JP2005504015A5 - - Google Patents
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Description
上記要件とは別に、一般には、その物理的及び化学的安定性を改善することが可能な医薬組成物の固体状態への変化により、同一薬剤の安定形態より有意な利点がもたらされることに留意すべきである。
本発明の目的は、従って、上述したような医薬活性物質に課される厳格な要件を満たす、新規な安定性結晶形態のチオトロピウムブロミド化合物を提供することにある。
本発明の目的は、従って、上述したような医薬活性物質に課される厳格な要件を満たす、新規な安定性結晶形態のチオトロピウムブロミド化合物を提供することにある。
結晶チオトロピウムブロミド１水和物の特徴
上記方法を用いて製造することが可能であり、かつ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発材料として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物を、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により検査した。ＤＳＣ図は、２つの特徴的シグナルを示した。第１の比較的広範な５０〜１２０℃の吸熱シグナルは、チオトロピウムブロミド１水和物が脱水されて無水形態物へとなることに起因すると考えられる。第２の比較的狭い２３０±５℃の発熱ピークは、分解を伴う物質の融点に帰属され得る。このデータは、Mettler DSC 821を用いて得られたものであり、Mettler STARソフトウェア・パッケージを用いて評価した。そのデータは、１０K／分の加熱速度で記録した。
チオトロピウムブロミド１水和物は、崩壊を伴って溶融するので（融解過程と一致しない）、観察される融点は、かなりの程度で、加熱速度に依存する。低加熱速度では、有意に低い温度で、例えば３K／分の加熱速度で２２０±５℃にて、溶融／崩壊過程が観察される。また、融点ピークを分離することも可能である。その分離は、ＤＳＣ実験における加熱速度が遅くなるにつれて、より一層明確となる。
上記方法を用いて製造することが可能であり、かつ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発材料として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物を、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）により検査した。ＤＳＣ図は、２つの特徴的シグナルを示した。第１の比較的広範な５０〜１２０℃の吸熱シグナルは、チオトロピウムブロミド１水和物が脱水されて無水形態物へとなることに起因すると考えられる。第２の比較的狭い２３０±５℃の発熱ピークは、分解を伴う物質の融点に帰属され得る。このデータは、Mettler DSC 821を用いて得られたものであり、Mettler STARソフトウェア・パッケージを用いて評価した。そのデータは、１０K／分の加熱速度で記録した。
チオトロピウムブロミド１水和物は、崩壊を伴って溶融するので（融解過程と一致しない）、観察される融点は、かなりの程度で、加熱速度に依存する。低加熱速度では、有意に低い温度で、例えば３K／分の加熱速度で２２０±５℃にて、溶融／崩壊過程が観察される。また、融点ピークを分離することも可能である。その分離は、ＤＳＣ実験における加熱速度が遅くなるにつれて、より一層明確となる。
上記方法により得ることができ、本発明の無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための出発材料として使用されるチオトロピウムブロミド１水和物は、Ｘ線構造解析により特徴付けた。Ｘ線解析強度の測定を、単色の(monochromatic)銅Ｋα放射線を用いてAFC7R-4-サーキット回折計（Rigaku）において行った。結晶構造の構造解像及び精密化(リファインメント：refinement)を、直接法（SHELXS86プログラム）及びFMLQ-精密化（TeXsanプログラム）により得た。結晶構造、構造解像及び精密化の実験詳細は表２に記載する。
行ったＸ線構造解析により、結晶チオトロピウムブロミド１水和物が、以下の寸法の単純単斜格子を有することが示された：
ａ＝18.0774Å、ｂ＝11.9711Å、ｃ＝9.9321Å、β＝102.691°、Ｖ＝2096.96Å3．
表３に記載した原子座標は、上記Ｘ線構造解析により測定した。
ａ＝18.0774Å、ｂ＝11.9711Å、ｃ＝9.9321Å、β＝102.691°、Ｖ＝2096.96Å3．
表３に記載した原子座標は、上記Ｘ線構造解析により測定した。
結晶無水チオトロピウムブロミドの特徴
先に記載したとおり、本発明の結晶無水チオトロピウムブロミドは、結晶チオトロピウムブロミド１水和物から得ることができる。無水チオトロピウムブロミドの結晶構造は、模擬アニーリング工程でのリアルスペースアプローチを用いて高解像度Ｘ線パウダーデーダ（シンクロトロン放射）から決定した。最終的なリートベルト分析を行って、構造パラメータを精密化(refine)した。表４に、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた実験データを記載する。
先に記載したとおり、本発明の結晶無水チオトロピウムブロミドは、結晶チオトロピウムブロミド１水和物から得ることができる。無水チオトロピウムブロミドの結晶構造は、模擬アニーリング工程でのリアルスペースアプローチを用いて高解像度Ｘ線パウダーデーダ（シンクロトロン放射）から決定した。最終的なリートベルト分析を行って、構造パラメータを精密化(refine)した。表４に、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた実験データを記載する。
従って、本発明は、以下の単位格子により特徴付けられる結晶無水チオトロピウムブロミドに関する：
ａ＝10.4336(2)Å、
ｂ＝11.3297(3)Å、
ｃ＝17.6332(4)Å及び
α＝90°、
β＝105.158(2)°及び
γ＝90°（格子体積＝2011.89(8)Å3）。
無水形態チオトロピウムブロミドの結晶構造は、重層構造として記載することができる。ブロミドイオンは、チオトロピウムの層間に位置する。
結晶無水チオトロピウムブロミドの構造を明らかにするために、高解像度Ｘ線パウダー図を、周囲温度でナショナルシンクロトロンソース（ブルックヘブン国立研究所、米国）で測定ステーションＸ３Ｂ１（λ＝０．７００Å）で取り入れた。この実験のために、結晶チオトロピウムブロミド１水和物のサンプルを、直径０．７ｍｍのシリカガラス毛細管に入れた。水の除去を、オーブン内で減圧下での８０℃までの加熱により行った。
構造決定は、いわゆる模擬アニーリング法により行った。ケンブリッジ結晶学データセンター（ＣＣＤＣ、ケンブリッジ、英国）によるＤＡＳＨプログラムパッケージを、このために使用した。
表５は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた原子座標を示す。
ａ＝10.4336(2)Å、
ｂ＝11.3297(3)Å、
ｃ＝17.6332(4)Å及び
α＝90°、
β＝105.158(2)°及び
γ＝90°（格子体積＝2011.89(8)Å3）。
無水形態チオトロピウムブロミドの結晶構造は、重層構造として記載することができる。ブロミドイオンは、チオトロピウムの層間に位置する。
結晶無水チオトロピウムブロミドの構造を明らかにするために、高解像度Ｘ線パウダー図を、周囲温度でナショナルシンクロトロンソース（ブルックヘブン国立研究所、米国）で測定ステーションＸ３Ｂ１（λ＝０．７００Å）で取り入れた。この実験のために、結晶チオトロピウムブロミド１水和物のサンプルを、直径０．７ｍｍのシリカガラス毛細管に入れた。水の除去を、オーブン内で減圧下での８０℃までの加熱により行った。
構造決定は、いわゆる模擬アニーリング法により行った。ケンブリッジ結晶学データセンター（ＣＣＤＣ、ケンブリッジ、英国）によるＤＡＳＨプログラムパッケージを、このために使用した。
表５は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られた原子座標を示す。
上記表においては、“Ｕiso”値は、等方性温度因子を示す。例えば、単結晶Ｘ線構造解析においては、これは、ｕ（ｅｑ）値に相当する。
表６は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られたパウダー図の反射（ｈ、ｋ、ｌ指数(indices)）を示す。
表６は、結晶無水チオトロピウムブロミドについて得られたパウダー図の反射（ｈ、ｋ、ｌ指数(indices)）を示す。
Claims (12)
- Ｘ線構造解析で測定されるパラメータａ＝10.4336(2)Å、ｂ＝11.3297(3)Å、ｃ＝17.6332(4)Å、α＝90°、β＝105.158(2)°及びγ＝90°（格子体積＝2011.89(8)Å3）を有する単斜単位格子により特徴付けられる、無水結晶チオトロピウムブロミド。
- ５０℃より高い温度で、減圧下での慎重な乾燥により製造することを特徴とする、請求項１に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの製造方法。
- 乾燥を、１５分〜２４時間にわたり行う請求項２に記載の方法。
- 結晶チオトロピウムブロミド１水和物を、適切な乾燥剤と、１２〜９６時間貯蔵することにより製造することを特徴とする、請求項１に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの製造方法。
- 請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能な無水結晶チオトロピウムブロミド。
- 無水結晶チオトロピウムブロミドを製造するための結晶チオトロピウムブロミド１水和物の使用。
- 請求項１又は５に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 吸入可能なパウダーである請求項７に記載の医薬組成物。
- 生理学的に許容される賦形剤と混合された請求項１又は５に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドを含む請求項８に記載の吸入可能なパウダー。
- 賦形剤がグルコース及びラクトースからなる群より選択される、請求項９に記載の吸入可能なパウダー。
- 抗コリン作用剤の投与が治療的利点をもたらし得る疾患治療用医薬組成物を製造するための、請求項１、２又は６のいずれか１項に記載の無水結晶チオトロピウムブロミドの使用。
- 疾患が喘息又はＣＯＰＤである請求項１０に記載の使用。
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