流体とを、予め反応槽に入れた多孔質支持体上にて、活性物質の脱溶媒和を遂行し、かつ、そのコアセルべーションを確保するように連続的に接触させ、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出することにより洗浄した後、液体状の溶媒と気体状の超臨界流体とを分離すること
を含んでなる、方法である。
(a1)活性物質を、所望により補助溶媒と混合した超臨界流体にて抽出し、
(a2)この超臨界混合物を気化させ、予め反応槽に入れた多孔質支持体上にて、活性物質の脱溶媒和を実行し、そのコアセルべーションを確保し、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、超臨界流体にて洗浄した後、所望により液体状の補助溶媒と、気体状の超臨界流体とを分離すること
を含んでなる、方法である。
さらに有利には、本発明による方法の工程(b)の分子拡散は、拡散剤の存在下で行うものである。
本発明の目的にあっては、拡散剤は活性物質と支持体との相互作用を促進する任意の溶媒である。
有利には、この拡散剤は、アルコール、界面活性剤を含む、または含まない水、およびそれらの混合物からなる群から選択される。より一層有利には、この拡散剤は水である。
この拡散剤は、連続的に加えても断続的に加えてもよい。
本発明による方法は、連続的に行うことが有利である。
同様に本発明は、本発明による方法により得られることを特徴とする、水性媒体中において溶解度の低い活性物質と多孔質支持体とを相互作用させた化合物を提供する。
有利には、本発明による相互作用させた化合物は、上記にて複合化した活性物質が、5%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液において約600μg/mLを超える溶解度を示すものとされる。
RESSにより得られる活性成分粉末:
・特に極めて軽い微粉末
・単分散結晶の大きさおよび種別:長さ1〜3μm、直径100〜200nmのロッドレット(rodlet)
・嵩密度12kg/m3
・極めて軽い微粉末
・単分散結晶の大きさおよび種別:長さ10〜20μm、直径100nmのロッドレット
・嵩密度97kg/m3
・ごく細かい、軽い微粉末
・嵩密度176kg/m3
熟成させた共結晶化粉末(活性成分/シクロデキストリン)
・濃度の高い、微粉でない粉末
・嵩密度639kg/m3
以下、本方法をどのようにして実施するか例を示すが、これに限定されるものではない。
製品F12511の溶解試験
操作条件:
分光光度検出器は220nmに設定した。
C8グラフトカラム(Lichrospher 6ORP-Select B)、寸法25×0.4cm、粒径:5μm。
移動相:
*アセトニトリル 820mL
*精製水 180mL
*氷酢酸 1mL
流速:1mL/分
試験溶液
H2O中5%(m/V)のラウリル硫酸ナトリウム10mL中に、約100mgの製品F12511に相当する量の複合体を入れる。この系を37℃±0.5℃のウォーターバス中、磁気攪拌下に置く。攪拌2時間後にこの懸濁液のサンプル2mLを採取し、Gelman GHP Acrodisc GF(登録商標)フィルターにて濾過する。サンプルを移動相にて1/5希釈する。試験は2回行う。
100mlフラスコに参照製品F12511(複合体の調製に用いた出発材料)8mgを入れ、これを1mLのテトラヒドロフラン(THF)に溶解する。移動相にて一定量とする。
各対照溶液20μLを注入する。製品F12511のピーク面積を測定し、その変化量を、濃度の関数としてグラフに表す。相関係数は>0.995である。試験溶液20μLを注入する。試験溶液に存在する製品F12511のピーク面積を測定し、これがT1とT5の間の範囲に入るようにする。そうならなければ、可溶化溶媒にて希釈を行い、かつ/または試験溶液の注入量を調節する。これから、試験溶液の濃度X(μg/mL)を求める。下式:
X×20×F×5
1000×Y
Y:試験溶液の注入量
F:希釈率
により、製品F12511の溶解量(mg/mL)を算出する。
比表面積の測定は、Micrometrics製のBET ASAP 2010吸光度装置にて行った。
測定工程の前に、サンプルには脱気工程が必要である。この工程は、少なくとも0.003mmHg、または約0.004ミリバールの真空が安定して達成されるまで、サンプルの入ったセルを排気することからなる。この脱気は50℃で行う(継続時間は約16時間)。
脱気が終了したら、サンプルの入ったセルにヘリウムを満たし、測定ステーションに移すが、ここで、排気は分析まで繰り返す。
比表面積はBET理論に従い、すなわち、以下の関係式:
1 = 1 + C−1.(P/P 0 )
W.[(P0/P)−1] CWm Wm.C
W:サンプル単位量当たりの、吸着された気体の体積(標準温度および圧力(STP)条件下)
Wm:サンプル単位量当たりの、単層に吸着された気体の体積(STP条件下)
P0:飽和圧力
C:定数
に従って求めた。
1
W.[(P0/P)−1]
関数としてのP/P0:発明者らはその直線を得、傾きと原点の縦座標からCとWmを得た。
a(m2・g−1)=NmNAE
{E:窒素分子の空間占有率。77Kの操作温度での窒素については、これは一般にE=0.162nm2であると考えられる。
NA:アボガドロ数
Nm:Wmから算出された、サンプル単位量当たりの、単層に吸着された窒素の分子数(mol)}
このようにしてBET理論の適用性の範囲を確認し、必要であれば、相対圧の範囲を再調整する。
1.37Lのバスケットを備えた2Lのオートクレーブにて、CO2の存在下、濃度115g/Lの、DMSO中製品F12511の溶液150mLを、溶媒−貧溶媒(SAS)法によって連続的に沈殿させる。溶媒ポンプの流速は0.6mL/分とする。オートクレーブ内の温度および圧力は、CO2密度が0.8となるように選択する。約130mLの溶液を沈殿させた後、溶質の注入と、その後CO2の注入を停止し、CO2の流束(300バール、50℃)を3時間通すことで洗浄する。その後、オートクレーブを減圧する。この工程の収率は87%である。
10gの製品F12511をオートクレーブに入れ、100℃、265バールにてCO2にて抽出する。次に、この流体を第二のチャンバーにて沈殿させ、0.6gの製品F12511を回収する。2時間後の溶解度および比表面積を測定する。
1.37Lのバスケットを備えた2Lのオートクレーブにて、CO2の存在下、DMSO中製品F12511(濃度57.5g/L)およびγ−シクロデキストリン(濃度172.5g/L)の溶液150mLを、溶媒−貧溶媒(SAS)法によって連続的に沈殿させる。溶媒ポンプの流速は0.4mL/分とする。オートクレーブ内の温度および圧力はCO2濃度が0.9となるように選択する。約100mlの溶液を沈殿させた後、溶質の注入と、その後CO2の注入を停止し、CO2流(300バール、50℃)を2時間通すことで洗浄する。その後、オートクレーブを減圧する。この工程の収率は81%である。溶解度測定の結果を下表にまとめる。
4Lのバスケットを備えた6Lのオートクレーブにて、CO2の存在下、DMSO中製品F12511(濃度40g/L)およびγ−シクロデキストリン(濃度240g/L)の溶液450mLを、溶媒−貧溶媒(SAS)法によって連続的に沈殿させる。溶媒ポンプの流速は1.1mL/分とする。オートクレーブ内の温度および圧力は、CO2濃度が0.9±0.05となるように選択する。約450mLの溶液を沈殿させた後、溶質の注入と、CO2の注入を停止し、この系を超臨界流体が液化しないように穏やかに降下させる。
この工程の収率は94%である。
4Lのバスケットを備えた6Lのオートクレーブにて、CO2の存在下、エタノール中製品F12511の溶液(濃度5g/L)8Lを溶媒−貧溶媒(SAS)法によって連続的に沈殿させる。溶媒ポンプの流速は41.7mL/分とする。オートクレーブ内の温度および圧力はCO2濃度が0.8となるように選択する。約8Lの溶液を沈殿させた後、溶質の注入およびCO2の注入を停止し、この系を超臨界流体が液化しないように穏やかに降下させる。
上記の工程にて沈殿した活性物質4.3gを、25.8gのγ−シクロデキストリンおよび10gの浸透水と混合し、この混合物を4Lのポーラルバスケット(Poral basket)に入れ、次にこれを6Lの沈殿オートクレーブに入れる。
16時間の分子拡散の後、降下を行う。
1.37Lのバスケットを備えた2Lのオートクレーブにて、CO2の存在下、DMSO中製品F12511の溶液(濃度200g/L)150mLを溶媒−貧溶媒(SAS)法によって連続的に沈殿させる。溶媒ポンプの流速は0.5mL/分とする。オートクレーブ内の温度および圧力は、CO2濃度が0.9となるように選択する。約135mLの溶液を沈殿させた後、溶質の注入およびCO2の注入を停止し、この系を超臨界流体が液化しないように穏やかに降下させる。
16時間の分子拡散の後、降下を行う。
40gの製品F12511を、4Lのバスケットに入れ、次にこれを6Lのオートクレーブに入れる。活性物質を、CO2およびエタノールの超臨界混合物(5重量%)にて抽出し、この物質を120バール、55℃にて沈殿させる。3時間後、CO2およびエタノールの注入を停止する。
16時間の分子拡散の後、オートクレーブを穏やかに降下させる。
4.0gの製品L0081、24.0gのγ−シクロデキストリン、および9.3gの水を混合した。
得られた混合物を、1リットルの攪拌オートクレーブの底に入れる。オートクレーブを密閉した後、超臨界状態のCO2とともに300バールまで加圧する。温度を、50℃±10℃に設定する。攪拌を始め(400rpm)、この圧力および温度を一晩維持する。一晩の後、加熱および攪拌を切り、オートクレーブを穏やかに減圧する。総ての粉末を回収し、溶解試験を行い、攪拌をせずに同じ条件下にて得られた粉末と比較する。
下表は、用いた種々の方法および対応する溶解の結果をまとめたものであり、この表から、水性媒体において高い溶解度を持つ製品F12511の製造に最も適した方法を推定することができる。
実際に、中間的な工程ではなく、この全体としての方法により最終的な結果が得られたことを確認するため、発明者らは上記と同じ溶解試験を種々の混合物に対して行い、以下の結果が得られた。
F12511で得られた結果を確認するため、異なる治療分類に属する種々の分子を試験した。
各試験粉末については、次のような方法を適用した。
活性物質およびシクロデキストリンを溶媒に溶かす。
試験する活性物質およびシクロデキストリンを、超臨界CO2の存在下、SASにより緊密混合する。
得られた粉末を乾燥させる。
サンプルを採取する(場合による)。
この粉末と浸透水とを混合した後、超臨界圧のCO2下にて封入する。
得られた粉末を乾燥させる。
サンプルを採取する。
操作条件:
260nmの波長におけるUV分析
H2Oにて標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることにより、50mLのケトプロフェン水溶液を調製する。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
296nmの波長におけるUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることで、50mLのオメプラゾール水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターにて濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
296nmの波長におけるUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
有効成分50mg当量の粉末量を加えることで、50mLのオメプラゾール水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中、スターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターにて濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
248nmの波長でのUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることにより、50mLのシンバスタチン水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターにて濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
248nmの波長でのUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることで、50mlのシムバスタチン水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターにて濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
259nmの波長でのUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることで、50mLのテルフェナジン水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターにて濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
259nmの波長でのUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることにより、50mLのテルフェナジン水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターで濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
得られた結果:
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
操作条件:
259nmの波長でのUV分析
H2O中、1%(m/V)ラウリル硫酸ナトリウムの標準液を調製する。吸光度<2が維持されていることを確認する。
活性成分50mg当量の粉末量を加えることにより、50mLのテルフェナジン水溶液を調製する。
この粉末を、37±0.5℃のウォーターバス中でスターラーバーを用いて磁気攪拌して溶かす。
攪拌2時間後にこの懸濁液2mLを採取し、0.45μm Gelman GHPフィルターで濾過する。
UV分析を行い、吸光度が2未満であることを確認する。そうでなければ、希釈を行う。
溶解2時間後、測定された濃度(μg/mL)は以下の通りである。
Claims (18)
- 水性媒体への溶解度が低い活性物質と多孔質支持体とを相互作用させた化合物を製造する方法であって、以下の工程:
(a)超臨界流体により生成された活性物質と、所定量の多孔質支持体とを混合し、
(b)超臨界流体と、工程(a)にて得られた混合物とを、工程(a)にて得られた混合物の水性媒体中における溶解を高めるのに必要な時間、静的に接触させることにより、分子拡散し、
(c)工程(b)にて得られた相互作用させた化合物を超臨界流体の流束にて洗浄し、
(d)前記工程にて形成された相互作用させた化合物の粒子を回収すること
を含んでなることを特徴とする、方法。 - 前記多孔質支持体が超臨界流体により生成され、前記工程(a)が以下の工程:
(a1)活性物質と、多孔質支持体とを、有機溶媒に溶解し、ここで有機溶媒は超臨界流体に可溶であり、
(a2)工程(a1)にて得られた溶液と、超臨界流体とを連続的に接触させ、前記活性物質および前記支持体の制御された脱溶媒和を実行し、かつ、コアセルべーションを確保し、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、前記超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出することにより洗浄した後に、液体状の前記溶媒と気体状の前記超臨界流体とを分離すること
を含んでなることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記活性物質が、前記工程(a)において用いられる前に、以下の工程:
(i)前記活性物質を有機溶媒に溶解し、ここで該有機溶媒は超臨界流体に可溶であり、
(ii)工程(i)にて得られた溶液と、超臨界流体とを連続的に接触させ、前記活性物質の脱溶媒和を実行し、かつ、そのコアセルべーションを確保し、
(iii)前記工程にて形成された前記活性物質の粒子を、前記超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出することにより洗浄した後、液体状の前記溶媒と気体状の前記超臨界流体とを分離すること
を含んでなる方法により生成されたものであり、かつ、工程(a)において用いられる前記多孔質支持体が固体状であること
を特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記活性物質が、前記工程(a)において用いられる前に、以下の工程:
(i)前記活性物質を、所望により補助溶媒と混合した超臨界流体にて抽出し、
(ii)該超臨界混合物を気化させ、前記活性物質の脱溶媒和を実行し、かつ、コアセルべーションを確保し、
(iii)前記工程にて形成された前記活性物質の粒子を、超臨界流体にて洗浄した後、所望により液体状の前記補助溶媒と気体状の前記超臨界流体とを分離すること
を含んでなる方法により生成されたものであり、かつ、工程(a)にて用いられる前記多孔質支持体が固体状であること
を特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記工程(a)が、以下の工程:
(a1)前記活性物質を、有機溶媒に溶解し、ここで該有機溶媒は超臨界流体に可溶であり、
(a2)前記工程にて得られた溶液と、超臨界流体とを連続的に接触させ、予め反応槽内に配置した多孔質支持体上にて、前記活性物質の脱溶媒和を実行し、かつ、コアセルべーションを確保し、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、前記超臨界流体を用いて残留溶媒を抽出することにより洗浄した後、液体状の前記溶媒と気体状の前記超臨界流体とを分離すること
を含んでなることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記工程(a)が、以下の工程:
(a1)前記活性物質を、所望により補助溶媒と混合した超臨界流体にて抽出し、
(a2)該超臨界混合物を気化させ、予め反応槽内に配置した多孔質支持体上にて、前記活性物質の脱溶媒和を実行し、かつ、コアセルべーションを確保し、
(a3)前記工程にて形成された複合体を、前記超臨界流体にて洗浄した後、所望により液体状の補助溶媒と気体状の超臨界流体とを分離すること
を含んでなることを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記有機溶媒または前記補助溶媒が、アルコール類、ケトン類、酢酸、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記超臨界流体が、CO2であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記活性物質が、アニリド誘導体、特に(S)−2’,3’,5’−トリメチル−4’−ヒドロキシ−α−ドデシルチオフェニルアセトアニリド、エピポドフィロトキシン誘導体、特に4’−ジメチル−4’−デオキシ−4’−ホスフェート−4−O−(2,3−ビス−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェノキシアセチル)−4,6−エチリデン−β−D−グルコシル)エピポドフィロトキシン、ピロキシカム、吉草酸、オクタン酸、ラウリン酸、およびステアリン酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記多孔質支持体が、シクロデキストリン類およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(b)の分子拡散が、攪拌によって行われることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(b)の分子拡散が、拡散剤の存在下で行われることを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記拡散剤が、アルコール、界面活性剤を含むまたは含まない水、およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- 前記超臨界流体の圧力が10MP〜40MPの間であり、かつ、温度が0〜120℃の間であることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記本方法の各工程が、閉系反応槽、特にオートクレーブ中で行われることを特徴とする、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 連続的に行われることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法によって得ることができることを特徴とする、水性媒体中において溶解度の低い活性物質と、多孔質支持体とを相互作用させたものである、化合物。
- 前記複合化した活性物質が、5%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液中において約600μg/mLよりも高い溶解度を有することを特徴とする、請求項17に記載の化合物。
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