KR20040071138A - 이중 에스테르류 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치료제 또는 예방제 약품으로서 유용한, C6-C14알칸-디카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르, 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르를 제공한다.
Description
다양한 알칸-디카르복실산류가 치료법 및 예방법에 있어서 유용한 생물학적 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러한 디카르복실산의 일례로서, 아젤라인산 (C9H16O4- 노난디온산 또는 헵탄-1,7-디카르복실산)으로 공지되어 있는 직쇄형 알칸 -α,ω-디르복실산이 있다. 아젤라인산의 주요한 의학적 용도는 여드름을 치료하는데 사용하는 것으로서, 이때 아젤라인산은 20% 크림의 제형으로 국소 도포된다(예를 들면 독일, 베를린 소재의 쉐링 아게에서 상표명 Skinoren으로 시판하고 있다).
아젤라인산의 국소 도포는, 각질화를 정상화시키는 것과 여드름 균의 증식을 저감시키는 것을 돕는다. 다시 말해서, 아젤라인산은 항염증성과 항생성을 모두 나타낸다. 또한, 많은 항생물질과 달리, 아젤라인산은 세균 내성을 유발하지 않는다.
임상 연구 결과, 아젤라인산은 다른 유용한 치료 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들자면, 아젤라인 산은 구진농포성 주사(rosacea)의 치료에 있어서, 색소과다침착증의 치료에 있어서, 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 항균제로서, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 피티로스포룸 오베일(Pityrisoirum ovale), 및 트리코파이톤 (Trichophyton) 종에 대한 항곰팡이제로서, 그리고 안드로젠 탈모증의 치료 등에 있어서 항종양제로서 또는 다른 항암제의 세포독성 증강제로서 비교적 효과적이다.
그러나, 아젤라인산은 여드름의 국소 치료에 있어서 그 효율이 비교적 낮고 (왜냐하면, 시판되는 크림의 경우 20%라는 고농도로 존재하기 때문이다. 대부분의 피부과용 크림은 그 활성 성분을 5% 미만으로 함유한다), 국소적인 부작용, 예를 들면 작열감을 나타내는 일이 빈번하다.
더욱이, 아젤라인산은 생물학적 흡수율과 생체 제거 특성이 비교적 열등하다. 따라서, 국소 투여된 용량의 불과 약 3.6% 만이 흡수되는 한편, 경구 투여시에는 약 60% 만이 흡수된다. 또한, 흡수된 아젤라인산의 60% 가 12 시간 이내에 뇨로 배출된다.
따라서, 아젤라인산을 그 투여 요구량 및/또는 치료 기간을 감소시킬 수 있는 특수한 방식으로 투여하는 개선된 방법이 필요한 실정이다.
종래, 아젤라인산과 다른 디카르복실산 약물 화합물을 그들의 에스테르 형태로 투여하는 방법이 제안된 바 있으나, 이 경우에 상기 에스테르가 유리한 특성을 갖는다는 사실을 입증하는 예는 전혀 보고된 바 없다. 실로, 윌커슨 등은 문헌 [Arch. Dermatol. 126: 252-253 (1990)]에서, 아젤라인산 에스테르류가 기니피그피부의 침착 색소를 제거하지 못한다고 보고하고 있다.
본 발명은 특정의 이중 에스테르(double ester) 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것을 특히 항생제로서, 또는 암 치료에 있어서 국소, 경구 또는 비경구 투여하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자는 예외적으로 알칸-디카르복실산 이중 에스테르류가 알칸-디카르복실산 그 자체에 비해서 개선된 특성을 갖는다는 사실을 발견하였다.
이중 에스테르라는 용어는 아실옥시메틸옥시카르보닐기를 함유하는 화합물을 가리키는 것으로서, 상기 화합물은 아세탈 에스테르류로서도 언급된다.
문헌을 통해서, 일종의 아젤라인산 에스테르가 표백 조성물에 있어서 과산화수소에 대한 활성화제로서 알려져 있는데, 이것은 비스(1-(아세틸옥시)에틸)노난디오에이트이다(EP-A-125781호 및 EP-A-122763호 참조). 그러나, 상기 이중 에스테르는 약학적 유용성을 전혀 갖지 않는다.
따라서, 본 발명에 의하면, 치료제 또는 예방제 약품으로서 유용한, C6-C14알칸-디카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르가 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 비스(1-(아세틸옥시)에틸)노난디오에이트를 제외한, C6-C14알칸-디카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르가 제공된다.
본 명세서에서 사용한 아실이라는 용어는 옥소로 치환된 원자, 바람직하게는 탄소 원자를 통해서 결합된 기, 예를 들면 카르보닐이 결합된 기를 의미한다. 카르보닐기에 대한 α위치의 원자는 탄소 원자인 것이 바람직하지만, 산소일수도 있다.즉, "아실옥시메틸"이라는 용어에는 알콕시카르보닐옥시메틸도 포함된다. 본 발명의 화합물에서, 아실기의 탄소 원자 수는 2 내지 16개인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된 알칸-디카르복실산은 C6-C14디카르복실산, 구체적으로 C8-C10디카르복실산, 특히 C9디카르복실산이다. 카르복실기를 연결하는 분자 주쇄는 직쇄, 분지쇄, 환형 또는 이들이 혼합된 형태일 수 있지만, 상기 산은 n-알칸-α,ω-디온산인 것이 특히 바람직하다. 다시 말해서, 직쇄상의 (CH2)n기의 어느 한 말단에 카르복실기를 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 및 이것의 생리학적 허용 염이다:
상기 식에서, n은 4 내지 12의 정수, 바람직하게는 6, 7 또는 8, 가장 바람직하게는 7이고;
R1은 수소 원자, 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬기, 또는바람직하게는 식 -CHR3-O-CO-R2로 표시되는 기이며;
R2는 각각 독립적으로 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬 또는 알콕시기이거나, R2에 대해 γ위치에 존재하는 R3와 함께 주쇄 원자수가 2 내지 5개인 연결기를 형성하고;
R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬기, 식 R2-CO-O-로 표시되는 기이거나, R2와 함께 주쇄 원자수가 2 내지 5개인 연결기를 형성한다.
상기 화학식 1의 화합물에 있어서, R2는 탄소 원자 수가 16개 이하인 아릴, 아르알킬, 알카릴, 아릴옥시, 아르알콕시 또는 알카릴옥시기 (특히, 아릴 또는 아르알킬기), 예를 들면 페닐, 벤질 등의 기일 수도 있다.
화학식 1의 화합물에 있어서, 알킬기는 바람직하게는 분지쇄, 직쇄 또는 환형의 C1-C7, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬기로서, 경우에 따라서, 예를 들면 하나 이상의 히드록시기, 옥소기, 할로 원자(예: F 또는 Cl), 알콕시기(예: C1-C6알콕시기), 아실옥시(예: C1-C6알카노일옥시)기, 티올기, 아미노기, 방향족기(예: C6-C10아릴기), 알킬티오(예: C1-C6알킬티오)기, 알킬아미노(예: C1-C6알킬아미노 또는 N-(C1-C6알킬)-C1-C6알킬아미노)기 등으로 치환될 수도 있다.
R3기의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 및 연결기, 특히 수소 원자와 메틸을 들 수 있다. R2기의 바람직한 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예: n-부틸 또는 t-부틸), 펜틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 펜톡시, 벤질옥시, 페닐 및 헵틸을 들 수 있다. R1기의 바람직한 예로서는 C1-C10알킬(특히, 메틸과 에틸) 및 식 -CHR3-O-CO-R2로 표시되는 기, 특히 식 -CHR3-O-CO-R2로 표시되는 기를 들 수 있다.
화학식 1에서, n이 7, 8, 9 또는 10이고; R2가 C2-C6알킬 또는 알콕시, 또는 페닐이며; R3가 H 또는 메틸이고; R1이 CH3또는 CHR3OCOR2인 것이 특히 바람직하다.
화학식 1 로 표시되는 바람직한 화합물의 구체적인 예를 들면 다음과 같다:
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도데칸디온산 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르 메틸 에스테르, 및
도데칸디온산 1-에톡시카르보닐옥시-에틸 에스테르 메틸 에스테르.
본 발명의 화합물 또는 본 발명에 유용한 화합물은, 다작용기 화합물을 유도하기 위한 반응으로서, 특히 에스테르화 반응으로서, 더욱 구체적으로 아실옥시메틸 에스테르를 형성하기 위한 반응으로서 당분야에 공지된 통상의 방법과 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
알려진 바와 같이, 화합물의 에스테르화 반응은 적절한 기의 보호 및 탈보호 과정을 포함하는 것이 바람직하며, 예를 들면 이를 위해서 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum 1973] 및 문헌 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley-Interscience 1981]에 기술된 방법을 사용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 디카르복실산의 이중 에스테르를 제조하는데 사용되는 출발 물질은 해당하는 디카르복실산 또는 이것의 유도체이다. 종래 기술을 통해 공지되어 있고 본 발명에 의한 이중 에스테르의 합성에 있어서 출발 물질로 사용하는데 적합한 디카르복실산 또는 이것의 유도체로서는, 아디핀산, 피멜린산, 수베린산, 아젤라인산, 세바신산, 운데칸디온산, 도데칸디온산, 1,11-운데칸디카르복실산 및 1,12-도데칸디카르복실산을 들 수 있으며, 이들은 모두 Sigma-Aldrich에서 시판하고 있다.
본 발명에 의한 디카르복실산의 합성에 있어서 중간체로서 유용한 몇가지 디카르복실산 유도체로서는, 아디핀산 모노메틸 에스테르, 아디핀산 모노에틸 에스테르, 수베린산 모노메틸 에스테르, 아젤라인산 모노메틸 에스테르 및 세바신산 모노에틸 에스테르(이들은 모두 Sigma-Aldrich를 통해 입수 가능함), 그리고 아젤라인산 디세슘염(문헌 [Cimecioglu 등, Makromol. Chem. Rapid Commun. 10: 319-324 (1989) 참조] 및 아젤라인산 모노에틸 에스테르를 들 수 있다.
이외에도, 본 발명에 의하면, C6-C14알칸-디카르복실산 또는 이것의 염 또는 에스테르를 아실옥시메틸화제와 반응시키는 것을 포함하여, 본 발명에 의한 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
아실옥시메틸화제의 예로서는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 들 수 있다:
상기 식에서, R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면할로겐 원자, 히드록시기, 설폰산 에스테르 기등이다.
상기 화학식 2의 화합물은, 디카르복실산의 염, 예를 들면 세슘염과 반응시키거나, 하나의 카르복실기가 보호된 형태(예를 들면, 에스테르화된 형태)로 존재하는 디카르복실산과 반응시키거나, 또는 하나 또는 두개의 카르복실기가 활성화된 형태(예를 들면, 산 할라이드 형태)로 존재하는 디카르복실산과 반응시키는 것이 바람직하다.
예를 들면, 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이것의 염과 반응시킬 수 있다:
상기 식에서, R1및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R4는 히드록시 또는 할로기이다.
상기 반응은 통상적으로 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면 아세톤, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 용매중에서 당해 혼합물의 비등점 이하의 온도, 바람직하게는 주위 온도하에 수행할 수 있다. 에스테르화 반응 조건은 사용된 시약에 따라 좌우될 것이며, 그 조건은 이중 에스테르를 최대 수율로수득할 수 있도록 선택될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 유용한 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 이와 같은 염은, 예를 들어 본 발명에 의한 화합물이 하나 이상의 염기성 기를 가질 경우 생리학적으로 허용되는 유기산 또는 무기 산에 의해 형성된 산부가염이거나, 또는 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염기에 의해 형성된 염기 부가염일 수 있다. 통상적으로 적합한 산으로서는, 염산, 브롬산, 락트산, 시트르산 및 스테아린산을 들 수 있다. 통상적으로 적합한 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 메글루민을 들 수 있다.
염 형성 절차는 여러 가지 과학 문헌 및 특허 공보에 개시되어 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 유용한 화합물 및 이것의 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 유용한 화합물은 여드름, 주사(딸기코), 색소 과다 침착증, 상처 치료, 광선 각화증, 기저세포암 및 기타 피부 질환 증상을 치료하는데 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 화합물은 광역학 요법으로 치료한 후에 기저세포암의 재발을 지연 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 또한, 상기 화합물은 세균성, 바이러스성 및 진균성 감염증을 치료하는 데에도 사용할 수 있으며, 암의 치료와 예방에도 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 의하면, C6-C14알칸-디카르복실산 약물로 치료 가능한 증상을 억제하기 위하여 인체 또는 인체를 제외한 동물(예: 포유류) 피검체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 피검체에게 유효량의 상기 약물을 그것의 아실옥시메틸 에스테르 형태로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, C6-C14알칸-디카르복실산 약물 또는 이것의 염이나 에스테르를, 상기 디카르복실산 약물로 치료 가능한 증상을 억제하기 위하여 인체 또는 인체를 제외한 동물(예: 포유류)을 치료하는 방법에 유용한 약제의 제조에 사용하는 방법이 제공된다.
본 발명의 조성물은 통상적인 방식으로, 당분야에 잘 알려진 기법에 따라서, 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 C6-C14알칸-디카르복실산 또는 이것의 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 아실옥시메틸 에스테르와 1종 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
필요에 따라서, 본 발명에 의한 조성물은, 예를 들면 감마선, 발화 여과법, 고압 살균법 또는 열 살균법을 사용하여, 담체 또는 부형제와 함께 제제화하기 이전 또는 이후에 살균시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 화합물은 다른 약리학적 활성 물질과 함께 제제화할 수도 있다. 이와 같은 물질의 선택은 조성물을 사용하고자 하는 증상에 좌우될 것이다. 여드름 치료용 조성물은, 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을, 예를 들면 벤조일 퍼옥사이드, 클린다마이신, 트레티노인, 에리스로마이신, 테트라사이클린, 아다팔렌, 타자로텐, 설펙타미드 또는 기타 여드름 치료제와 함께 사용한 제제일수 있다. 주사 치료용 조성물은 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 주사를 치료하는데 유효한 다른 화합물, 예를 들면 테트라사이클린 또는 메트로니다졸과 함께 사용한 제제일 수 있다. 색소 과다 침착증 치료용 조성물은 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 글리콜산, 히드로퀴논 또는 피부 색소 과다 침착증에 대해 유효한 다른 활성 약제와 함께 사용하여 제제화할 수 있다.
감염증(예를 들면 세균 감염, 진균 감염 및 바이러스 감염) 치료용 조성물은, 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물 이외에 다른 약리학적 활성 항감염증제를 함유할 수 있으며; 예컨대 세균 감염증 치료용 조성물은 페니실린, 세팔로스포린, 펩타이드 항생제, 마크롤리드 항생제, 항균성 설폰아미드류, 밴코마이신 또는 다른 항균제를 함유할 수 있다. 사용가능한 다른 항균제의 예로는 다음과 같은 문헌에 개시된 화합물들을 들 수 있다: [Norrby, R. Expert Opin. Pharmacother. 2001, 2, 293-302], [Wada, K. 등, Nippon Rinsho 2001, 59, 790-94], [Grandi, G., Trends Biotechnol. 2001, 19, 181-88], [Guay, D.R., Drugs 2001, 61, 353-64], [Kopp-Hoolohan, L., J. Am. Diet. Assoc. 2001, 101, 229-38 및 239-41], [Robert, P.Y. 등, Drugs 2001, 61, 175-85], [Fulton, B. 등, Paediatr. Drugs 2001, 3, 137-58], [Bhanot, S.K. 등, Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 311-35], [Krasemann, C. 등, Clin. Infect Dis. 2001, 32 Supplement S51-63], [Bush, K. 등, Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 22-30], [Rubin, B.K. 등, Curr. Opin. Investig. Drugs 2000, 1, 169-72], [Leung, W.K. 등, Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 507-14], [Periti, P., Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 1203-17], [Anonymus,Nat. Biotechnol. 2000, 18 Supplement, IT 24-6], [Dbaibo, G.S., J. Med. Liban. 2000, 48, 177-81], [Muller, M. 등, Cell. Mol. Life Sci. 1999, 56, 280-5], [Gray, C.P. 등, Cell Mol. Life Sci. 1999, 56, 779-87], [Bax, R. 등, Int. J. Antimicrob. Agents 2000, 16, 51-9] 및 [Bush, K. 등, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000, 4, 433-9] 또는 이들 문헌에 참고 인용된 자료.
진균 감염증을 치료하기 위한 본 발명에 의한 조성물은, 예컨대 나이스타틴, 암포테리신, 그리세오풀빈, 이미다졸 유도체와 트리아졸 유도체, 예를 들면 클로트리아마졸, 미트로나졸, 에코나졸, 케토코나졸 및 비포나졸 및 다른 약제를 함유할 수 있다. 사용 가능한 다른 약제로서는 다음과 같은 문헌에 개시된 항진균제를 들 수 있다: [Espinel-Ingroff, A. 등, Mycopathologica 2001, 150, 101-15], [Yang, Y.L. 등, J. Microbiol. Immunol. Infect. 2001, 34, 79-86], [Willems, L. 등, J. Clin. Pharm. Ther. 2001, 26, 159-69], [Worthen, D.R. 등, Drug Dev. Ind. Pharm. 2001, 27, 277-86], [Dupont, B., Rev. Prat. 2001, 51, 752-7], [Kauffman, C.A., AIDS Patient Care STDS II, Supplement 1, S18-21], [Rex, J.H. 등, Clin. Infect. Dis. 2001, 32, 1191-200], [Hann, I.M. 등, Int. J. Antimicrob. Agents 2001, 17, 161-9], [Arikan, S. 등, Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 393-415], [Kroting, H.C. 등, Hautarzi 2001, 52, 91-7], [Fringuelli, R. 등, J. Chemother. 2001, 13, 9-14], [Anonymus, Nat. Biotechnol. 2000, 18, Suppl. IT 24-6], [Ellepola, A.N. 등, Dent. Update 2000, 27, 165-70 및 172-4], [Ellepola, A.N. 등, Dent. Update 2000, 27, 111-2 및 114-6], [Neely, M. N. 등,Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. 2000, 19, 897-914], [Walsh, T.J. 등, Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 335-47], [Graybill, J.R. 등, Med. Mycol. 2000, 38, Suppl. 1, 323-33] 및 [Fingquelievich, J.L. 등, Med. Mycol. 2000, 38 Suppl. 1, 317-32] 또는 이들 문헌에 참고 인용된 자료.
바이러스 감염증을 치료하기 위한 본 발명에 의한 조성물은, 예컨대 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스의 치료제를 함유할 수 있다. 본 발명에 의한 조성물에 포함될 수 있는 이와 같은 화합물의 대표적인 예로서는, 아시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르, 리바비린, 포스카르네트, 프로테아제 억제제, 예를 들면 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르 및 넬피나비르, 역전사 효소 억제제, 예를 들면 지도부딘, 디다노신, 줄시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르, 네비라핀 및 에타비렌즈, 및 뉴라미다제 억제제, 예를 들면 자나미비레 또는 다른 항바이러스제를 들 수 있다. 사용 가능한 다른 항바이러스제로서는 다음과 같은 문헌에 개시된 항바이러스제를 들 수 있다: [Delaney, W.E. 등, Antivir. Chem. Chemother, 2001, 12, 1-35], [Buss, N. 등, Antivir. Ther. 2001, 6, 1-7], [Roberts, N.A. 등, Prog. Drug Res. 2001, 56, 195-237], [Field, H. J., J. Clin. Virol. 2001, 21, 261-9], [Bowers, M., BETA 1996, Jun 19-22], [Mediratta, P.K. 등, Indian J. Med. Sci. 2000, 54, 485-90], [Fleming, D.M., Int. J. Clin. Pract. 2001, 55, 189-35], [Mahalingam, S. 등, Bioessays 2001, 23, 428-35], [Nabel, G.J., Nature 2001, 410 (6831), 1002-7], [Lever, A.M., Sex Transm. Infect. 2001, 77, 93-6], [McClellan 등, Drugs 2001, 61, 263-843] 및 [Brown, T. J. 등, Dermatol.Clin. 2001, 19, 23-34], 및 이들 문헌에 참고 인용된 자료.
암 관련 질병의 치료 또는 예방에 사용되는 조성물은, 예컨대 본 발명에 의한 1종 이상의 화합물을 다른 암 예방 또는 치료제와 함께 사용하여 제제화할 수 있다. 암 치료제의 대표적인 예로서는, 알킬화제, 예를 들면 시클로포스파미드, 클로르암부실, 멜파란, 이포스파미드, 트레오설팬, 티오테파, 카르무스틴, 이오무스틴, 포테무스틴, 테모졸로미드, 항대사물질, 예를 들면 메토크렉세이트, 랄티트렉세드, 머캡토퓨린, 클로드리빈, 플루다라빈, 사이타라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 식물성 알카로이드류 및 기타 천연 산물, 예를 들면 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 에토포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 세포독성 항생제, 예를 들면 다크티노마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신, 미토마이신, 및 기타 세포독성 약제, 예를 들면 시스플라틴, 카르보플라틴, 암사크린, 알트레타민, 에스트라무스틴, 토포테칸, 이리노테칸, 베르테포르핀, 호르몬류, 호르몬 유사 물질 및 다른 물질을 들 수 있다. 사용 가능한 다른 물질들이 다음과 같은 문헌에 개시되어 있다: [Stachel, S.J. 등, Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1277-90], [Gueritte, F., Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249], [de Groot, F. M. 등, Curr. Med. Chem. 2001, 8, 1093-1122], [Sebti, S. M. 등, Oncogene 2000, 19, 6584-93], [Ramirez De Molina, A. 등, Int. J. Oncol. 2001, 19, 5-17], [Crul, M. 등, Anticancer Drugs 2001, 12, 163-84], [Chamberlain, R.S. 등, Expert Opin. Pharmacother. 2000, 1, 603-14], [Rowley, P.T. 등, Abticancer Res. 2000, 20, 4419-29], [Schirner, M., CancerMetastasis Rev. 2000, 19, 67-73], [Hofman, J., Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2001, 142, 1-96], [Goss, P.E. 등, J. Clin. Oncol. 2001, 19, 881-94], [Hadi, S.M. 등, IUBMB Life 2000, 50, 167-71], [Perry, P.J. 등, Expert Opin. Investig. Drugs 1999, 8, 1981-2008], [Koki, A.T. 등, Expert Opin. Investig. Drugs 1999, 8, 1623-1638] 및 [Kushner, D.M. 등, Curr. Oncol. Rep. 2000, 2, 23-30] 및 이들 문헌에 참고 인용된 자료.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 암 예방용 물질의 대표적인 예로서는, 비타민 E 및 항산화성을 가진 다른 약제, 그리고 COX-2 억제제를 들 수 있다.
본 발명에 의한 조성물은, 징후 및 사용 물질(들)의 선택에 따라서, 국소, 경구, 직장 또는 전신 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 장관내 또는 비경구 투여에 적합한 제형으로 존재할 수있다. 장관내 투여용 조성물은, 예를 들면, 활성 성분(들)과 경우에 따라 1종 이상의 통상적인 비활성 담체로 이루어지는 통상의 정제 또는 피복 정제, 서방형 정제, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 좌약, 현탁액 및 용액일 수 있다.
비경우 투여용 조성물은 예를 들면, 피내, 피하, 복강내 또는 정맥내 주사 또는 주입용으로 제제화될 수 있다. 그밖의 비경구용 조성물로서는, 국소 투여용 조성물, 예를 들면 피부뿐만 아니라 점막, 그리고 모발에 투여되는 조성물을 들 수 있다. 이와 같은 국소 투여용 조성물에는, 겔, 크림, 연고, 샴푸, 비누, 스프레이, 로션, 고약, 에어로졸 및 기타 국소 투여용 약학 제형이 포함된다.
모든 조성물은 경우에 따라서 1종 이상의 비활성 담체 및/또는 부형제, 예를들면 물, 물/에탄올, 에탄올, 물/글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 염화나트륨, 글루코오스, 수크로오스, 락토오스, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 스테아린산 마그네슘, 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 지방산, 지방, 지방 왁스, EDTA 및 염화칼슘을 사용하여 제제화할 수 있다.
또한, 조성물은 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 감미제, 방향제 및 흡수 증강제를 더 포함할 수 있다.
조성물은 마이크로에멀젼, 나노입자, 미소구, 니오좀 또는 리포좀의 제형으로 존재할 수도 있다.
약물이 비수성 환경하에 존재하는 조성물(예를 들면, 연고)이 특히 바람직하다.
조성물내의 상기 활성 화합물(들)의 농도는 몇가지 인자, 예를 들면 투여 방식, 화합물의 화학적 특성, 임상 징후 및 환자의 상태에 좌우된다. 따라서 그 농도는 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 활성 화합물의 농도는 0.005% 내지 100% 범위, 예를 들면 0.01% 내지 70%, 통상적으로는 0.05% 내지 50%, 바람직하게는 0.1% 내지 20%(w/w)인 것이 적당하다. 통상적으로, 본 발명에 의한 디카르복실산 이중 에스테르의 농도가 높은 (>10%) 조성물에는 캡슐 또는 정제와 같은 경구 제품이 포함되는 한편, 다른 조성물 제형은 대개 보다 낮은(<10%) 농도의 활성 화합물(들)을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 즉석 사용 제형으로 존재하는 것이 바람직하지만, 농축물과 키트를 사용할 수도 있다. 이와 같은 키트는 2개 이상의 용기, 예를 들면(a) 디카르복실산 이중 에스테르 또는 이것의 약학적 허용 염을 함유하는 제 1 용기; 및 (b) 사용전에 제 1 용기의 내용물을 용해 또는 분산시키기 위한 용매를 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다.
이와 같은 키트 제제는 대개 조성물내의 디카르복실산 이중 에스테르 또는 다른 약학적 활성 물질이 즉석 사용 제제에서는 불안정한 경우에 (예를 들면, 보존 수명이 6개월 미만, 바람직하게는 12 개월 미만인 경우에) 사용된다.
다른 디카르복실산 약물, 특히 경피 흡수율이 열등하거나 신속하게 뇨로 배출되는 디카르복실산 약물의 경우에도 아실옥시메틸 에스테르 형태로 존재하는 것이 유리할 것으로 생각되므로, 본 발명은 다른 디카르복실산 약물, 특히 알칸, 아자알칸, 티아알칸 및 옥사알칸 디카르복실산에까지도 확장될 수 있을 것이다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일뿐 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 결코 아니다.
클로로메틸 에스테르 출발 물질의 합성
클로로메틸 피빌레이트와 1-클로로에틸 에틸 피발레이트는 시판되고 있다. 그밖의 클로로메틸 에스테르는 파라포름알데히드와 산 클로라이드를 반응시킴으로써 합성하였다.
실시예 A
클로로메틸 벤조에이트의 합성
벤질 클로라이드(14.05 g, 0.10 몰)과 파라포름알데히드(3.6 g, 0.12 몰)을 파라포름알데히드가 소멸될 때까지 (약 2 시간) 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 증류하여 클로로메틸 벤조에이트를 무색 유상 물질로서 얻었다 (b.p. 116℃, 10 mbar).1H-NMR (CDCl3) δ8.18-7.46(m,5H), 6.00(s,2H).13C-NMR (CDCl3) δ133.89, 131.36, 130.01, 128,91, 128,54, 69.21.
실시예 B
클로로메틸 부티레이트의 합성
부틸 클로라이드(10.65 g, 0.10 몰)과 파라포름알데히드(3.60 g, 0.12 몰)을 파라포름알데히드가 소멸될 때까지 (약 2 시간) 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 증류하여 클로로메틸 부티레이트를 무색 유상 물질로서 얻었다 (b.p. 90℃, 25 mbar).1H-NMR (CDCl3) δ5.67(s,2H), 2.37-2.29(m,2H), 1.64-1.58(m,2H), 1.26(s,8H).
실시예 C
클로로메틸 헥사노에이트의 합성
티오닐 클로라이드(14.27 g, 0.12 mmol)을 헥산산(11.61 g, 0.10 mmol)에 적가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 헥사노일 클로라이드를 함유하는 반응 혼합물은 더 이상 정제하지 않았으며, 이것에 파라포름알데히드(3.60 g, 0.12 몰)을 첨가하고, 파라포름알데히드가 소멸될 때까지 (약 2 시간) 반응 혼합물을 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 증류하여 클로로메틸 헥사노에이트를 무색 유상 물질로서 얻었다 (b.p. 118℃, 25 mbar).1H-NMR (CDCl3) δ5.67(s,2H), 2.37-2.29(m,2H), 1.65-1.58(m,2H), 1.31-1.26(m,4H), 0.88(t,3H).13C-NMR (CDCl3) δ179.89, 171.77, 68.53, 33.95, 31.18, 24.34, 22.26, 13.83.
실시예 D
클로로메틸 옥타노에이트의 합성
옥타노일 클로라이드(16.26 g, 0.10 몰)과 파라포름알데히드(3.6 g, 0.12 몰)을 파라포름알데히드가 소멸될 때까지 (약 2 시간) 120 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 증류하여 클로로메틸 옥타노에이트를 무색 유상 물질로서 얻었다 (b.p. 140℃, 25 mbar).1H-NMR (CDCl3) δ5.67(s,2H), 2.37-2.29(m,2H), 1.64-1.58(m,2H), 1.26(s,2H), 0.84(t,3H).13C-NMR (CDCl3) δ171.75, 162.30, 68.51, 33.94, 31.55, 28.97, 28.85, 28.80, 24.64, 24.50, 22.52, 13.98.
실시예 E
헥실 2-클로로아세테이트의 합성
CH2Cl2(10 ml)에 용해된 클로로아세틸 클로라이드(2.48 g, 22.00 mmol)를 CH2Cl2(25 ml)에 용해된 헥산-1-올(2.04 g, 20.00 mmol)과 트리에틸아민(2.22 g,22.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시키고, 진공 증류한 후에 디에틸에테르(25 ml)로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3(10 ml씩 3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후에 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 적색 유상 물질로서 얻었다.1H-NMR (CDCl3) δ4.01(s,2H), 1.63-1.53(m,2H), 1.28-1.13(m,8H), 0.85(t,3H).13C-NMR (CDCl3) δ167.36, 66.36, 40.86, 31.28, 28.36, 25.36, 22.43, 13.88.
알칸디온산 에스테르의 합성을 위한 일반적인 절차
Cs2CO3, NaI(촉매) 및 알칸디온산을 THF에 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. THF중의 클로로알킬에스테르를 상기 용액에 적가하고, 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 증발시키고, 디에틸에테르를 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고 여과한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 얻었다.
실시예 1
비스[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸]노난디오에이트 (화합물 I)
탄산칼슘(32.6 g, 0.120 몰)을, 무수 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 노난디온산(9.4 g, 50.0 mmol), 클로로메틸 피발레이트(15.1 g, 0.10 mmol) 및 NaI(0.5g, 3.3 mmol)을 교반시킨 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 2일동안 약 40℃(중탕 온도)에서 아르곤 대기하에 교반시켰다. 과량의 용매를 약 35℃(중탕 온도) 및 5 내지 1 mmHg 압력하에 증발 제거하였다. 잔류물을 물(50 ml)와 디에틸 에테르(25 ml)에 용해시켰다. 수상 부분을 에테르(15 ml로 1회)로 추출하고, 에테르 용액을 합쳐서 포화 NaCl 용액(10 ml로 1회)으로 세척한 다음 건조시켰다(Na2SO4). 여과하고 증발시킨 다음 0.2 mmHg로 펌핑하여 생성물 12.34 g(59%)을 얻었다.1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ1.20(20H,s), 1.32(4H,s), 1.63(4H,m), 2.35(4H,t,J=7.4Hz), 5.76(4H,d, J=2.8Hz).13C-NMR (50MHz; CDCl3) δ24.58, 26.84, 28.80, 29.01, 33.92, 38.73, 79.22, 164.87, 172.29, MS(ES): 439.3 [M+Na]+.
실시예 2
화합물 I을 함유하는 크림
실시예 1에서 얻은 화합물 I을 함유하는 3종의 크림(2%, 5% 및 10% w/w)을, 막자사발과 공이를 사용하여 Ungentum Merck?에서 화합물 I을 배합시킴으로써 제조하였다.
실시예 3
실시예 2에서 얻은 크림의 임상 시험
증상: 여드름 주사
안면에(눈 아래와 코 주위 위치로 20 cm2이상) 20년 이상 여드름 주사 질환을 앓아온 47세의 남성 환자에게 10% 크림(실시예 2)을 1일 2회(아침 저녁으로) 투여하였다. 2-3일후에 징후는 경감되었으며, 1주 치료한 후에 환자에게서 육안으로는 징후를 확인할 수 없었다. 환자는 2-3주마다 한번씩 2% 크림을 계속 사용하였으며, 9 개월후에는 징후가 전혀 없는 것으로 나타났다. 환자는 이전에 옥시테트라사이클린 캡슐과 1% 메트로니다졸 크림을 사용한 적이 있으나, 뚜렷한 임상 효과를 보지 못하였다.
실시예 4
실시예 2에서 얻은 크림의 임상 시험
증상: 상처 치료
몇군데의 상처와 이마와 두피에 극심한 피부 건조증이 있는 77세의 남성 환자는 다양한 보습제를 처방받았으나, 치유 효과를 전혀 보지 못하였다. 2% 크림(실시예 2)를 사용하여 매일 약 1주동안 치료한 후에, 환자는 피부가 정상화되고 단 2개의 상처만이 남아있는 것으로 관찰되었다. 환자 관찰 결과, 치료 영역에서 약간의 모발이 새로 생성되는 것을 확인하였다.
실시예 5
화합물 I을 함유하는 연고
실시예 1에서 얻은 화합물 I을 10 중량% 함유하는 연고를, 막자사발과 공이를 사용하여 화합물 I과 무수 연고 베이스(Vaseline?/알부민)을 혼합시킴으로써제조하였다.
실시예 6
비스[[2,2-디메틸프로피오닐]옥시메틸]도데칸디오에이트의 합성
THF(40 ml)에 Cs2CO3(13.03 g, 40 mmol), NaI(200 mg, 1.3 mmol) 및 도데칸디온산(4.60 g, 20 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(10 ml)에 용해된 클로로메틸 피발레이트(6.02 g, 40 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(50 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(25 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(5.13 g, 56.0%). MS(ES): 481.4 [M+Na]+.1H-NMR (CDCl3) δ5.95(s,4H), 2.51-2.47(m,4H), 1.58-1.52(m,4H), 1.21-1.15(m,30H).13C-NMR δ176.30, 172.50, 79.13, 38.69, 33.91, 29.26, 28.87, 26.76, 25.54, 24.61.
실시예 7
비스[1-[에톡시카르보닐옥시]에틸]노난디오에이트의 합성
THF(40 ml)에 Cs2CO3(13.03 g, 40 mmol), NaI(200 mg, 1.3 mmol) 및 노난디온산(3.76 g, 20 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그용액에 THF(10 ml)에 용해된 클로로에틸 에틸 카르보네이트(6.10 g, 40 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(50 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(25 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 황색 유상 물질로서 얻었다(3.83 g, 45.6%).1H-NMR (CDCl3) δ6.39(q,2H), 4.26-4.16(m,4H), 2.31-2.25(m,4H), 1.55-1.58(m,4H), 1.46(d,2H), 1.32-1.18(m,12H).13C-NMR (CDCl3) δ178.35, 171.63, 152.97, 91.08, 64.89, 33.91, 28.75, 24.53, 19.49, 14.04.
실시예 8
비스[1-[에톡시카르보닐옥시]에틸]도데칸디오에이트의 합성
THF(40 ml)에 Cs2CO3(13.03 g, 40 mmol), NaI(200 mg, 1.3 mmol) 및 도데칸디온산(4.60 g, 20 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(10 ml)에 용해된 1-클로로에틸 에틸 카르보네이트(6.10 g, 40 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(50 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(25 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 황색 유상 물질로서 얻었다(4.25 g, 47.5%).1H-NMR(CDCl3) δ8.39(q,2H), 6.27-6.10(m,4H), 4.35-4.24(m,4H), 3.60-3.57(4H), 3.46-3.43(d,6H), 3.32-3.22(m,18H).
실시예 9
노난디온산 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 에스테르 메틸 에스테르의 합성
THF(15 ml)에 Cs2CO3(1.30 g, 4.0 mmol), NaI(30 mg, 0.20 mmol) 및 노난디온산 모노메틸 에스테르(0.95 g, 4.0 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(5 ml)에 용해된 클로로메틸 피발레이트(0.60 g, 4.0 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(25 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(15 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(0.85 g, 67.5%).1H-NMR (CDCl3) δ5.74(s,2H), 3.66(s,3H), 2.38-2.26(m,4H), 1.63-1.56(m,4H), 1.31(s,6H), 1.21(s,9H).13C-NMR (CDCl3) δ177.05, 174.06, 172.23, 79.19, 51.33, 38.63, 33.90, 33.82, 28.78, 28.72, 28.64, 26.74, 24.73, 24.47.
실시예 10
노난디온산 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 에스테르 메틸 에스테르의 합성
THF(15 ml)에 Cs2CO3(1.30 g, 4.0 mmol), NaI(30 mg, 0.20 mmol) 및 노난디온산 모노메틸 에스테르(0.95 g, 4.0 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(5 ml)에 용해된 1-클로로에틸 에틸 카르보네이트(0.61 g, 4.0 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(25 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(25 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(0.96 g, 75.1%).1H-NMR (CDCl3) δ6.74(q,1H), 4.19(q,2H), 3.64(s,3H), 2.34-2.24(m,4H), 1.63-1.53(m,4H), 1.49(d,2H), 1.33-1.24(m,9H).13C-NMR (CDCl3) δ174.55, 172.04, 162.92, 153.39, 91.48, 64.75, 51.79, 36.85, 34.37, 31.78, 29.24, 25.19, 24.82, 19.09, 14.48.
실시예 11
비스-(벤조일옥시메틸)노난디오에이트의 합성
THF(20 ml)에 Cs2CO3(3.25 g, 10.00 mmol), NaI(50 mg, 0.33 mmol) 및 노난디온산(0.94 g, 5.00 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(10 ml)에 용해된 클로로메틸 벤조에이트(1.70 g, 10 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(25 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(15 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서증발시켜 목적 생성물을 백색 고형물로서 얻었다(1.76 g, 77.2%).1H-NMR (CDCl3) δ8.09-7.39(m,10H), 5.97(s,4H), 2.37-2.29(m,4H), 1.61-1.56(m,4H), 1.28-1.25(m,6H).13C-NMR (CDCl3) δ172.65, 165.20, 133.63, 130.01, 128.92, 128.44, 79.71, 33.84, 28.70, 28.65, 24.42.
실시예 12
비스-(부타노일옥시메틸)노난디오에이트의 합성
THF(15 ml)에 Cs2CO3(2.60 g, 8.00 mmol), NaI(30 mg, 0.20 mmol) 및 노난디온산(0.94 g, 4.00 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(5 ml)에 용해된 클로로메틸 부타노에이트(1.09 g, 8.00 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(25 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(5 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(0.76 g, 49.0%).1H-NMR (CDCl3) δ5.70(s,4H), 2.29(t,8H), 1.65-1.55(m,8H), 1.27(s,6H), 0.90(t,6H).13C-NMR (CDCl3) δ172.31, 162.50, 78.97, 35.73, 33.81, 28.67, 24.41, 18.05, 13.43.
실시예 13
비스-(헥사노일옥시메틸)노난디오에이트의 합성
THF(15 ml)에 Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol), NaI(20 mg, 0.13 mmol) 및 노난디온산(0.37 g, 2.00 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(15 ml)에 용해된 클로로메틸 헥사노에이트(0.65 g, 4.00 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화 NaHCO3(10 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(0.91 g, 51.9%).1H-NMR (CDCl3) δ5.72(s,4H),2.43-2.32(m,8H), 1.75-1.64(m,8H), 1.36-1.33(m,14H), 0.91(t,6H).13C-NMR (CDCl3) δ172.80, 162.72, 79.40, 34.49, 34.30, 34.25, 31.51, 29.19, 29.12, 24.85, 24.66, 22.62, 14.22.
실시예 14
비스-(옥타노일옥시메틸)노난디오에이트의 합성
THF(20 ml)에 Cs2CO3(2.60 g, 4.00 mmol), NaI(30 mg, 0.20 mmol) 및 노난디온산(0.75 g, 4.00 mmol)을 용해시킨 불균일 용액을 60℃에서 반시간동안 교반시켰다. 그 용액에 THF(5 ml)에 용해된 클로로메틸 옥타노에이트(1.53 g, 8.00 mmol)을 적가하고 60℃에서 48 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하고, 잔류물을 포화NaHCO3(15 ml씩 3회)로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 진공중에서 증발시켜 목적 생성물을 무색 유상 물질로서 얻었다(0.95 g, 47.9%).1H-NMR (CDCl3) δ5.76(s,4H), 2.37(t,8H), 1.65(t,8H), 1.30(s br,22H), 0.90(t,6H).13C-NMR (CDCl3) δ172.89, 62.32, 79.44, 34.35, 34.26, 31.99, 29.32, 29.23, 29.14, 24.99, 24.86, 22.94, 14.41.
실시예 15
아젤라인산과 아젤라인산 유도체의 항균 활성
실시예 7,12 및 13에서 얻은 아젤라인산 유도체와 아젤라인산의 항균 효능을 한천 겔상에서 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대하여 테스트하였다. 모든 유도체는 광범위한 억제 영역을 나타낸 반면에, 동량의(10 mg) 아젤라인산은 억제 효과를 전혀 나타내지 못하였다.
또한, 상기 유도체는 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 파이오게네스(Stereptococcus pyogenes) 및 스타필로코쿠스 에피데르미다(Staphylococcus epidermida)에 대해서도 높은 활성을 나타내었다.
실시예 16
실시예 2에서 얻은 크림의 임상 시험
증상: 피부암
안면에 (코위로 1개 병소) 피부암을 앓고 있는 76세의 여성 환자를 광역학요법으로 (5-ALA 메틸 에스테르, 노르웨이 오슬로 소재의 Photocure ASA로부터 입수함) 치료하였다. 치료 결과는 매우 양호하였다. 1년후에, 환자에게서는 동일 영역에서 새로운 병소가 관찰되었다. 환자는 약 1.5년 동안 주 단위로 5% 크림(실시예 2)을 사용하지 않았기 때문에, 질병이 계속 진전한 것으로 밝혀졌다.
실시예 17
실시예 2에서 얻은 크림의 임상 시험
안전성
실시예 2에서 얻은 크림을 약 2년동안 각종 피부 질환의 치료에 대하여 시험하였다(전술한 실시예 참조). 국소 또는 전신 부작용은 전혀 관찰되지 않았다. 실시예 3의 환자는 여러 주동안 크림(2-10 %)으로 매일 치료하였으나, 독성의 징후는 전혀 나타나지 않았다.
전술한 바와 같이, C6-C14알칸-디카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르는 치료제 또는 예방제 약품으로서 매우 유용하다.
Claims (11)
- (화학식 1)상기 식에서, n은 4 내지 12의 정수, 바람직하게는 6, 7 또는 8, 가장 바람직하게는 7이고;R1은 수소 원자, 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬기, 또는 바람직하게는 식 -CHR3-O-CO-R2로 표시되는 기이며;R2는 각각 독립적으로 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬 또는 알콕시기이거나, 탄소 원자 수가 16개 이하인 아릴, 알카릴, 아르알킬, 아릴옥시, 알카릴옥시 또는 아르알콕시기이거나, R2에 대해 γ위치에 존재하는 R3와 함께 주쇄 원자수가 2 내지 5개인 연결기를 형성하고;R3는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환 또는 무치환의 포화 또는 불포화 C1-C15알킬기, 식 R2-CO-O-로 표시되는 기이거나, R2와 함께 주쇄 원자수가 2 내지 5개인 연결기를 형성하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이것의 생리학적 허용 염.
- 제 1 항에 있어서, n 이 6, 7 또는 8이고; R1은 C1-C10알킬기 또는 식 -CHR3-O-CO-R2로 표시되는 기이며; R3는 수소 원자 또는 C1-C3알킬기이고; R2는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시, 펜톡시 또는 벤질옥시인 화학식 1 의 화합물 또는 이것의 생리학적 허용 염.
- 제 1 항에 있어서, n이 7, 8, 9 또는 10이고; R2가 C2-C6알킬 또는 알콕시이거나 페닐이며; R3는 H 또는 메틸이고; R1은 CH3또는 CHR3OCOR2인 화학식 1의 화합물 또는 이것의 생리학적 허용 염.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 화합물을 제조하는 방법으로서, C6-C14알칸-디카르복실산 또는 이것의 염이나 에스테르를 아실옥시메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,(화학식 3)R2-CO-O-CHR3-X(화학식 2)상기 식에서, R1및 n은 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, R4는 히드록시 또는 할로기이며; R2및 R3는 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 할로겐 원자, 히드록시기, 설폰산 에스테르 기인 것을 특징으로 하는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이것의 염을 상기 화학식 2로 표시되는 아실옥시메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르, 및 1종 이상의 약제학적 담체 또는 부형제를 포함하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 치료제 또는 예방제 약품으로서 유용한 화합물 또는 이것의 생리학적 허용 염 또는 에스테르.
- n-알칸-α,ω-디카르복실산 약물의 아실옥시메틸 에스테르인, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 화학식 1의 화합물, 또는 이것의 염이나 에스테르를, 상기 디카르복실산 약물로 치료 가능한 증상을 억제하기 위하여 인체 또는 인체를 제외한 동물을 치료하는 방법에 유용한 약제의 제조에 사용하는 방법.
- n-알칸-α,ω-디카르복실산 약물로 치료 가능한 증상을 억제하기 위하여 인체 또는 인체를 제외한 동물 피검체를 치료하는 방법에 있어서, 상기 피검체에게 유효량의 상기 약물을 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에서 정의한 화학식 1의 화합물 형태 또는 이것의 생리학적 허용 염 형태로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- C6-C14알칸-디카르복실산 약물 또는 이것의 염이나 에스테르를 여드름, 주사(딸기코), 색소 과다 침착증, 상처 치료, 광선 각화증, 기저세포암, 또는 세균성, 바이러스성 또는 진균성 감염증 치료 방법, 또는 암의 치료 또는 예방법에 사용되는 약제의 제조에 사용하는 방법.
- (화학식 X)상기 식에서, R2(R8)은 C2H5이고, R(R9)는 CH2O2C(CH2)4CO2CH2C6H5이거나;R2(R8)은 FCH2이고, R(R9)는 CH2O2C(CH2)4CO2CH2C6H5이거나;R2(R8)은 CH2C=CH이고, R(R9)는 CH2O2C(CH2)4CO2K이거나;R2(R8)은 CH=CH2이고, R(R9)는 CH2O2C(CH2)4CO2K 이고,비스(1-(아세틸옥시)에틸)노난디오에이트,[[6-(벤질옥시)아디포일]옥시]-메틸 페니실라네이트 설폰,(아디포일옥시)메틸 페니실라네이트 설폰 또는 상기 화학식 X 로 표시되는 화합물:을 제외한 C6-C14알칸-디카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르 및 이것의 생리학적 허용 염 및 에스테르류.
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