JP2005504549A5 - - Google Patents
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Description
表1.変異を水素結合形成能または疎水性のいずれかを失っている残基に対して引き起こした。STI571がM318およびD381のペプチドバックボーンと水素結合するものと予測した。それゆえ、該残基の変異は行われなかった。多くの変異がキナーゼ不活性型Ablを生じた。L370GはSTI571に対する感受性を変化させなかった。T315Vの変異は野生型Ablキナーゼと比べて10倍、STI571に対する感受性が増加した。
別の研究では、オーストラリアおよびニュージーランドの12のセンターのCML患者を変異解析について試験した。試料をBCR−ABLレベルの分子評価のためまず集め、保存RNAが測定可能なレベルのBCR−ABLを含有し、かつ対照遺伝子レベルが未分解RNAを示したときのみ変異解析を続けた。患者は、6ヶ月またはそれ以上のイマチニブ治療を受けたか、または抵抗性となり6ヶ月前に治療を終えたかのいずれかであった(n=2)。156患者由来の試料が利用可能であったが、12の試料のうち4つが低レベルのBCR−ABLのため、そして8つがRNAの質が十分でないため試験できなかった。残る144人の患者をイマチニブの開始時の異常段階によりグループ化した;APが40人、診断から12ヶ月以上であるとして定義された後期CPの64人、および診断から12ヶ月未満であるとして定義された初期CPの40人。16人の初期CP患者がインターフェロン治療に既に失敗し、そして24人がイマチニブ治療前、ヒドロキシ尿素を投与されているだけであった。イマチニブの効果を、フィラデルフィア染色体陽性細胞の数が35%未満ならメジャー細胞遺伝学的効果(MCR)、または35〜100%ならMCRなしのいずれかについて6ヶ月時での細胞遺伝学的解析により分類した。イマチニブ抵抗性を、少なくとも3ヶ月間続いた血液学的完全寛解(CHR)の喪失、加速期または急性期への変化を伴うCHRの喪失、または確立したCHRまたは細胞遺伝学的完全寛解(フィラデルフィア染色体陰性として定義されたCCR)の喪失として定義した。346のRNA試料を本明細書において既に記載した様に解析した。利用可能なRNAにより、患者を1〜15の異なる時間ポイント間で変異について試験した。それゆえ、イマチニブ治療の投与期間の中央値を、最後の時間ポイントの解析から決定した。AP患者のイマチニブ投与の中央値は9ヶ月(範囲4〜24)であり、後期CP患者の中央値は10ヶ月(範囲6〜24)であり、そして初期CP患者の中央値は14ヶ月(範囲5〜24)であった。
RT−PCR−RFLPアッセイ
RNA抽出。全RNAを、製造元の指示によりTRizol試薬(Life Technologies、UK)で凍結した一定分量の107人の末梢血リンパ球から抽出した。RNAペレットを10μlのRNAseフリーの水に再溶解し、そして量を紫外線蛍光分析法により評価した。
RNA抽出。全RNAを、製造元の指示によりTRizol試薬(Life Technologies、UK)で凍結した一定分量の107人の末梢血リンパ球から抽出した。RNAペレットを10μlのRNAseフリーの水に再溶解し、そして量を紫外線蛍光分析法により評価した。
RFLP解析。PCR産物の1/5を5Uの制限酵素Dde I(Roche、Switzerland)により切断し、2.5%のエチジウムブロマイド染色アガロースゲルで電気泳動した。
STI571に対して抵抗性を有する加速期の3人のCML患者では、Dde I切断パターンは2つの集団のAbl転写物を示した。野生型配列は、それぞれ171bpおよび36bpの2つのフラグメントにより特徴付けられ、そして変異型配列は207bpの未切断フラグメントにより特徴付けられた。バンド輝度の差は、1人の患者について小集団の変異型転写物、そして2人以上の患者について大集団の変異型転写物を示した。このRT−PCR−RFLPアッセイにより、207bpの未切断フラグメントのみを該患者で検出したので、診断時にThr315Ile変異型転写物を検出できなかった。解析を、STI571で3ヶ月治療後の細胞遺伝学的完全寛解の16人の患者でも行った。該患者のうち全てで、Thr315Ile変異が存在しなかった。
DNAおよびRNAの直接的配列解析
24人のSTI571抵抗性患者において、AblキナーゼドメインおよびATP−ループ領域を、抵抗性時およびSTI571治療前のPCR DNAおよびcDNA産物(それぞれ、207bpのF4R4−PCRフラグメントおよび462bpのF3R2−PCRフラグメント)から直接的に配列決定した。配列決定データにより、既にRT−PCR−RFLPが検出した3人中2人の患者のThr315Ile変異を確認したが、より低レベルの変異型転写物を有する残りの患者では失敗した。それぞれの患者のヘテロ接合体の割合を、RT−PCR−RFLPパターンにより、クロマトグラフィー1次配列データの特異的Cシグナル幅とTシグナル幅との比較により表す。
24人のSTI571抵抗性患者において、AblキナーゼドメインおよびATP−ループ領域を、抵抗性時およびSTI571治療前のPCR DNAおよびcDNA産物(それぞれ、207bpのF4R4−PCRフラグメントおよび462bpのF3R2−PCRフラグメント)から直接的に配列決定した。配列決定データにより、既にRT−PCR−RFLPが検出した3人中2人の患者のThr315Ile変異を確認したが、より低レベルの変異型転写物を有する残りの患者では失敗した。それぞれの患者のヘテロ接合体の割合を、RT−PCR−RFLPパターンにより、クロマトグラフィー1次配列データの特異的Cシグナル幅とTシグナル幅との比較により表す。
Claims (36)
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列(ここで、Met244、Leu248、Gly250、Glu252、Tyr253、Val256、Glu258、Phe311、Ile313、Phe317、Met318、Met351、Glu355、Phe359、Ile360、His361、Leu370、Asp381、Phe382、His396、Ser417、Glu459およびPhe486から選択される少なくとも1つのアミノ酸が別のアミノ酸により置換され、該機能的キナーゼドメインがN−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−フェニル]−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ベンズアミドまたはその塩によるそのチロシンキナーゼ活性の阻害に対して抵抗性である)を含む機能的キナーゼドメインを含む単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列において、Met244、Leu248、Gly250、Glu252、Tyr253、Val256、Glu258、Phe311、Ile313、Phe317、Met318、Glu355、Phe359、Ile360、His361、Leu370、Asp381、Phe382、His396、Ser417、Glu459およびPhe486から選択される少なくとも1つのアミノ酸が別のアミノ酸により置換されている、請求項1に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列において、Met244、Leu248、Gly250、Glu252、Tyr253、Glu258、Phe311、Phe317、Met351、Glu355、Phe359、His396、Ser417、Glu459およびPhe486から選択される少なくとも1つのアミノ酸が別のアミノ酸により置換されている、請求項1に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列において、Met244、Leu248、Gly250、Glu252、Tyr253、Glu258、Phe311、Phe317、Glu355、Phe359、His396、Ser417、Glu459およびPhe486から選択される少なくとも1つのアミノ酸が別のアミノ酸により置換されている、請求項3に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列において、Gly250、Tyr253、Glu258、Phe317およびHis396から選択される少なくとも1つのアミノ酸が別のアミノ酸により置換されている、請求項4に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列において、単一アミノ酸が別のアミノ酸により置換されている、請求項1〜5のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がMet244Val、Leu248Val、Gly250Glu、Gly250Ala、Glu252His、Tyr253His、Tyr253Phe、Glu258Gly、Phe311Leu、Phe317Leu、Met351Thr、Glu355Gly、Phe359Val、His396Pro、His396Arg、Ser417Tyr、Glu459LysおよびPhe486Serから選択される少なくとも1つのアミノ酸変異を含有する、請求項3に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がMet244Val、Leu248Val、Gly250Glu、Gly250Ala、Glu252His、Tyr253His、Tyr253Phe、Glu258Gly、Phe311Leu、Phe317Leu、Glu355Gly、Phe359Val、His396Pro、His396Arg、Ser417Tyr、Glu459LysおよびPhe486Serから選択される少なくとも1つのアミノ酸変異を含有する、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がGly250Glu、Tyr253His、Tyr253Phe、Glu258Gly、Phe317LeuおよびHis396Proから選択される少なくとも1つのアミノ酸変異を含有する、請求項8に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がアミノ酸変異Met351Thrを含有する、請求項7に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がアミノ酸変異Met244Valを含有する、請求項8に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がアミノ酸変異Gly250Gluを含有する、請求項9に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列がアミノ酸変異Tyr253Hisを含有する、請求項9に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列またはその本質的に類似の配列がアミノ酸変異Tyr253Pheを含有する、請求項9に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列またはその本質的に類似の配列がアミノ酸変異Glu258Glyを含有する、請求項9に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列またはその本質的に類似の配列がアミノ酸変異Phe311Leuを含有する、請求項8に記載の単離ポリペプチド。
- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列またはその本質的に類似の配列がアミノ酸変異Phe317Leuを含有する、請求項9に記載の単離ポリペプチド。
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- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列またはその本質的に類似の配列がアミノ酸変異His396Argを含有する、請求項8に記載の単離ポリペプチド。
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- 天然のヒトAblキナーゼドメインのアミノ酸配列が配列番号:2のアミノ酸229〜500からなる、請求項1〜28のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
- Bcr−Ablチロシンキナーゼである、請求項1〜29のいずれか1つに記載の単離ポリペプチド。
- 該ポリペプチドのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物をスクリーンするための、請求項1〜30のいずれか1つに記載のポリペプチドの使用。
- 請求項1〜30のいずれか1つに記載のポリペプチドをコード化するヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
- 該ポリペプチドのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物のスクリーニングで使用するための、請求項1〜30のいずれか1つに記載のポリペプチドの産生における請求項32に記載の核酸分子の使用。
- 請求項32に記載の核酸分子を含む組み換えベクター。
- 組み換え発現ベクターである請求項34に記載の組み換えベクター。
- 請求項34または35に記載の組み換えベクターを含む宿主細胞。
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