JP2005505586A5

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Publication number: JP2005505586A5
Application number: JP2003532487A
Authority: JP
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2005-12-22

Claims

式Ｉ

［式中、
Ｙは、ＳＯ₂ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＮＲ₁₁ＺＲ₁₂であり；
Ｚは、ＳＯ₂、ＣＯＮＨまたはＣＳＮＨであり；
Ｒは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ₁₃、ＣＯ₂Ｒ₁₄、ＣＯＮＲ₁₅Ｒ₁₆、ＳＯ_xＲ₁₇、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルもしくはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）であり；
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₁₁は、各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；
Ｒ₃およびＲ₄は、各々、独立して、Ｈ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルもしくはヘテロサイクリルアルキル基（各々、置換されていてもよい）であるか、または、Ｒ₃およびＲ₄は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個の付加的ヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい３員〜１０員単環または二環式環系を表してもよく（ただし、Ｒ₁₂が置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはアリール基である場合、Ｒ₃およびＲ₄は、置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基以外でなければならない）；
ｍは、０、または１、２もしくは３の整数であり；
ｎは、１、２、３または４の整数であり；
ｘは、０、または１もしくは２の整数であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は、各々、独立して、Ｈ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）であり；
Ｒ₁₂およびＲ₁₇は、各々、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリールまたはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）であり；
Ｒ₁₃は、Ｈ、ＣＯ₂Ｒ₁₈、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）であり；
Ｒ₁₄およびＲ₁₈は、各々、独立して、Ｈ、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）であり；
Ｒ₁₅およびＲ₁₆は、各々、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基である］
で示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩。
ＹがＮＲ₁₁ＺＲ₁₂である請求項１記載の化合物。
ＺがＳＯ₂である請求項２記載の化合物。
Ｒ₁₀およびＲ₁₂が各々独立してアリールまたはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）である請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
Ｒ₁₀およびＲ₁₂が、各々、置換されていてもよいフェニルもしくはナフチルまたは置換されていてもよいチエニル、チアゾリル、イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾリル、ベンゾチオフェンまたはベンゾオキサジアゾリルから選択され、該任意置換基が１つまたはそれ以上の同一または異なる以下の基：Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₇アルカノイルアミノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルまたはアミノから選択される請求項４記載の化合物。
ｎが１であり、ｍが０である請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄が、ヒドロキシ基またはシクロヘテロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール基（各々、置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル基である請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇またはＲ₈が各々独立してＨから選択される請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
以下の化合物からなる群から選択される請求項１記載の化合物：
Ｎ−｛２−[(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−メチル]−クロマン−７−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(３−メトキシベンジル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(３−ブトキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−[(ベンジルアミノ)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(３−フェノキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(ピリジン−４−イルメチル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(１,２−ジフェニルエチル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−[(イソプロピルアミノ)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(１−メチル−３−フェニルプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(１,５−ジメチルヘキシル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−(ヒドロキシメチル)−３−メチルブチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[２−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−１−イル]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−[(２,６−ジメチルピペリジン−１−イル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(モルホリン−４−イルメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(チオモルホリン−４−イルメチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−シクロヘキシルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ナフタレン−２−スルホンアミド；
Ｎ−(２−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−(２−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−(２−｛[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル｝−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]イミダゾ[２,１−ｂ][１,３]チアゾール−５−スルホンアミド；
５−ブロモ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−[４−メチル−５−(｛[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]アミノ｝スルホニル)−１,３−チアゾール−２−イル]アセトアミド；
５−クロロ−３−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−メトキシ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ナフタレン−１−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]チオフェン−２−スルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
３,４−ジメトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ナフタレン−１−スルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ナフタレン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ナフタレン−１−スルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−[(２Ｒ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
４−アミノ−Ｎ−[(２Ｓ)−２−(｛[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ｝メチル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル]ベンゼンスルホンアミド；
その立体異性体；および
その医薬上許容される塩。
患者における５−ＨＴ６受容体に関連するかまたはその影響を受ける中枢神経系の障害の治療のための薬剤の製造における請求項１〜９いずれか１項記載の式Ｉで示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩の使用。
障害が運動障害、不安障害または認知障害である請求項１０記載の使用。
障害が統合失調症またはうつ病である請求項１０記載の使用。
障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である請求項１１記載の使用。
障害が注意欠陥障害である請求項１１記載の使用。
医薬上許容される担体および請求項１〜９いずれか１項において定義された式Ｉで示される化合物またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
請求項１において定義された式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＸＩＩＩ

［式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は請求項１における定義と同じであり、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物をアミンＨＮＲ₃Ｒ₄と反応させて式Ｉで示される所望の生成物を得ること；または
ｂ）式ＩＩＩａ

［式中、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は請求項１における定義と同じであり、ＯＳＯ₂Ｒ₂₀は、有機スルホニル離脱基であり、ここで、Ｒ₂₀は、有機の基（例えば、本明細書中にて定義するＯＺＲ₁₂、特に、フェニルスルホニルオキシまたはトシルオキシ）である］
で示される化合物をアミンＨＮＲ₃Ｒ₄と反応させること；または
ｃ）式（Ｉ）で示される化合物の一の立体異性体をその混合物から単離すること；または
ｄ）式（Ｉ）で示される塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換すること
のうちの１つを含む方法。