JP2005510556A - ダブルエステル - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのアルカン-ジカルボン
酸ダブルエステルを提供すること。
【解決手段】
治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのC6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステル、または生理的に許容されるその塩もしくはエステル。
Description
ての局所的投与, 経口的もしくは非経口的投与、またはガン治療における使用に関する。
ボン酸である。アゼライン酸の主要な臨床使用は、挫瘡の治療においてであり、20%クリ
ーム(例えば、シェーリングAG, ベルリン、ドイツから入手できる「スキノレン(Skinoren)」(R))の形態で局所的に適用される。
症性および抗生物質様の諸作用を示す。さらに多くの抗生物質と違って、細菌の耐性を誘導しない。
そうした理由のため、市販されているクリームには、20%という極めて高濃度で存在する
― 大方の皮膚科クリームは、活性成分を5%未満しか含まない。)。また局部的な副作用
、例えば焦熱性の感覚は、そう珍しいことではない。
は治療回数の低減を可能とするような方法が求められている。
エステル形態であるアゼライン酸および他のジカルボン酸の薬剤化合物を投与することが提案されて来ている。しかしながら、そのようなエステルが有益な特性を持つことを示す報告はない。実際、Wilkersonらは、Arch.Dermatol. 126: 252-253 (1990)において、
アゼライン酸エステルがモルモットの皮膚を脱色素しないことを報告している。
[発明の開示]
驚くべきことに我々はアルカン-ジカルボン酸ダブルエステルがアルカン-ジカルボン酸自体に比べて改善した諸性質を有することを見出した。
あるアゼライン酸ダブルエステルは、漂白剤の組成物において過酸化水素の活性化剤と
して文献上公知である。それはビス(1-(アセチルオキシ)エチル)ノナン二酸である (EP-A-125781 および EP-A-122763を参照)。しかし、このダブルエステルが医薬製剤とし
ての有用性を有することは全く記載されていない。
テルを提供する。
ルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステル、および生理的に許容されるその塩もし
くはエステルを提供する。
子)を介して、例えばカルボニルが結合した基を意味する。カルボニル基に対するα原子は好ましくは炭素であるが、酸素であってもよい。すなわち、「アシロキシメチル」はアルコキシカルボニルオキシメチルを含んでもよい。本発明で、アシル基は好ましくは2〜16個の炭素原子を含む。
にC8からC10のジカルボン酸、とりわけC9のジカルボン酸である。カルボキシル基を結合
する分子骨格は、直鎖でも分岐していてもよく、または環状であってもよく、あるいはそれらの混合であってもよい。しかし、n-アルカン-α-ω-二酸であるジカルボン酸、すなわち直鎖(CH2)n基の何れかの末端でカルボキシル基を有するものである。
ある。
R1は、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいC1-15アルキル基
であり、好ましくは-CHR3-O-CO-R2基である。
はアルコキシ基、あるいはそれに対しR3のγと一緒になり2〜5個の骨格原子の架橋基で
ある。
いC1-15のアルキル基、R2-CO-O-基であり、あるいはR2と一緒に上記に定義した架
橋基を形成する。)
ならびにそれらの生理的に許容される塩である。
ばフェニル、ベンジルなどの基である。
(例えばC1-6のアルキルアミノ、N-(C1-6アルキル)−C1-6のアルキルアミノ基)で置換されていてもよい。
れ、特に水素およびメチルが好ましい。好ましいR2基の例には、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル(具体的にはn-ブチルまたは t-ブチル)、ペンチル、ベンジル、メトキシ
、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペントキシ、ベンジルオキシ、フェニルおよびヘプチルの基が挙げられる。
式Iの化合物において、特に好ましくはnが、7、8、9または10である;R2は、C2-6のア
ルキルまたはアルコキシまたはフェニルである; R3は、水素またはメチルである;およびR1は、CH3または-CHR3-O-CO-R2である。
ヘキサン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル](bis[(acetyloxy) methyl]hexanedioate
)
ヘキサン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル](bis [(trifluoroacetyloxy
)methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル](bis[(propionyloxy) methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル](bis[(butyryloxy)methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル](bis[(2,2-dimethylpropionyloxy)methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル](bis [(phenylacetyloxy)methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy)methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis [1- (acetyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis [1-(trifluoroacety
loxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis [1- (propionyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis [1-(butyryloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis [(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis [1-(phenylacetyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis [1-(stearoyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy)] ethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] hexanedioate)
ヘキサン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(hexanedioic acid 2, 2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ヘキサン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル (hexanedioic
acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
ヘプタン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis [(phenylacetyloxy ) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis[1-(propionyloxy) ethyl] he
ptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(メトキシカルボニル)エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸ビス[オクタノイルオキシメチル] (bis[octanoyloxymethyl] heptanedioate)
ヘプタン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステルheptanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester
ヘプタン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステルheptanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester
オクタン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis [(propionyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis [(phenylacetyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス [(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis [1-(trifluoroacetyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis[1-(propionyloxy) ethyl] oc
tanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis [1-(phenylacetyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis [1-(stearoyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis [1-(methoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis [1-(ethoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1-(phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] octanedioate)
オクタン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] octanedioate)
オクタン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(octanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
オクタン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(octanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
ノナン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis [(propionyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis [(phenylacetyloxy)methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis[1-(trifluoroacetyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis[1-(butyryloxy)] ethyl] nonanedio
ate)
ノナン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis [1- (phenylacetyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis[1-(stearoyloxy)ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] nonanedioate)
ノナン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] nonanedioate)
ノナン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(nonanedioic
acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ノナン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(nonanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
デカン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis[(propionyloxy)methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis[(phenylacetyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis[(stearoyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [ (ethoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis [1- (propionyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis [1-(butyryloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis [1- (phenylacetyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis [1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis[1- (ethoxycarbonyloxy)
ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] decanedioate)
デカン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] decanedioate)
デカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステルdecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester
デカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステルdecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester
ウンデカン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis[ (phenylacetyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis [(stearoyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy)
methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl]
undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis [1-(butyryloxy)] ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy)
ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis[1-(stearoyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル) (bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)] (bis[hexanoyloxymethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] undecanedioate)
ウンデカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル(undecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ウンデカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(undecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
ドデカン二酸ビス[(アセチルオキシ)メチル] (bis[(acetyloxy)methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(トリフルオロアセチルオキシ)メチル] (bis [(trifluoroacetyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(プロピオニルオキシ)メチル] (bis[(propionyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(ブチリルオキシ)メチル] (bis[(butyryloxy)methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)メチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(フェニルアセチルオキシ)メチル] (bis [(phenylacetyloxy) methyl]dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(ステアロイルオキシ)メチル] (bis [(stearoyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(メトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(methoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(エトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(ethoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(フェニルメトキシカルボニルオキシ)メチル] (bis [(phenylmethoxycarbonyloxy) methyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(アセチルオキシ)エチル] (bis[1-(acetyloxy)ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(トリフルオロアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (trifluoroacetyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(プロピオニルオキシ)エチル] (bis [1-(propionyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(ブチリルオキシ)エチル] (bis[1-(butyryloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(2,2-ジメチルプロピオニルオキシ)エチル] (bis[(2, 2-dimethylpropionyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(フェニルアセチルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylacetyloxy) e
thyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(ステアロイルオキシ)エチル] (bis [1- (stearoyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (methoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル)(bis[1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[1-(フェニルメトキシカルボニルオキシ)エチル] (bis[1- (phenylmethoxycarbonyloxy) ethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(ベンゾイルオキシメチル)] (bis[benzoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(ヘキサノイルオキシメチル)](bis[hexanoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸ビス[(オクタノイルオキシメチル)] (bis[octanoyloxymethyl] dodecanedioate)
ドデカン二酸2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチルエステルメチルエステル (dodecanedioic acid 2,2-dimethylpropionyloxymethyl ester methyl ester)
ドデカン二酸1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステルメチルエステル(dodecanedioic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester methyl ester)
本発明の化合物または本発明に使用する化合物は、多官能化合物の誘導化、ならびに特にエステル化、とりわけアシロキシメチルエステル合成についての標準的な方法および周知の手順を用いて調製することができる。
とである。
ン酸の合成に中間体として有用であるジカルボン酸誘導体には、以下が含まれる:アジピン酸モノメチルエステル、アジピン酸モノエチルエステル、スベリン酸モノメチルエステル、アゼライン酸モノメチルエステル, およびセバシン酸モノエチルエステル (すべて、Sigma-Aldrich社から入手できる)、 アゼライン酸ジセシウム塩 (Cimeciogluら、Makromol.Chem. Rapid Commun. 10 : 319-324 (1989) 参照), およびアゼライン酸モノエチルエ
ステル。
せることを含む。
原子、ヒドロキシル基、スルホン酸エステル基などである。
好ましくは、式IIの化合物は、ジカルボン酸の塩、例えばセシウム塩、または カルボ
キシル基の一つが保護された形態(具体的にはエステル化されている)、または一方もしくは両方のカルボキシル基が活性化型(例えば酸ハロゲン化物)であるジカルボン酸と反応させる。
反応は溶媒または溶媒の混合物、例えばアセトン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの中で、混合物の沸点温度までの温度、好ましくは常温で従来どおり行なってもよい。エステル化反応の条件は、使用される試薬によって変わり、条件をダブルエステルの最大収率が得られるように選択してもよい。
着過剰、創傷治癒、紫外線角化症、基底細胞ガンおよび他の皮膚疾患の治療に使用することができる。
る。
に使用される医薬の製造のため、C6-14アルカン-ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたはその塩もしくはそのエステルの使用を提供する。
たはエステルと、少なくとも一つの医薬の担体または賦型剤とを一緒に含む医薬組成物を提供する。
療用の組成物は、例えば過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン(clindamycin)、トレチ
ノイン(tretinoin)、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アダパレン(adapalene)、タザロテン (tazarotene)、スルフェクタミド(sulfectamide)または他の抗挫瘡薬
剤とともに本発明に基づく化合物を一つ以上配合したものであってもよい。「酒さ」(rosacea)治療用の組成物は、「酒さ」治療に効能のある他の化合物、例えばテトラサイク
リン、またはメトロニダゾール(metronidazole)と一緒に、本発明に基づく一つ以上の
化合物を配合したものでもよい。色素沈着過剰(hyperpigmentation)治療用組成物は、
グリコール酸、ヒドロキノンまたは他の皮膚色素沈着過剰に薬効のある薬剤とともに本発明の化合物を1種以上含む混合物として配合することができる。.
感染症(具体的には細菌性、真菌性およびウィルス性の感染症) 治療用の組成物は、本
発明に基づく一つ以上の化合物に加えて、他の薬理活性のある抗感染症薬剤を含有してもよい。例えば細菌性感染症の治療組成物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペプチド抗生物質、マクロライド系抗生物質、抗菌剤スルホンアミド、バンコマイシン、または他の抗菌剤をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された化合物がある:
Norrby, R. ; Expert Opin. Pharmacother.2001,2, 293-302, Wada, K.ら; Nippon Rinsho 2001,59, 790-94, Grandi, G. ; Trends Biotechnol. 2001,19, 181-88, Guay, D. R. ; Drugs 2001, 61,353-64, Kopp-Hoolihan, L. ; J. Am. Diet. Assoc. 2001, 101, 229-38 および 239-41, Robert, P. Y.ら; Drugs 2001,61, 175-85, Fulton, B.ら; Paediatr. Drugs 2001, 3, 137-58, Bhanot, S. K.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 311-35, Krasemann, C.ら; Clin. Infect Dis. 2001,32 Supplement S51-63, Bush, K.ら; Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1 ,22-30, Rubin, B. K.ら; Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 169-72, Leung, W. K.ら; Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 507-14, Periti, P. ; Expert Opin. Pharmacother. 2000,1, 1203-17, Anonymus ; Nat. Biotechnol. 2000,18 Supplement, IT 24-6, Dbaibo, G. S. ; J. Med. Liban. 2000,48, 177-81, Muller, M.ら; Cell. Mol. Life Sci. 1999,56, 280-5, Gray, C. P.ら; Cell Mol.
Life Sci. 1999, 56, 779-87, Bax, R.ら; Int. J. Antimicrob. Agents 2000,16, 51-9
および Bush, K.ら; Curr. Opin. Chem. Biol. 2000, 4, 433-9 またはこれらに記載の
文献。
の薬剤を含有してもよい。そうした抗真菌剤の例として次の文献に記載された薬剤がある:
Espinel-Ingroff, A.ら; Mycopathologica 2001,150, 101-15, Yang, Y. L.ら; J.Microbiol.Immunol.Infect. 2001,34, 79-86, Willems, L.ら; J. Clin. Pharm. Ther. 2001,26, 159-69, Worthen, D. R.ら; Drug Dev. Ind. Pharm. 2001,27,277-86 , Dupont, B.
; Rev. Prat. 2001, 51, 752-7, Kauffman, C. A. ; AIDS Patient Care STDS II Supplement 1, S18-21, Rex, J. H.ら; Clin. Infect. Dis. 2001,32, 1191-200, Hann, I. M.ら; Int. J. Antimicrob. Agents 2001,17, 161-9, Arikan, S.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 393-415, Kroting, H.C.ら; Hautarzi 2001,52, 91-7, Fringuelli, R.ら; J. Chemother. 2001,13, 9-14, Anonymous ; Nat. Biotechnol. 2000,18, Suppl. IT 24-6, Ellepola, A. N. ら; Dent. Update 2000,27, 165-70 および 172-4, Ellepola, A. N.ら;
Dent. Update 2000, 27, 111-2 および 114-6, Neely, M. N.ら; Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000,19, 897- 914, Walsh, T. J.ら; Med. Mycol. 2000,38, Suppl. 1, 335-47, Graybill, J. R.ら; Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 323-33 および Fingquelievich, J. L.ら; Med. Mycol. 2000,38 Suppl. 1,317-22またはこれらに記載の文献。
ィルス治療用の薬剤を含んでいてもよい。本発明の組成物に含有できるそうした化合物の代表的なものには、アシクロビル, ガンシクロビル, valaciclovir, ribavirin, foscarnet, またはsaquinavir, indinavir, ritonavir およびnelfinavirのようなプロテアーゼ
阻害剤、zidovudine, didanosine, zulcitabine, stavudine, lamivudine, abakavir, nevirapine および etavirenzeのような逆転写酵素阻害剤およびzanamivireといったノイラミダーゼ阻害剤、あるいは他の抗ウイルス薬剤をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された薬剤がある:
Delaney, W. E.ら; Antivir. Chem. Chemother, 2001,12, 1-35, Buss, N.ら; Antivir. Ther. 2001, 6, 1-7, Roberts, N. A.ら; Prog. Drug Res. 2001,56, 195-237, Field, H. J.; J. Clin. Virol. 2001, 21, 261-9, Bowers, M.; BETA 1996, Jun 19-22, Mediratta, P. K.ら; Indian J. Med. Sci. 2000, 54, 485-90, Fleming, D. M.; Int. J. Clin. Pract. 2001,55, 189-35, Mahalingam, S.ら; Bioessays 2001,23, 428- 35, Nabel. G. J. ; Nature 2001,410 (6831), 1002-7, Lever, A. M.; Sex Transm. Infect. 2001, 77, 93-6, McClellanら; Drugs 2001,61, 263-843 および Brown, T. J.ら; Dermatol.
Clin. 2001,19, 23-34 およびまたはこれらに記載の文献。
vinorelbine, etoposid, paclitaxel, docetaxelのような植物アルカロイドおよび他の
天然薬物、例えば daktinomycine, doxorubicine, daunorubicine, epirubicine, idarubicine, mitoxantrone, bleomycine, plikamycine, mitomycineのような細胞毒性抗生物質ならびに、例えばcisplatin, carboplatin, amsakrine, altretamine, estramustine, topotecane, irinotecane, verteporfineのような他の細胞毒性薬剤、ホルモン、ホルモン
様物質をさらに含有してもよい。例えば次の文献に記載された物質がある:
Stachel, S. J.ら; Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1277-90, Gueritte, F. in Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249, de Groot, F. M.ら; Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1093-1122, Sebti, S. M.ら; Oncogene 2000,19, 6584-93, Ramirez De Molina, A.ら; Int. J. Oncol. 2001,19, 5-17, Crul, M.ら; Anticancer Drugs 2001,12, 163-84, Chamberlain, R. S.ら; Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 603-14, Rowley, P. T.ら; Anticancer Res. 2000,20, 4419-29, Schirner, M.; Cancer Metastasis Rev. 2000,19, 67-73, Hofman, J.; Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2001,142, 1-96, Goss, P. E.ら; J.
Clin. Oncol. 2001,19, 881-94, Hadi, S. M.ら: IUBMB Life 2000,50, 167-71, Perry, P. J. ら; Expert Opin. Investig. Drugs 1999, 8, 1981- 2008, Koki, A. T.ら; Expert Opin, Investig. Drugs 1999, 8, 1623-1638 および Kushner, D. M.ら; Curr.Oncol. Rep. 2000, 2, 23-30 およびまたはこれらに記載の文献。
本発明による組成物は、適応指示書および物質の選択または薬剤に基づき、局所的に、経口的に、経直腸で、または全身的に投与してもよい。
り、皮膚のみならず粘膜への投与のための組成物、ならびに毛髪に投与される組成物が含まれる。
剤が挙げられる。
バー物質、および吸収増強剤などを含んでもよい。
上記組成物は、マイクロエマルション、ナノパーティクル、マイクロスフェア、ニオソームまたはリポソームの形態であってもよい。医薬物質が非水性の環境 (例えば軟膏)に
あるような組成物が特に好ましい。
組成物は、カプセル剤または錠剤のような経口製剤が挙げられ、他方、他の形態の組成物
は、通常はより低濃度の活性化合物(<10%)を有するであろう。
びキットもまた使用してもよい。そのようなキットは、2つ以上の容器を有しているであろう。例えば、
a) ジカルボン酸ダブルエステルまたは製薬上許容されるその塩を含有する第一容器
b) 使用に先立ち、第一容器の内容物を溶解もしくは分散するための溶媒を含有する第二容器。
クロロメチルエステル出発物質の合成
ピバル酸クロロメチル(chloromethyl pivalate)およびピバル酸1-クロロエチルは市
販されており入手できる。他のクロロメチルエステルは、パラホルムアルデヒド(paraformaldehyde)と酸塩化物とを反応させることにより合成される。
〔実施例A〕
安息香酸クロロメチルの合成
塩化ベンゾイル(14.05 g, 0.10 mol) およびパラホルムアルデヒド(3. 6 g, 0.12 mol)
を120℃で後者が消失するまで加熱した(約2時間)。反応混合物を、減圧下で蒸留して無
色油状の安息香酸クロロメチル(chloromethyl benzoate)を得た(b. p.116°C, 10 mbar)。 1H-NMR (CDCl3) δ 8.18-7. 46 (m, 5H), 6.00 (s, 2H). 13C-NMR (CDCl3) δ133.89, 131.36, 130.01, 128.91, 128.54, 69.21.
〔実施例B〕
クロロメチルブチレートの合成
塩化ブチリル (10.65 g, 0.10 mol) およびパラホルムアルデヒド(3.60 g, 0.12 mol) を120℃で後者が消失するまで加熱した(約2時間)。反応混合物を、減圧下で蒸留して無色油状の酪酸クロロメチルを得た (b. p.90°C, 25 mbar)。
〔実施例C〕
ヘキサン酸クロロメチルの合成
塩化チオニル(14.27 g, 0.12 mmol)をヘキサン酸(11.61 g, 0.10 mmol)に滴下して加えた。反応混合物を70℃で24時間加熱した。塩化ヘキサノイルを含む反応混合物はさらに精製することなく、パラホルムアルデヒド (3.60 g, 0.12 mol)を加え、これが消失するま
で反応混合物を120℃で加熱した。反応混合物を減圧下蒸留して、クロロメチルヘキサノ
エート(chloromethyl hexanoate)を無色油状物として得た (b. p. 118℃ 25 mbar)。
1H-NMR (CDCl3) δ 5.67 (s, 2H), 2.37-2. 29 (m, 2H), 1.65-1. 58 (m, 2H), 1.31-1. 26 (m, 4H), 0.88 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3) δ 179.89, 171.77, 68.53, 33.95, 31.18, 24.34, 22.26, 13.83.
〔実施例D〕
オクタン酸クロロメチルの合成
塩化オクタノイル(16.26g, 0.10 mol)およびパラホルムアルデヒド (3.6 g, 0.12 mol)を、120℃で後者が消失するまで加熱した(約2時間)。反応混合物を減圧下で蒸留して
無色油状物のクロロメチルオクタノエート(chloromethyl octanoate)を得た(b.p. 140
℃, 25 mbar)。
〔実施例E〕
ヘキシル2-クロロアセテートの合成
塩化クロロアセトイル(Chloroacetoyl chloride)、2.48 g(22.00 mmol)のCH2Cl2 (10 ml)溶液をヘキサン-1-オール(2.04 g, 20.00 mmol)およびトリエチルアミン (2.22 g,
22.00 mmol) のCH2Cl2 (25 ml)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発させ、次いでジエチルエーテル(25 ml)で希釈した。有機相を飽和NaHCO3
で洗浄し(3×10 ml)、MgSO4で乾燥し濾過した。減圧下で蒸発させることにより、赤色油
状物の生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ4.01 (s, 2H), 1.63-1. 53 (m, 2H), 1.28-1.13(m, 8H), 0.85 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3) δ167.36, 66.36, 40.86, 31.28, 28.36, 25.36, 22.43, 13.88.
アルカン二酸エステル合成の一般方法
CS2CO3 、NaI (触媒として) およびアルカン二酸THF溶液の不均一溶液を60℃で半時間
撹拌した。
た。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテルを加えた。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、濾過しMgSO4で乾燥させた。減圧下で蒸発させることに
より、所望の生成物を得た。
炭酸セシウム(32.6 g; 0.120 mol)を、ノナン二酸(9.4 g; 50.0 mmol), ピバル酸クロ
ロメチル (15.1 g; 0.10 mmol), および NaI (0,5 g; 3.3 mmol) の撹拌している乾燥N, N-ジメチルホルムアミド(50 mL)溶液に滴下して加えた。この混合物を2日間、約40℃で (浴の温度)アルゴン下、撹拌し続けた。過剰の溶媒を約35℃(浴の温度)、5〜1 mm Hgで蒸
発除去した。残渣を水 (50 mL) およびジエチルエーテル (25 mL)に溶解した。水相をエ
ーテルで抽出し(1×15ml)、一緒にしたエーテル溶液を飽和NaCl 溶液 (1×10 mL)で洗浄し、乾燥させた。濾過して0.2mmHgまで真空ポンプで吸引して蒸発させたところ、12.34
g (59%)が残った。
1H NMR (200 MHz;CDCl3): δ1. 20 (20H, s), 1.32 (4H, s), 1.63 (4H, m), 2.35 (4H, t, J = 7.4 Hz), 5.76 (4H, d, J=2.8 Hz). 13C-NMR (50 MHz; CDCl3) δ24.58, 26.84, 28.80, 29.01, 33.92, 38.73, 79.22, 164.87, 172.29, MS (ES): 439. 3 [M+Na] +.
実施例1で得た化合物Iを含有する3つのクリーム (2%, 5% および10% w/w) を、化合物Iを乳鉢でUnguentum (MerckR)に混合することにより調製した。
適応: 挫瘡 酒さ(Rosacea)
顔に20年を超える病歴の挫瘡 Rosacea(目の下および鼻の周りに位置する20 cm2)を有する47歳の男性患者に、10%クリーム (実施例 2)を毎日2回(朝および夕方)投与した。 2-3日後に症状は軽減し、1週間の治療後には視覚的な症状は消失した。
なかった。患者は以前、オキシテトラサイクリンの経口カプセル剤および 1%メトロニダ
ゾール (metronidazole) クリームを使用していたが、特に臨床効果はなかった。
適応: 創傷治癒
額、頭皮にいくつかの創傷および著しい乾燥皮膚を持つ77歳の男性患者は、かつて様々な保湿剤を使用してみたが、何ら治癒成果は得られなかった。毎日 2%クリーム(実施例2)を用いる治療をして約1週間後、その患者には、2つの傷を残すのみで、皮膚の正常化が
見られた。治療部分には、新たな毛髪の形成も見られた。
実施例 1の化合物Iを10重量%含有する軟膏を、化合物Iと水-フリーの軟膏基剤(ワセリン(R)/アルブミン)とを乳鉢で混合することにより調製した。
CS2CO3 (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびドデカン二酸(4.60 g,
20 mmol)THF溶液(40 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ピバル酸クロロメチル(6.02 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、
撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(50ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×25ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (5.13 g, 56.0 %)を得た。
MS (ES): 481.4 [M+Na] +. 1H-NMR (CDCl3) δ5.95 (s, 4 H), 2.51-2.47 (m, 4 H), 1.58-1.52 (m, 4 H), 1.21-1.15 (m, 30 H). 13C-NMR (CDCl3) δ176.30, 172.50, 79.13, 38.69, 33.91, 29.26, 28.87, 26.76, 25.54, 24.61.
CS2CO3 (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびノナン二酸(3.76 g, 20 mmol)THF溶液(40 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (6.10 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエ
ーテル(50ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×25ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて黄色油状物質(3.83 g, 45.6%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ6.39 (q, 2 H), 4.26-4.16 (m, 4 H), 2.31-2.25 (m, 4 H) 1.55-1.58
(m, 4H), 1.46 (d, 2 H), 1.32-1.18 (m, 12 H). 13C-NMR (CDCl3) δ178.35, 171.63, 152.97, 91.08, 64.89, 33.91, 28.75, 24.53, 19.49, 14.04.
CS2CO3 (13.03 g, 40 mmol)、NaI (200 mg, 1.3 mmol) およびドデカン二酸(4.60 g,
20 mmol)の THF溶液(40 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (6.10 g, 40 mmol) のTHF (10 ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(50ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×25ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて黄色油状物質(4.25 g, 47.5 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.39 (q, 2 H), 6.27-6.10 (m, 4 H), 4.35-4.24 (m, 4 H), 3.60-3. 57 (4 H), 3.46-3. 43 (d, 6 H), 3.32-3. 22 (m, 18 H).
CS2CO3 (1. 30 g, 4.0 mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸モノメチルエステル(0.95g, 4.0 mmol)の THF溶液(15 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ピバル酸クロロメチル(0.60 g, 4.0 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(25ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×15ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.85 g, 67.5%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.74 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.38-2. 26 (m, 4 H), 1.63-1. 56 (m, 4 H), 1.31 (s, 6 H), 1.21(s, 9 H). 13C-NMR (CDCl3) δ177.05, 174.06, 172.23, 79.19, 51.33, 38.63, 33.90, 33.82, 28.78, 28.72, 28.64, 26.74, 24.73, 24.47.
CS2CO3 (1.30 g, 4.0mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸モノメチルエステル(0.95 g, 4.0 mmol)のTHF溶液(15 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。1-chloroethyl ethyl carbonate (0.61 g, 4.0 mmol) のTHF (5 ml)溶液を上記溶液に滴
下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(25ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×25ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.96 g, 75.1%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ6.74 (q, 1 H), 4.19 (q, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.34-2. 24 (m, 4 H), 1.63-1. 53 (m, 4 H), 1.49 (d, 2 H), 1.33-1. 24 (m, 9 H). 13C-NMR (CDCl3) δ174.55, 172.04, 162.92, 153.39, 91.48, 64.75, 51.79, 36.85, 34.37, 31.78, 29.24, 25.19, 24.82, 19.09, 14.48.
CS2CO3 (3.25 g, 10.00 mmol)、NaI (50 mg, 0.33 mmol) およびノナン二酸 (0.94 g,
5. 00 mmol)のTHF溶液(20 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。安息香酸クロロメチル(1.70 g, 10 mmol)のTHF (10ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間
、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(25ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×15ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて白色固体(1.76 g, 77.2%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ8.09-7. 39 (m, 10 H), 5.97 (s 4 H), 2.37-2. 29 (m, 4 H), 1.61-1. 56 (m, 4 H), 1.28-1. 25 (m, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.65, 165.20, 133.63, 130.01, 128.92, 128.44, 79.71, 33.84, 28.70, 28.65, 24.42.
CS2CO3 (2.60g, 8.00 mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸 (0.94 g, 4. 00 mmol)のTHF溶液(15 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。酪酸クロロメチル(1.09 g, 8.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌
した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(25ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×05ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.76 g, 49.0 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.70 (s, 4 H), 2.29 (t, 8 H), 1.65-1. 55 (m, 8 H), 1.27 (s, 6 H), 0.90 (t, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.31, 162.50, 78.97, 35.73, 33.81, 28.67, 24.41, 18.05, 13.43.
CS2CO3 (1.30 g, 4.00 mmol)、NaI (20 mg, 0.13 mmol) およびノナン二酸 (0.37 g, 2.00 mmol)のTHF溶液(15 ml)の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。ヘキサン酸クロロメチル(0.65 g, 4.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(20ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×10ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.91 g, 51.9 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.72 (s, 4 H), 2.43-2. 32 (m, 8 H), 1.75-1. 64 (m, 8 H), 1.36- 1.33 (m, 14 H), 0.91 (t, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.80, 162.72, 79.40, 34.49, 34.30, 34.25, 31.51, 29.19, 29.12, 24.85, 24.66, 22.62, 14.22.
CS2CO3 (2.60 g, 4.00 mmol)、NaI (30 mg, 0.20 mmol) およびノナン二酸 (0.75 g, 4.00 mmol)のTHF溶液(20ml )の不均一溶液を60℃で半時間、撹拌した。オクタン酸クロロメチル(1.53 g, 8.00 mmol)のTHF (5ml)溶液を上記溶液に滴下して加え、60℃で48時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣にジエチルエーテル(20ml)を加え、飽和NaHCO3で洗浄し(3×15ml)、MgSO4で乾燥して濾過した。減圧下で蒸発させて無色油状物 (0.95 g, 47.9%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ5.76 (s, 4 H), 2.37 (t, 8 H), 1.65 (t, 8 H), 1.30 (s br, 22 H),
90 (t, 6 H). 13C-NMR (CDCl3) δ172.89, 62.32, 79.44, 34.35, 34.26, 31.99, 29.32, 29.23, 29.14, 24.99, 24.86, 22.94, 14.41.
アゼライン酸ならびに実施例7、12および13のアゼライン酸誘導体の抗菌作用を、Staphylococcus aureusについて寒天ゲル上で試験した。すべての誘導体は大きい阻害ゾーンを示したが、アゼライン酸は、同量(10 mg)で阻害作用を示さなかった。上記誘導体は、Enterococcus faecalis、Streptococcus pyogenesおよびStaphylococcus epidermidaに対し
ても高い阻害活性を示した。.
適応: 皮膚ガン
顔に皮膚ガン(鼻の上に病変)をもつ76歳の女性患者は、光線力学治療 (5-ALAメチルエステル、フォトキュアASA、オスロ、ノルウェーから入手可能)を受けた。治療の成績は
極めて良好であった。1年ほどして、その患者は、同じ部分に新しい病変が認められた。現在まで、5%クリーム (実施例2)を約1.5年間、週単位で使用してきたが、その疾患の進行をコントロール下においている。
実施例2のクリームは、約2年間様々な皮膚疾患の治療について試験された(上記の実
施例参照)。局所または全身の副作用は認められなかった。実施例3の患者は、何週間も
毎日、クリーム (2〜10%)で処置されたが、何ら毒性の兆候は認められなかった。
Claims (9)
- 治療剤または予防剤としての医薬品に使用するためのC6-14アルカン-ジカルボン酸アシロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステル。
- ノナン二酸ビス(1-(アセチルオキシ)エチル)以外のC6-14アルカン-ジカルボン酸ア
シロキシメチルエステルまたは生理的に許容されるその塩もしくはエステル。 - 式Iの化合物:
R1は、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であってもよいC1-15アルキル基
であり、好ましくは-CHR3-O-CO-R2基である;
各R2は、それぞれ、置換されていてもよく不飽和であってもよいC1-15 のアルキルまたはアルコキシ基、16個までの炭素を有するアリール, アルカリル、アラルキル、アリールオキシ、アルカリルオキシまたはアラルコキシ基、またはそれに対しR3のγと一緒に
なり2〜5個の骨格原子の架橋基である;
ならびに各R3は、それぞれ、水素、あるいは置換されていてもよく不飽和であっても
よいC1-15のアルキル基、R2-CO-O-基であり、またはR2と一緒に上記に定義した架
橋基を形成する。)である請求項1または2に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物(ここでnは6、7または8;R1が、C1-10アルキル基または式‐CHR3−O
−CO−R2の基;R3が、水素またはC1-3アルキル基;各R2がメチル、エチル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブトキシ、ペントキシまたはベンジルオキシ基)である請求項3に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。 - 式Iの化合物(ここでnが7、8、9 または10;R2がC2‐6アルキルまたはアルコキシまたはフェニル;R3がHまたはメチル;R1がCH3またはCHR3OCOR2)である請求項3
に記載の化合物または生理的に許容されるその塩。 - C6-14アルカン−ジカルボン酸またはその塩もしくはエステルと、アシロキシメチル化剤とを反応させることを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の調製方法。
- C6-14アルカン−ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたは生理的に許容できる
その塩もしくはエステルと、少なくとも一つの製薬上の担体または賦型剤とを一緒に含む医薬組成物。 - ヒトまたは非ヒト動物の患者が C6-14アルカン- ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法
が効きそうな病気と戦う治療方法に使用される医薬の製造のための、C6-14アルカン-ジカルボン酸のアシロキシメチルエステルまたはその塩もしくはそのエステルの使用方法。 - ヒトまたは非ヒト動物の患者が C6-14アルカン- ジカルボン酸の医薬物質を用いる療法が効きそうな病気と戦う治療方法であって、その改善は、上記患者に前記医薬物質をそのアシロキシメチルエステルの形態で有効量を投与することを含む治療方法。
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