JP2005508312A5

JP2005508312A5 -

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Publication number: JP2005508312A5
Application number: JP2003518544A
Authority: JP
Filing date: 2002-07-23
Publication date: 2006-01-05

Claims

被験者がＭＤＲ１遺伝子の１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子を有するかどうかを決定することを含む、癌を有する被験者におけるイリノテカンへの感受性を予測する方法であって、該対立遺伝子が癌細胞が低い量または高い量のＭＤＲ１タンパク質を発現することを示し、それにより低発現はイリノテカンへの高い感受性を、および高発現はイリノテカンへの耐性または耐性素因を示す、前記方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、ＭＤＲ１遺伝子のプロモーター領域にある、請求項１に記載の方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、ＭＤＲ１遺伝子のコード領域にある、請求項１に記載の方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、ＭＤＲ１遺伝子のプロモーター領域またはコード領域のいずれにもない、請求項１に記載の方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、ＭＤＲ１遺伝子のプロモーター領域およびコード領域の双方にある、請求項１に記載の方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、以下からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項１に記載の方法であって、その群が：
（ａ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：３３７、３３８、３４１、３４２、３４５、３４６、３４９、３５０、３５３、３５４、３５７、３５８、３６１、３６２、３６５、３６６、３６９、３７０、３７３、３７４、３７７、３７８、３８１、３８２、３８５、３８６、３８９、３９０、３９３、３９４、３９７、３９８、４０１、４０２、４０５、４０６、４０９、４１０、４１３、４１４、４１７、４１８、４２１、４２２、４２５、４２６、４２９、４３０、４３３、４３４、４３７、４３８、４４１、４４２、４４５、４４６、４４９、４５０、４５３、４５４、４５７、４５８、４６１、４６２、４６５、４６６、４６９、４７０、４７３、４７４、４７７、４７８、４８１、４８２、４８５、４８６、４８９、４９０、４９３、４９４、４９７、４９８、５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５１３、５１４、５１７、５１８、５２１、５２２、５２５、５２６、６３６、６３７、６４０および/または６４１のいずれか一つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：６０６、６０８、６１０、６１２、６１８、６２０、６２２、６２４、および/または６２８のいずれか一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
（ｃ）多剤耐性１（ＭＤＲ１）遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＡＣ００２４５７）の１４０８３７、１４１５２９、１４１５９０、１４５９８４、１７１４０４、１７１４５６、１７１４６６、１７１５１１、１７１５１２、１７４９０１、１７５０６８、１７５０７４、１７５１４２、１７５１８０、１３９０１５、１３９０６４、１３９１１９、１３９１７７、１３９２７６、１４０１１８、１４０２１６、１４０４９０、１４０５６８、１４０５７６、１４０５９５、１４０７２７、１３９４７９、１３９６１９、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＡＣ００５０６８）の８４７０１、８３９４６、８３９７３、８４０３２、８４０７４、８４１１９、７７８１１、７８１７０、７３２５２、７０２００、７０２０４、７０２３７、７０２５３、７０３７１、６５２４１、５０５３７、４３２６３、４３１６２、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４３２）の１０１、３０８、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４４５）の１３７、１７６の位置に対応する位置に、少なくとも１つのヌクレオチドの置換または欠失を有する、ポリヌクレオチド；
（ｄ）ＭＤＲ１遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８３９４６、７０２００、７０２３７、６５２４１、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４３２）の１０１、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４１５２９、１７４９０１、１３９１７７、１４０１１８、１４０５６８、１４０７２７、１３９４７９の位置に対応する位置にＡを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４３２）の３０８、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８４７０１、８３９７３、８４０７４、８４１１９、７８１７０、７０２０４、７０２５３、７０３７１、５０５３７、４３１６２、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４４５）の１３７または１７６、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４５９８４、１７１４６６、１７５０６８、１７５０７４、１３９０６４、１３９２７６、１４０５７６の位置に対応する位置にＴを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４０８３７、１７１４０４、１７１４５６、１７１５１１、１７１５１２、１３９１１９、１４０４９０、１３９６１９、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の４３２６３の位置に対応する位置にＣを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８４０３２、７７８１１、７３２５２、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４１５９０、１７５１４２、１７５１８０、１３９０１５、１４０２１６、１４０５９５の位置に対応する位置にＧを有する、ポリヌクレオチド；
（ｅ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の２１、１０３、１６８、４００、８９３、９９９、１００１、１１０７および/または１１４１の位置に対応する位置にアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
（ｆ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の２１の位置に対応する位置でＡｓｎからＡｓｐに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１０３の位置に対応する位置でＰｈｅからＬｅｕに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１６８の位置に対応する位置でＶａｌからＩｌｅに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の４００の位置に対応する位置でＳｅｒからＡｓｎに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の８９３の位置に対応する位置でＡｌａからＳｅｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の９９９の位置に対応する位置でＡｌａからＴｈｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１００１の位置に対応する位置でＡｌａからＴｈｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１１０７の位置に対応する位置でＧｌｎからＰｒｏに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１１４１の位置に対応する位置でＳｅｒからＴｈｒへのアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
である、前記方法。
１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子が、以下からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む請求項６に記載の方法であって、その群が：
（ａ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：３４５、４１７または６３６のいずれか一つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：６１２または６１８のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
（ｃ）ＭＤＲ１遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４３２）の１０１、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４４５）の１７６、またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＧＩ：１０１２２１３５）の８８８８３の位置に対応する位置に置換を有する、ポリヌクレオチド；
（ｄ）ＭＤＲ１遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４３２）の１０１、もしくはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＧＩ：１０１２２１３５）の８８８８３の位置に対応する位置にＡを有する、またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４４５）の１７６、もしくはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＧＩ：１０１２２１３５）の８８８８３の位置に対応する位置にＴを有する、ポリヌクレオチド；
（ｅ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の４００または８９３の位置に対応する位置にアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
（ｆ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の４００の位置に対応する位置でＳｅｒからＡｓｎに、または８９３の位置に対応する位置でＡｌａからＳｅｒへのアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
である、前記方法。
癌が結腸直腸癌、子宮頸癌、胃癌、肺癌、悪性神経膠腫、卵巣癌、または膵臓癌である、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の方法。
被験者が動物である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
被験者がマウスである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
被験者がヒトである、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
ヒトがアフリカ系またはアジア系である、請求項１１に記載の方法。
患者がＭＤＲ１遺伝子の１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子を有するかどうかを決定することを含む、患者がイリノテカンによる治療に対して有毒な反応についてのリスクがあるかどうかを決定する方法。
以下の内容：
（ａ）患者がＭＤＲ１遺伝子の１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子を有するかどうかを決定すること；
（ｂ）１つまたはそれ以上の該変異型対立遺伝子がＭＤＲ１遺伝子産生物の低い量の発現という結果をもたらすため、該患者がイリノテカンへの高い感受性を有する場合は、ＭＤＲ１遺伝子中の対立遺伝子に関係なくイリノテカンを投与する場合の該患者のピークの量と比較して、該患者のイリノテカンのピークの量を低下させるように変更した投与計画が適していると決定すること；
を含む、癌の患者にイリノテカンを投与するための最適な投与計画を決定する方法。
以下の内容：
（ａ）患者がＭＤＲ１遺伝子の１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子を有するかどうかを決定すること；
（ｂ）１つまたはそれ以上の該変異型対立遺伝子がＭＤＲ１遺伝子産生物の高い量の発現という結果をもたらすため、該患者がイリノテカンへの耐性または耐性素因を示す場合は、ＭＤＲ１遺伝子中の対立遺伝子に関係なくイリノテカンを投与する場合の該患者のピークの量と比較して、該患者のイリノテカンのピークの量を増大させるように変更した投与計画が適していると決定すること；
を含む、癌の患者にイリノテカンを投与するための最適な投与計画を決定する方法。
イリノテカンへの耐性または耐性素因を示す患者において、さらにＭＤＲ１阻害剤を併用する投与計画が適していると決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
ＭＤＲ１阻害剤が以下の：
ＧＦ１２０９１８、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＸＲ９０５１、フラボノイド類（例えばアピゲニン、ゲニスチン、ナリンギン、ケルセチン、フラボン、フラボノン、フラボピリドール）、ベルガモチン、クラリスロマイシン、ケトコナゾール、レゼルピン、１，９−ジデオキシフォルスコリン、アジドピン、ジメチル−ｂ−シクロデキストリン、イベルメクチン、ＳＤＺＰＳＣ８３３、ＳＤＺ２８０−４４６、Ｂ６６９、Ｂ−８５９−３５（Ｒ鏡像異性体）およびその主な代謝物、ＭＳ−２０９（キノロン誘導体）、ＰＡＫ−１０４ｐ、アミロリド、アミトリプチリン、アトルバスタチン、オーレオバシジンおよび類似体、ベリリウムフルオリド（ＢｅＦｘ）、カルモジュリン阻害剤、クロロキン、クロロプロマジン、クロファジミン、クレモホールＥＬ、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ベプリジル、ニカルジピン、ニグルジピン、ニトレンジピン、トリフルオペラジン、フェロジピン、バリノマイシン、ジピリダモール、エリスロマイシン、フルオロキノロン類：フレロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ノルフロキサシン、グリベンクラミド類および類似体、グルコナート塩類、グラミシジン、ヒドロコルチゾン、イトラコナゾール、リドカイン、ホスファチジルコリン、プリスチナマイシンＩａ、プロパフェノン、プロパノロール、タリノロール、ピリジン類似体、ケルセチン４’−ｂ−グルコシド、キニーネおよびキニジン、キナクリン、シンコニン、リトナビル、サクイナビル、ネルフィナビル、タモキシフェンおよび代謝物、タキソイド（テトラサイクリックタキソピンＣおよび誘導体）、テルフェナジン、
からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
結腸直腸癌、子宮頸癌、胃癌、肺癌、悪性神経膠腫、卵巣癌、および膵臓癌の被験者に対して適切な治療を選択するための方法であって、以下の内容：
（ａ）該被験者から得たサンプルの被験者のゲノムについて、請求項１から５のいずれか１項で特定した変異型対立遺伝子の存在の有無を決定すること；および
（ｂ）（ａ）で得られた結果に基づいて該被験者のための適切な治療を選択すること；
を含む、前記方法。
以下からなる群から選択されるポリヌクレオチドを含む第１の対立遺伝子を含むゲノムを有する被験者における、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃癌、肺癌、悪性神経膠腫、卵巣癌、および膵臓癌の治療用医薬組成物を製造するための、イリノテカンまたはその誘導体の使用であって、その群が：
（ａ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：３３７、３３８、３４１、３４２、３４５、３４６、３４９、３５０、３５３、３５４、３５７、３５８、３６１、３６２、３６５、３６６、３６９、３７０、３７３、３７４、３７７、３７８、３８１、３８２、３８５、３８６、３８９、３９０、３９３、３９４、３９７、３９８、４０１、４０２、４０５、４０６、４０９、４１０、４１３、４１４、４１７、４１８、４２１、４２２、４２５、４２６、４２９、４３０、４３３、４３４、４３７、４３８、４４１、４４２、４４５、４４６、４４９、４５０、４５３、４５４、４５７、４５８、４６１、４６２、４６５、４６６、４６９、４７０、４７３、４７４、４７７、４７８、４８１、４８２、４８５、４８６、４８９、４９０、４９３、４９４、４９７、４９８、５０１、５０２、５０５、５０６、５０９、５１０、５１３、５１４、５１７、５１８、５２１、５２２、５２５および/または５２６のいずれか一つの核酸配列を有するポリヌクレオチド；
（ｂ）ＳＥＱ．ＩＤＮＯ：６０６、６０８、６１０、６１２、６１８、６２０、６２２、６２４、および/または６２８のいずれか一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド；
（ｃ）多剤耐性１（ＭＤＲ１）遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＡＣ００２４５７）の１４０８３７、１４１５２９、１４１５９０、１４５９８４、１７１４０４、１７１４５６、１７１４６６、１７１５１１、１７１５１２、１７４９０１、１７５０６８、１７５０７４、１７５１４２、１７５１８０、１３９０１５、１３９０６４、１３９１１９、１３９１７７、１３９２７６、１４０１１８、１４０２１６、１４０４９０、１４０５６８、１４０５７６、１４０５９５、１４０７２７、１３９４７９、１３９６１９、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:ＡＣ００５０６８）の８４７０１、８３９４６、８３９７３、８４０３２、８４０７４、８４１１９、７７８１１、７８１７０、７３２５２、７０２００、７０２０４、７０２３７、７０２５３、７０３７１、４３２６３、４３１６２、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４３２）の１０１、３０８、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号:Ｍ２９４４５）の１３７、１７６の位置に対応する位置に、少なくとも１つのヌクレオチドの置換または欠失を有する、ポリヌクレオチド；
（ｄ）ＭＤＲ１遺伝子とハイブリダイズすることのできるポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリヌクレオチドがＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８３９４６、７０２００、７０２３７、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４３２）の１０１、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４１５３０、１７４９０１、１３９１７７、１４０１１８、１４０５６８、１４０７２７、１３９４７９の位置に対応する位置にＡを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４３２）の３０８、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８４７０１、８３９７３、８４０７４、８４１１９、７８１７０、７０２０４、７０２５３、７０３７１、４３１６２、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：Ｍ２９４４５）の１３７または１７６、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４５９８４、１７１４６６、１７５０６８、１７５０７４、１３９０６４、１３９２７６、１４０５７６の位置に対応する位置にＴを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４０８２７、１７１４０４、１７１４５６、１７１５１１、１７１５１２、１３９１１９、１４０４９０、１３９６１９、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の８４０３２、７７８１１、７３２５２の位置に対応する位置にＣを有する、ＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００５０６８）の４３２６３、および/またはＭＤＲ１遺伝子（アクセション番号：ＡＣ００２４５７）の１４１５９０、１７５１４２、１７５１８０、１３９０１５、１４０２１６、１４０５９５の位置に対応する位置にＧを有する、ポリヌクレオチド；
（ｅ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の２１、１０３、１６８、４００、８９３、９９９、１００１、１１０７および/または１１４１の位置に対応する位置にアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
（ｆ）ＭＤＲ１ポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドであって、ここで、該ポリペプチドが、ＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の２１の位置に対応する位置でＡｓｎからＡｓｐに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１０３の位置に対応する位置でＰｈｅからＬｅｕに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１６８の位置に対応する位置でＶａｌからＩｌｅに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の４００の位置に対応する位置でＳｅｒからＡｓｎに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の８９３の位置に対応する位置でＡｌａからＳｅｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の９９９の位置に対応する位置でＡｌａからＴｈｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１００１の位置に対応する位置でＡｌａからＴｈｒに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１１０７の位置に対応する位置でＧｌｎからＰｒｏに、または/およびＭＤＲ１ポリペプチド（アクセション番号：Ｇ２５０６１１８）の１１４１の位置に対応する位置でＳｅｒからＴｈｒへのアミノ酸の置換を含む、ポリヌクレオチド；
である、前記方法。
癌の患者を治療するためのイリノテカンを含む医薬組成物であって、以下：
（ａ）患者が、癌組織中にＭＤＲ１遺伝子の１つまたはそれ以上の変異型対立遺伝子を有するかどうかを決定すること；
（ｂ）１つまたはそれ以上の該変異型対立遺伝子を有する患者において、該変異型対立遺伝子を有する患者を治療するのに十分な量のイリノテカン、すなわちＭＤＲ１遺伝子中の患者の対立遺伝子に関係なく投与する量と比較して、増量または減量した量を同患者に投与すること；
を特徴とする、前記医薬組成物。