JP2005503834A - 酸化窒素の差別的な送達 - Google Patents
酸化窒素の差別的な送達 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005503834A JP2005503834A JP2002557372A JP2002557372A JP2005503834A JP 2005503834 A JP2005503834 A JP 2005503834A JP 2002557372 A JP2002557372 A JP 2002557372A JP 2002557372 A JP2002557372 A JP 2002557372A JP 2005503834 A JP2005503834 A JP 2005503834A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nitric oxide
- oxide donor
- donor compound
- medical device
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
- A61L2300/114—Nitric oxide, i.e. NO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/45—Mixtures of two or more drugs, e.g. synergistic mixtures
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本発明は、生体内への酸化窒素の局所的且つ差別的な(differential)送達に関する。
【背景技術】
【0002】
現在、多くの治療技術は、治療薬の全身的な(systemic)送達に基づいている。しかしながら、全身的な送達は、単一の患部に対する治療には向いていない。例えば、全身的な送達では、治療すべき患部とは異なる部位にも薬物が送達され、この患部以外の部位では薬物が好ましくない反応を生じることがある。この結果、離れた部位における薬物の有害な作用により、治療すべき部位への薬物の投与濃度が制限されてしまうことが多い。更に、所望の患部に対する所望の効果を得るためには、生体全体に十分な量の薬物を投与することが必要となる。最終的に、薬物は、治療すべき部位から離れた器官系によって分解され、消失される。このような問題に対応して、治療薬の局所的な送達のための様々な手法及び医療器具が提案されている。
【0003】
酸化窒素は、L−アルギニンの酵素分解によって構造的に(constitutively)生成される気体分子である。酸化ストレスの条件下においても、誘導された酸化窒素が生成される。酸化窒素は、反応性が高いフリーラジカルであり、正しくはNO・と表されるが、本明細書では、「酸化窒素」及び「NO」と表す。酸化窒素は、投与量が少ない場合、平滑筋細胞(血管平滑筋細胞を含む)を弛緩させ、血管平滑筋細胞の増殖を抑制し、内皮細胞をアポトーシスから保護し、抗血栓及び抗酸化作用を示し、外傷の治癒を促進する。また、投与量が多い場合、酸化窒素は最終的に細胞毒性を示すようになる。
【0004】
酸化窒素を放出又は生成する化合物を局所的に送達する手法が提案されている。しかしながら、酸化窒素を生体に局所的且つ差別的に送達する手法は知られていない。以下の説明により明らかとなるが、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達は、様々な治療行為に関して有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明の第1の側面として本発明が提供する医療器具は、(a)第1の構成体に吸収され、付着され、又はこの第1の構成体内に収容された第1の酸化窒素ドナー化合物を含む第1の要素と、(b)第1の構成体とは化学的に異なる第2の構成体に吸収され、付着され、又はこの第2の構成体内に収容された第2の酸化窒素ドナー化合物を含む第2の要素とを備える。この医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、(i)1以上の第1の酸化窒素ドナー化合物及びこの第1の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物と、(ii)1以上の第2の酸化窒素ドナー化合物及びこの第2の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達するよう構成されている。第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であってもよく、異なる化合物であってもよい。
【0006】
この医療器具は、例えば、送達部位に配置されて、生体内の局所的な酸化窒素濃度を高めるために用いられる。
【0007】
いくつかの具体例においては、医療器具は、第1の酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第1の組織に送達し、第2の要素は、第2の酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第1の組織とは異なる第2の組織に送達するよう構成される。
【0008】
好ましくは、第1の構成体は、(ia)第1の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第1の面と、(ib)第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1のポリママトリックスと、(ic)第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1の溶液又は第1の分散液とから選択され、第2の構成体は、(iia)第2の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第2の面と、(iib)第2の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第2のポリママトリックスと、(iic)第2の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第2の溶液又は第2の分散液とから選択される。
【0009】
例えば、(a)第1の構成体は、第1のポリママトリックスであり、第2の構成体は、この第1のポリママトリックスとは異なる第2のポリママトリックスであってもよく、(b)第1の構成体は、第1の面であり、第2の構成体は、マトリックスであってもよく、(c)第1の構成体は、溶液又は分散液であり、第2の構成体は、第2のポリママトリックスであってもよく、(d)構成体は、溶液又は分散液であり、第2の構成体は、面であってもよい。
【0010】
1以上のマトリックスを用いる場合、好ましいマトリックス材料は、ポリ乳酸、ポリウレタン及びポリアルケンの成分を含むポリマ、コポリマ、ポリマ混合体のうちから選択される。また、必要に応じて、マトリックス上にバリア層を設けてもよい。また、マトリックスは、医療装置の少なくとも一部を被覆する層として形成してもよい。
【0011】
2つのマトリックスを用いる場合、一方のマトリックスを他方のマトリックス上に配置してもよい。更に、一方のマトリックスは、第1の酸化窒素ドナー化合物を即時に放出するポリママトリックスであり、他方のマトリックスは、第2の酸化窒素ドナー化合物を徐々に放出するポリママトリックスであってもよい。
【0012】
いくつかの好ましい具体例においては、第1の期間(すなわち、第1の構成体が送達部位に送達されて、第1の構成体から第1の酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間)が24時間〜48時間であり、第2の期間(すなわち、第2の構成体から第2の酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間)が4週間〜6週間である。他の好ましい具体例においては、第2の期間を第1の期間の10倍以上の長さとする。
【0013】
本発明に基づく医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具等を含む様々な医療器具に適用することができる。
【0014】
本発明においては、有機硝酸塩、O−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン(sydnonimine)及びL−アルギニンを含む様々な酸化窒素ドナー化合物を好適に用いることができる。
【0015】
本発明の第2の側面として本発明が提供する医療器具は、(a)第1の酸化窒素ドナー化合物と、(b)第1の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える。医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、(i)1以上の第1の酸化窒素ドナー化合物及び第1の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を局所的に送達し、及び(ii)1以上の第2の酸化窒素ドナー化合物及び第2の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する。
【0016】
この医療器具は、例えば、送達部位に配置されて、生体の局所的な酸化窒素濃度を高めるために用いることができる。
【0017】
いくつかの好ましい具体例においては、第1の酸化窒素ドナー化合物は、短い半減期を有し、第2の酸化窒素ドナー化合物は、長い半減期を有する。短い半減期を有する第1の酸化窒素ドナー化合物として好ましい化合物は、ジメチルアミンノノエート、(E)−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]−6メトキシ−4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド、3−(アミノプロピル)−1−ヒドロキシ−3−イソプロピル−2−オキソ−1−トリアゼン、3−エチル−3−(エチルアミノエチル)−1−ヒドロキシ−2−オキソ−1−トリアゼン、ニトロソ−N−アセチルペニシラミン等である。また、長い半減期を有する第2の酸化窒素ドナー化合物として好ましい化合物は、ポリエチレングリコール−NO−求核性ヒドロゲル、並びに酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン及びポリ塩化ビニル等がある。送達部位、例えば血管内に配置された場合、第1の酸化窒素ドナー化合物は、第2の酸化窒素ドナー化合物に対して10倍以上の長さの半減期を有することが望ましい。
【0018】
いくつかの好ましい具体例においては、第1の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第1のメカニズムを有し、第2の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第1のメカニズムとは異なる第2のメカニズムを有する。この医療器具は、アミノ酸、金属イオン及び酵素から選択される成分を更に含んでいてもよい。
【0019】
第1の例として、第1の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも1つの効果について、第2の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有していてもよく、第2の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも1つの他の効果について、第1の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有していてもよい。更に特定の例として、第1の酸化窒素ドナー化合物は、第2の酸化窒素ドナー化合物に比べて血管拡張効果が高くてもよく、第2の酸化窒素ドナー化合物は、第1の酸化窒素ドナー化合物に比べて、血小板凝集阻害効果が高くてもよい。
【0020】
第2の例として、第1の酸化窒素ドナー化合物は、第1の組織に接触したとき、第2の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第2の酸化窒素ドナー化合物は、第2の組織に接触したとき、第1の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出するように、第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物を選択してもよい。より詳しくは、第1の酸化窒素ドナー化合物は、血液に接触したとき、第2の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第2の酸化窒素ドナー化合物は、血管組織に接触したとき、第1の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出するように、第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物を選択してもよい。
【0021】
第1の酸化窒素ドナー化合物としては、例えば、金属イオン触媒に直接反応するS−ニトロソチオール化合物(例えば、S−ニトロソ−DL−ペニシラミン)が好ましく、第2の酸化窒素ドナー化合物としては、例えば、他のS−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応するS−ニトロソチオール化合物(例えば、S−ニトロソグルタチオン)が好ましい。
【0022】
本発明の他の側面として、本発明は、アテローム病巣を治療する処置方法を提供する。この処置方法は、(a)病巣内の細胞数を低減させる効果がある濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップと、(b)第1の濃度より低く、再狭窄を防止する効果がある第2の濃度の酸化窒素に病巣を曝すステップとを有する。病巣は、好ましくは、12時間〜84時間、より好ましくは24時間〜48時間の範囲内の第1の期間には第1の濃度の酸化窒素に曝され、続いて好ましくは3週間〜12週間、より好ましくは4週間〜6週間の範囲内の第2の期間には第2の濃度の酸化窒素に曝される。
【0023】
第1及び第2の濃度は、好ましくは、ステント、注入カテーテル、血管内ペービング装置等、病巣に送達される医療器具によって提供される。
【0024】
いくつかの具体例においては、この医療器具は、(a)第1の酸化窒素ドナー化合物と、(b)第1の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える。第1の酸化窒素ドナー化合物は、好ましくは、病巣に配置されて、第2の酸化窒素ドナー化合物に対して10倍以上の長さの半減期を有する。
【0025】
他の具体例においては、第1及び第2の濃度は、(a)第1の構成体に吸収され、付着され、又はこの第1の構成体内に収容された第1の酸化窒素ドナー化合物を含む第1の要素と、(b)第1の構成体とは化学的に異なる第2の構成体に吸収され、付着され、又はこの第2の構成体内に収容された第2の酸化窒素ドナー化合物を含む、第1の要素とは異なる第2の要素とを備える医療器具によって提供される。第1の要素は、例えば、第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1のポリママトリックスであり、第2の要素は、第2の酸化窒素ドナー化合物が加えられた、第1のポリママトリックスとは異なる第2のポリママトリックスであってもよい。これらの具体例において、第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であってもよく、異なる化合物であってもよい。
【0026】
本発明の他の側面として、本発明は、2以上の生体組織における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法を提供する。この処置方法は、(a)酸化窒素を放出する第1のメカニズムを有する第1の酸化窒素ドナー化合物と、酸化窒素を放出する第1のメカニズムとは異なる第2のメカニズムを有する第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具を準備するステップと、(b)医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置するステップとを有する。好適な具体例においては、第1の酸化窒素ドナー化合物は、第1の組織に接触したとき、第2の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、第2の酸化窒素ドナー化合物は、第2の組織に接触したとき、第1の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出する。他の具体例においては、第1の酸化窒素ドナー化合物は、例えば、金属イオン触媒に直接反応するS−ニトロソチオール化合物(例えば、S−ニトロソ−DL−ペニシラミン)であり、第2の酸化窒素ドナー化合物は、例えば、他のS−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応するS−ニトロソチオール化合物(例えば、S−ニトロソグルタチオン)である。
【0027】
本発明では、酸化窒素ドナー化合物又は酸化窒素自体に関する放出特性を調整することにより、高い柔軟性が実現できる。
【0028】
更に、本発明により、単一の医療器具において、複数の異なる酸化窒素ドナー化合物濃度を実現でき、及び/又は異なる期間に亘って酸化窒素を供与できる。
【0029】
更に、本発明により、単一の医療器具によって、複数の異なる時刻に複数の異なる治療効果を提供できる。
【0030】
更に、本発明により、単一の医療器具によって、複数の異なる組織に対して複数の異なる治療効果を提供できる。
【0031】
本発明の実施の形態及び更なる利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲により、当業者にとって明らかとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0032】
本発明は、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達を実現するために使用できる複数の技術及び構成体を提供する。これらの技術及び構成体は、(1)異なる酸化窒素ドナー化合物の使用、及び/又は(2)このような化合物を保持する異なる要素の使用、及び/又は(3)様々な組織への酸化窒素の差別的な送達に基づいている。
【0033】
本発明の第1の側面においては、生体への酸化窒素の局所的且つ差別的な送達は、酸化窒素ドナー化合物を含む少なくとも第1の要素及びこれと異なる第2の要素を備える医療器具を用いて実現される。これらの要素は、それぞれ同じ酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよく、それぞれ異なる酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよい。
【0034】
本発明において使用できるドナー化合物を含む要素の具体例としては、(a)酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された表面領域、(b)酸化窒素ドナー化合物が加えられたポリママトリックス、及び(c)酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1の溶液又は第1の分散液(すなわち、液体と、固体、他の液体、又は気体とを含む二相系)等がある。
【0035】
このように、ドナー化合物を含む、2以上の異なる要素を用いることの一利点は、酸化窒素ドナー化合物又はこの酸化窒素ドナー化合物から放出される酸化窒素に関する放出特性を調整することにより、高い柔軟性が実現できる点にある。例えば、複数のマトリックス構成を用いることにより、単一の酸化窒素ドナー化合物を用いた場合であっても、単一の医療器具から、異なる時刻に異なる濃度の酸化窒素を放出することができる。
【0036】
このように濃度が異なる酸化窒素を放出することにより、異なる治療効果を実現できる。特定の具体例(詳細は後述)及び本発明の一実施の形態においては、比較的短い期間、高濃度の酸化窒素を放出することによりアテローム病巣を治療し、この後、低濃度の酸化窒素を長い期間放出する。このような高濃度/低濃度特性は、例えば、(1)ドナー化合物を含む2つの異なるマトリックス、(2)ドナー化合物を含むマトリックスと、ドナー化合物を含む溶液/分散液、(3)ドナー化合物を含むマトリックスと、ドナー化合物が吸収/付着された領域等、ドナー化合物を含む様々な要素を用いて実現できる。
【0037】
ドナー化合物を含む複数の要素から酸化窒素及び/又は酸化窒素ドナー化合物を放出するのに適する医療器具としては、血管、泌尿器、胆管、胃腸内に挿入される医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、皮膚の外傷又は傷口、及び透析用シャントに配置される医療器具等が含まれる。血管に酸化窒素化合物を放出するのに適した血管医療器具としては、例えば、血管カテーテル、ステント、ステント植皮、血管移植片、シャント、動脈瘤フィルタ(GDC(Guglilmi detachable coil)を含む)、血管内ペービング装置、ガイドワイヤ、バルーン、栓塞剤(例えば、重合体粒子(polymeric particle)、球(sphere)、液体栓塞物質(liquid embolics)等)、及びフィルタ(例えば、静脈フィルタ)等が含まれる。
【0038】
酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出し、又は酸化窒素の生成を導く基質として作用するあらゆる化合物(小分子、ポリマ等)を意味する。酸化窒素を放出/生成する酸化窒素ドナー化合物としては、様々な化合物を用いることができ、酸化窒素ドナー化合物には、以下のような化合物が含まれる。
【0039】
・有機硝酸塩(すなわち、C−O−NO2基を有する有機化合物)。例えば、ニトログリセリン等が含まれる。
・O−ニトロシル化化合物(すなわち、−O−NO基を有する、好ましくは有機化合物)。これらは、O−ニトロソ化合物としても知られ、有機亜硝酸塩である場合もある。
・S−ニトロシル化化合物(すなわち、−S−NO基を有する、好ましくは有機化合物)。これらは、S−ニトロソ化合物、S−ニトロソチオール化合物とも呼ばれる。例えば、グルタチオン、カプトプリルのS−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化タンパク質/ペプチド、S−ニトロシル化オリゴ糖/多糖等がある。
・ノノエート化合物(すなわち、以下に示す官能基を少なくとも1つ有する。)。
【0040】
【化1】
【0041】
例えば、以下のような構造の置換ピペラジン及びジアゼニウムジオレート等がある。
【0042】
【化2】
【0043】
・無機ニトロソ化合物(すなわち、−NO基を有する無機化合物)。例えば、ニトロプルシドナトリウム等がある。
・シドノニミン
・L−アルギニン(これは、NOを直接放出しないが、生体内における酸化窒素の生成を導く酵素基質となる)。
【0044】
本発明の多くの具体例において、ドナー化合物を含む要素は、マトリックスが好ましい。例えば、生体に酸化窒素を局所的に送達するために用いる器具は、第1のマトリックス構成を有する第1の器具部分と、第2のマトリックス構成を有する第2の器具部分とを備えていてもよい。器具部分の構成は、例えば、異なる器具部品を用いること、単一の器具部品の一部を変更すること、あるいは器具部品上のコーティング構成を変更すること等によって多様化することができる。
【0045】
本発明において用いられるマトリックス構成は、複数のメカニズムの内の1以上のメカニズムによって、酸化窒素の放出/生成を制御するよう選択される。
【0046】
例えば、いくつかの具体例では、酸化窒素ドナー化合物自体の放出を制御するマトリックス構成を選択することが望ましい。特定の具体例においては、マトリックスの外側の組織に接触するまでは酸化窒素を実質的に放出/生成しないドナー化合物(例えば、内皮等の血管組織内における酸化窒素の生成のための酵素基質として作用するL−アルギニン)が選択される。このような場合、マトリックス構成は、通常、例えばマトリックスから酸化窒素ドナー化合物を移送し、又はマトリックスの分解によってマトリックスから酸化窒素ドナー化合物を放出することによって、酸化窒素ドナー化合物を放出するように設計されている。
【0047】
他の具体例においては、酸化窒素の放出/生成を操作するために、酸化窒素ドナー化合物と溶媒(多くの場合、血液又は他の体液等の水性の成分)との相互作用を制御するマトリックス構成を選択することが望まれることもある。このような手法は、例えば、酸化窒素ドナー化合物における酸化窒素ドナー化合物の移動度(mobility)が比較的低く、同時に、溶媒に接触するまでは、大量の酸化窒素を放出しない酸化窒素ドナー化合物が用いられる場合に効果的である。このような条件では、酸化窒素の放出は、マトリックスに溶媒が浸透し、酸化窒素ドナー化合物に接触する速度を制御することにより、酸化窒素の放出を操作することができる。他の具体例においては、所定の期間に亘ってどのように分解されるかが予測可能なマトリックスを選択する(例えば、可溶性又は生分解性マトリックスを使用する)ことにより、溶媒とドナー化合物との間の接触を制御する。この手法は、酸化窒素のみではなく、残りのドナー化合物も治療目的で放出することが望まれるような場合に好適である。
【0048】
酸化窒素がマトリックス内で放出され、マトリックスが損なわれない状態で残れば、酸化窒素の放出は、マトリックス材料内の酸化窒素の拡散によっても行われる。
【0049】
酸化窒素の放出速度は、酸化窒素ドナー化合物自体の特性にも依存することは明らかである。
【0050】
通常、酸化窒素ドナー化合物からの酸化窒素の放出は、水性媒体内の成分(水、溶残酸素、フリーラジカル等)との接触によって制御される。溶媒の酸化窒素ドナー化合物との相互作用の速度を制御することにより、酸化窒素の放出速度を制御できる。
【0051】
上述のようなマトリックスを用いて酸化窒素の放出/生成を制御する技術は、以下に示すような様々な手法によって実現できる。
【0052】
・マトリックス材料の選択。当分野には、様々なマトリックス材料が存在する。好ましいマトリックスポリマ(ヒドロゲルを含む)を以下に列挙する。
・ポリアクリルアミド
・メタクリル酸メチル
・セルロース、デンプン、アルギン酸塩、及び酢酸セルロース、硝酸セルロース等の誘導体を含む多糖類
・キトサン及びキトサン誘導体
・ポリエチレンオキシド
・ポリプロピレンオキシド
・HYDROPLUS(商標)(マサチューセッツ州、ナティック、ボストンサイエンティフィック社)として入手可能で、参照により本願に援用される米国特許第5,091,205号明細書に開示されているポリアクリル酸を含むポリカルボキシル酸
・ゼラチン
・ポリビニルピロリドン
・クロスリンクされたポリビニルピロリドン
・無水マレイン酸ポリマを含むポリアンヒドリド
・ポリアミド
・ポリビニルアルコール
・ポリビニルエーテル
・ポリビニル芳香族
・グリコサミノグリカン
・多糖類
・ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル
・ポリエーテル
・ポリエーテルスルホン
・ポリカーボネート
・ポリプロピレン、ポリエチレン、高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン
・ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン等の3元ブロックコポリマ
・ポリビニルアセテート
・ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン
・ポリウレタン
・ポリオルトエステル
・タンパク質
・シリコーン
・シロキサンポリマ
・ポリ乳酸
・ポリグリコール酸
・ポリカプロラクトン
・吉草酸ポリヒドロキシブチレート並びにその混合物及びコポリマ
・ポリウレタン分散媒(BAYHDROL(商標)等)等のポリマ分散媒からのコーティング
・フィブリン
・コラーゲン及びその誘導体
・ヒアルロン酸
・ポリオキシマ(polyoximer)(ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシド)及びEVA(エチレン−酢酸ビニルコポリマ)等のビニルモノマのコポリマを含む上述の物質のコポリマ
より好ましいマトリックス材料は、ポリ乳酸、ポリウレタン、ポリアルケンポリマである。
【0053】
・多孔率が異なり、したがって、ドナー化合物、溶媒、及び/又は酸化窒素の移送速度が異なるマトリックスの使用。例えば、マトリックス材料に更なる成分を加えて、多孔率を高めてもよい。
【0054】
・更なるマトリックス又は厚みが異なるマトリックスを使用して移送率を変更する。例えば、酸化窒素ドナー化合物を含む第1のマトリックス材料への又はマトリックス材料からの移送率は、第1のマトリックス材料上のバリア層として第2のマトリックス材料を設けることによって低減することができる。バリア層は、酸化窒素ドナー化合物を含んでいてもよく、含んでいなくてもよい。また、マトリックスの望ましくない面からの拡散を効果的に阻止し、より望ましい他方の面からの拡散を促進するためにブロック層を設けてもよい。例えば、ステント状のマトリックスの内表面にバリア層を設け、外表面からの拡散を促進してもよい。
【0055】
本発明の一具体例においては、高濃度の酸化窒素を比較的短い期間放出し、続いて、低濃度の酸化窒素をより長い期間放出することによりアテローム病巣を治療する。この手法は、アテローム病巣の生物学的特徴を考慮したものであり、病巣を小さくするとともに、その領域を治癒し、安定した、血栓がない、構造的に強固な血管を再生する。
【0056】
詳しくは、その作用の理論的な裏付けは定かではないが、高濃度の酸化窒素を用いることにより、平滑筋細胞及びマクロファージ由来の泡沫細胞のアポトーシスが増加することによって、病巣の大きさが小さくなる。マクロファージ由来の泡沫細胞の数を減少させることが、病巣の大きさ及び潜在的な影響力を低減するための主要なステップである。マクロファージは、酸化窒素反応を助長するペルオキシダーゼを有するために、特に良好なターゲットとなる。酸化窒素の濃度をより高めると、病巣領域への血小板及び白血球細胞の接着を阻止する作用もある。
【0057】
この高濃度の酸化窒素による処置(好ましくは、24時間〜48時間行う)に続いて、酸化窒素の濃度が低められ、これにより酸化窒素は、平滑筋細胞を弛緩させ、細胞増殖を抑制し、内皮細胞の健康を促進し、血小板及び白血球の活性化を抑制する。これにより、過剰な新生内膜を形成することなく、内皮が再成長し、残留するプラークが安定した、血栓を形成しない状態に到達させることができる。この段階の処置は、基本的に、患部が完全に治癒するのに十分な期間(好ましくは、4週間〜6週間)継続される。
【0058】
このように高い濃度で短期間及び低い濃度で長期間といった調整は、例えば上述したように、異なるマトリックス構成を設けることによって実現できる。例えば、酸化窒素ドナー化合物(又は、この酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物)の50モル%を12時間〜84時間、より好ましくは24時間〜48時間放出するように第1のマトリックス構成を設計し、酸化窒素ドナー化合物(又は、この酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物)の50モル%を3週間〜12週間、より好ましくは4週間〜6週間放出するように第2のマトリックス構成を設計してもよい。
【0059】
本発明の第2の側面においては、単一の医療器具を用いて、少なくとも2つの異なる酸化窒素ドナー化合物によって、酸化窒素を生体内に局所的且つ差別的に送達する。異なる酸化窒素ドナー化合物の送達に好適に用いられる医療器具としては、上述した医療器具が含まれる。
【0060】
本発明の一具体例においては、それぞれが異なる半減期を有する2以上の化合物を生体内に局所的に導入する。異なる半減期を有する複数の化合物を用いることにより、酸化窒素の放出特性を柔軟に調整することができる。酸化窒素の放出特性を調整することにより、単一の医療器具を用いて、異なる期間に異なる効果を得ることができる。
【0061】
半減期が異なる酸化窒素ドナー化合物は、様々な手法で医療器具とともに用いることができる。例えば、酸化窒素ドナー化合物は、上述したように、1以上のマトリックス構成に加えてもよい。異なるマトリックス構成を用いることにより、これらの化合物の酸化窒素放出特性を更にカスタマイズすることができる。
【0062】
半減期が異なる酸化窒素ドナー化合物は、(1)医療器具の表面に吸収又は固着させ、又は(2)溶媒又は分散媒内に加えた後、医療器具(例えば、注入カテーテル又は血管内ペービング装置等)を用いて、所望の局所部位に送達し、又は医療器具(例えば、注射カテーテル)を用いて、組織内に注射することによって、生体内に導入することができる。
【0063】
酸化窒素ドナー化合物は、それぞれの半減期に基づいて、様々なカテゴリに分類することができる。1つの分類法として、(a)原位置(in situ)での半減期(すなわち、生体上又は生体内に配置された状態での半減期)が2時間までの化合物、(b)原位置での半減期が2時間から1日までの化合物、(c)原位置での半減期が1日から1週間までの化合物、(d)原位置での半減期が1週間から2ヶ月までの化合物、(e)原位置での半減期が2ヶ月以上の化合物として化合物を分類できる。
【0064】
他の分類法として、原位置での半減期が1日以下の化合物をここでは「半減期が短い化合物」と呼び、原位置での半減期が1日より長い化合物をここでは「半減期が長い化合物と呼ぶ。
【0065】
もちろん、所定の化合物の原位置での半減期は、例えば使用されるマトリックス構成や生体内の局所的な環境によって変化する。
【0066】
半減期が短い化合物の用途で用いることができる候補化合物は、以下の通りである(それぞれ、シグマ−アルドリッヒ社(Sigma-Aldrich)から入手可能である)。
・ジエチルアミンノノエート(N−エチルエタンアミン:1,1−ジエチル−2−ヒドロキシ−2−ニトロソヒドラジン(1:1)。この化合物のリン酸緩衝液(22℃)中における酸化窒素放出による半減期は、16分である。
・NOR−1((E)−2−[(E)−ヒロドロキシイミノ]−6−メトキシ−4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド)。この化合物の酸化窒素放出による半減期は1.7分である。
・NOC−5(3−(アミノプロピル)−1−ヒドロキシ−3−イソプロピル−2−オキソ−1−トリアゼン)。この化合物の酸化窒素放出による半減期は93分である。
・NOC−12(3−エチル−3−(エチルアミノエチル)−1−ヒドロキシ−2−オキソ−1−トリアゼン)。この化合物の酸化窒素放出による半減期は、327分である。
・ニトロソ−N−アセチルペニシラミン。この化合物の酸化窒素放出による半減期は、10時間である。
(なお、上述の半減期は、生体内ではなく、生体外条件下でのデータに基づいている。)
【0067】
半減期が長い化合物の用途で用いることができる候補化合物は、以下の通りである。
・ジアゼニウムジオレート部位が付加されたポリエチレンイミンマイクロスフェア。この化合物の半減期は66.2時間である(エス・ケー・パルファー(S. K. Pulfer)、ディー・オット(D. Ott)、ジェイ・ジェイ・スミス(J. J. Smith)著、「酸化窒素を放出するクロスリンクされたポリエチレンイミンマイクロスフェアの血管移植片への取り込み(Incorporation of nitric oxide-releasing crosslinked polyethyleneimine microspheres into vascular grafts)」、J Biomed Mater Res1997;37:182−189参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする)。
・ポリエチレングリコール−NO−求核性ヒドロゲル。この化合物の半減期は数日間である(ケー・ボール(K. Bohl)、ジェイ・ウェスト(J. West)著、「酸化窒素生成物質:血栓症及び再狭窄の治療の可能性(Nitric oxide producing materials: a potential therapy for thrombosis and restenosis)」、Proceed.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.1999;26:56−57参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする)。
・酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を有するポリウレタン及びポリ塩化ビニル。この化合物の半減期は、数日間である(ケー・エー・モワリー(K. A. Mowery)他著、「酸化窒素放出によって血栓を防止する疎水性ポリマフィルムの調合及び特徴付け(Preparation and characterization of hydrophobic polymeric films that are thromboresistant via nitric oxide release)」、Biomaterials2000;21:9−21参照。この文献は、引用により本願に援用されるものとする)。
【0068】
上述のように、本発明の一具体例においては、まず、アテローム病巣に対して、細胞毒性を示す高濃度の酸化窒素を比較的短期間(例えば、24時間〜48時間)曝すことにより、平滑筋細胞及びマクロファージ由来の泡沫細胞のアポトーシスを増加させて病巣を小さくすることによって、アテローム病巣を治療する。次に、より低い濃度の酸化窒素をより長い期間(例えば、4週間〜6週間)用いることにより、治癒を促進し、平滑筋細胞を弛緩させ、血小板の活性化を抑制し、内皮細胞の健康を促進する。
【0069】
このような高濃度/低濃度の酸化窒素放出特性は、実質的に異なる半減期を有する2つの化合物を用いることにより、単一の医療器具で実現できる。例えば、本発明の好適な具体例においては、ステント等の血管内医療器具における生体分解性乳酸ポリマの層内に、例えばニトロソ−N−アセチルペニシラミン等の原位置で短い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物を加える。更に、酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン等の原位置で長い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物もステントに加える。この手法により、原位置で短い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物によって、高濃度の酸化窒素が短い期間放出され、一方、原位置で長い半減期を有する酸化窒素ドナー化合物によって、低濃度の酸化窒素が長期間に亘って放出される。
【0070】
本発明の他の具体例においては、酸化窒素ドナーメカニズムが異なる2以上の化合物を生体内に導入する。
【0071】
半減期が異なる化合物の場合と同様、酸化窒素ドナーメカニズムが異なる化合物は、医療器具における1以上のマトリックス構成内に加えることができる。例えば、2つの異なるマトリックス構成を罹患している組織に隣接して配置した場合、異なる酸化窒素ドナー化合物の濃度及び特性を実質的に異ならせることができる。これらの違いにより、マトリックス内に別個に加えられた酸化窒素ドナー化合物のいずれか一方又は両方の治療効果を本来の治療効果より高めることができる。
【0072】
このようにマトリックス構成内に化合物を付加することに加えて、酸化窒素放出メカニズムが異なる化合物は、(1)医療器具の表面に吸収又は固着させ、又は(2)溶媒又は分散媒内に加えた後、医療器具(例えば、注入カテーテル又は血管内ペービング装置等)を用いて、所望の局所部位に送達し、又は医療器具(例えば、注射カテーテル)を用いて、組織内に注射することによって、生体内に導入することができる。
【0073】
放出メカニズムが異なる酸化窒素ドナー化合物としては、以下のようなものがある。
・S−ニトロソ−N−アセチル−DL−ペニシラミン(SNAP)。SNAPからのNO酸化物の放出は、例えばCu2+又はFe2+等の金属イオンによって触媒作用を受ける。このようなイオンは、例えば血液や間質液等の体液中に共通して含まれている。
・S−ニトロソグルタチオン(GSNO)。GSNOからの酸化窒素の放出は、金属イオンによっては、直接触媒作用を受けない。なお、この化合物からの酸化窒素の放出は、高速なトランスニトロソ化反応(例えば、システインによる)又はグルタミル−シスチルペプチド結合の酵素による開裂(例えば、γグルタミルトランスペプチダーゼによる)によって放出されると考えられており、これらの手法を用いてもよい。いずれの場合も、この反応により得られるニトロソチオール(すなわち、トランスニトロシル化メカニズムからのS−ニトロソシステイン又は、酵素による開裂メカニズムからのS−ニトロソシスチルグリシン)は、金属イオンによる触媒作用によって酸化窒素を放出する。システインとグルタミル−シスチルペプチド結合を開裂させる酵素とは、いずれも細胞(血液内の血小板細胞、内皮細胞、平滑筋細胞を含む)の中に見出すことができる。
【0074】
このような酸化窒素ドナー化合物からの酸化窒素の放出は、例えば金属イオン、システイン、アミノ酸、及びγグルタミルトランスペプチダーゼ等の様々な酵素等の触媒成分を付加することによって、更に調整することができる。
【0075】
このような手法は、それぞれ異なる組織をターゲットとする(したがって、生体内で異なる治療効果を提供する)2以上の化合物を単一の医療器具を用いて同時に供給できるという利点を有する。
【0076】
例えば、2つの酸化窒素ドナー化合物に異なる酸化窒素放出メカニズムを与え、それぞれの酸化窒素ドナー化合物が、他方のドナー化合物に対して、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも1つの効果について、高い効果を有するようにしてもよい。特定の具体例においては、SNAP及びGSNOを組み合わせて、ステント、注射カテーテル、栓塞剤、又は血管内ペービング装置等の医療器具とともに用いてもよい。上述のように、SNAPの放出メカニズムは、金属イオンによる自発的な分解も含まれる。一方、GSNOは、酸化窒素を放出するために、高速なトランスニトロソ化反応又はグルタミル−シスチルペプチド結合の酵素による開裂が必要である。GSN7Oは、SNAPに比べて血管拡張の効果が弱いが、血小板凝集阻害の効果が強い。エス・シー・アスキュー(S.C. Askew)他著、Bioorganic & Medicinal Chemistry,Vol.3, No.1,pp.1−9(1995年)では、血小板内に酵素が存在し、この酵素がGSNOからのグルタミン酸を開裂させ、酸化窒素放出を容易に行う化学種を生成するとの推論がなされている。このような知識に基づいて、過剰な量の酸化窒素を供与して、酸化化合物の形成による有害な作用を生じさせることなく、血管拡張と血小板凝集阻害の最適な反応が得られるようにSNAP及びGNSOの相対濃度を調整することができる。
【0077】
本発明の他の側面として、異なる酸化窒素ドナー化合物を異なる組織内に供給して治療効果を得ることができる。
【0078】
再狭窄に対する治療の具体例では、酸化窒素を放出する第1のドナー化合物を医療器具の表面に加える。例えば、酸化窒素は、マトリックス内の酸化窒素ドナー化合物から放出され、医療器具の表面に拡散する。この位置において放出される酸化窒素は、再狭窄カスケード(restenosis cascade)の血小板凝集局面に対して実質的な効果を有する。また、血管組織内に酸化窒素を放出する第2のドナー化合物を加えてもよい。例えば、ドナー化合物は、血管壁に注射(例えば、注射又は注入カテーテルを用いる)又は血管内表面をペービングする物質又は血管の外面をコーティングする物質によって、血管組織に供給してもよい。血管壁内の酸化窒素の放出は、再狭窄カスケードにおける血管拡張及び平滑筋増殖局面に対する実質的な効果を有する。
【0079】
更に、いくつかの具体例においては、例えば半減期が異なる化合物を用いて、異なる放出期間に酸化窒素を放出してもよい。上述した再狭窄の具体例に関連して説明すると、再狭窄カスケードにおける血小板凝集局面に対する治療は非常に短い期間(例えば1日〜2日)行うことが好ましく、血管拡張及び平滑筋増殖局面に対する治療は、長期間(例えば、20日以上)に亘って行うことが望ましい。このような治療法は、半減期が大きく異なる2種類の酸化窒素ドナー化合物を用いることによって実現できる。
【0080】
異なる組織に対する酸化窒素の放出は、放出メカニズムが異なる酸化窒素ドナー化合物を選択することによっても実現できる。例えば、GNSOによって、組織に酸化窒素を放出させ、SNAPによって、管腔内に酸化窒素を放出させてもよい。これにより、管腔内(血液細胞)に放出される酸化窒素と、血管壁(平滑筋細胞)に放出される酸化窒素のレベルを変化させる差別的な放出が可能となる。
【0081】
本発明に基づく医療器具内の酸化窒素ドナー化合物の濃度は、例えば、患者の身長/体重や年齢、治療/防止すべき患部の状態、選択された酸化窒素ドナー化合物、投与すべき部位、酸化窒素ドナー化合物の配置(すなわち、酸化窒素ドナー化合物が医療器具の表面、マトリックス内、溶液/分散液内のいずれに加えられているか)等に基づいて決定される。当分野において通常の技能を有するものであれば、このような判断を行うことができる。
【0082】
ここで、患者とは、あらゆる動物を含み、好ましくは哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【0083】
本発明のいくつかの具体例は、血管の治療に関する。以下、理論的な裏付けを明言することなく、このような治療の原理の一部について説明する。
【0084】
酸化窒素は、フリーラジカルである多くの生物学的分子に対しては、ゆっくりと反応するが、他のフリーラジカル、例えばヒドロキシルフリーラジカル(OH・)又はスーパーオキシドフリーラジカル(O2 −・)に対しては、高速に反応する(ハリウェル・ビー(Halliwell B)、ツァオ・ケー(Zhao K)、ホワイトマン・エム(Whiteman M)著、「酸化窒素及びペルオキシナイトライト。危険、より危険、良好ではない(Nitric Oxide and Peroxynitrite. The Ugly, the Uglier and the Not So Good.)」、Free Rad.Res.1999;31:651−669参照)。酸化窒素がスーパーオキシドと反応してペルオキシナイトライトを生成する際の反応速度定数は、>109M−1s−1であり、これは、スーパーオキシドの存在下、酸化窒素は高速にペルオキシナイトライト(ONOO−)に変換されることを示している。この分子は、インビボの炎症モデルにおいて、細胞毒性を示すことが知られている(サルベミニ・ディー(Salvemini D)、ワング・ゼット・キュー(Wang ZQ)、バードン・ディー・エム(Bourdon DM)、スターン・エム・ケー(Stern MK)、カリー・エム・ジー(Currie MG)、マニング・ピー・ティー(Manning PT)著、「カラギーナンで誘導されたラットの脚部浮腫におけるペルオキシナイトライトの関連性の証明(Evidence of peroxynitrite involvement in the carrageenan-induced rat paw edema)」、Eur J Pharamcol 1996;303(3):217−220及びクロス・エー・エイチ(Cross AH)、サン・エム(San M)、ステム・エム・ケー(Stem MK)、キーリング・アール・エム(Keeling RM)、サルベミニ・ディー(Salvemini D)、ミスコ・ティー・ピー(Misko TP)著、「ネズミの実験的な自己免疫性脳脊髄炎を抑制するペルオキシナイトライト分解の触媒(A catalyst of peroxynitrite decomposition inhibits murine experimental autoimmune encephalomyelitis)」、J Neuroimmunol 2000;107(1):21−28参照)。例えばアテローム病巣等の炎症部位においては、酸化窒素及びスーパーオキシドの両方が増加している場合がある。
【0085】
本発明のいくつかの具体例においては、例えば、病巣内の細胞(主に平滑筋細胞及びマクロファージに由来する泡沫細胞)の数を低減するなど、過剰な酸化窒素による細胞毒性作用を初期的に促進して細胞の個体数を低減することが望まれることもある。病巣内において、かなりの量のスーパーオキシドが生成されていることを示す証拠が確認されている。これは、マクロファージ及び酸化部位(脂質及びリポプロテイン)の存在によってサポートされている。酸化窒素とスーパーオキシドの濃度のバランスは、生成されるペルオキシナイトライトの量を決定する上で重要である。また、マクロファージがスーパーオキシドと酸化窒素の両方のレベルを調整し、最も有益な効果(通常、細菌防御に関する細胞毒性作用)を実現することを示す証拠が確認されている(ラットナム・エス(Ratnam S)、ムーカージェア・エス(Mookerjea S)著、「C−反応性タンパク質によるスーパーオキシド生成及び酸化窒素合成の制御(The regulation of superoxide generation and nitric oxide synthesis by C-reactive protein)」、Immunology 1998;94(4):560−568及びシア・ワイ(Xia Y)、ズウェイア・ジェイ・エル(Zweier JL)著、「マクロファージにおける誘導可能な酸化窒素合成酵素からのスーパーオキシド及びペルオキシナイトライトの生成(Superoxide and peroxynitrite generation from inducible nitric oxide synthase in macrophages)」、Proc Nati Acad Sci USA 1997;94(13):6954−6958参照)。
【0086】
ペルオキシナイトライトは、DNA開裂によって細胞のアポトーシスを促進する(サンドバル・エム(Sandoval M)、ロンジオ・アール・エー(Ronzio RA)、ムアンザ・ディー・エヌ(Muanza DN)クラーク・ディー・エー(Clark DA)、ミラー・エム・ジェー(Miller MJ)著、「上皮(T84)及びマクロファージ(RAW 264.7)細胞系におけるペルオキシナイトライトで誘導されたアポトーシス:豆科植物に由来するポリフェノール(フィトレン:phytolen)の効果(Peroxynitrite-induced apoptosis in epithelial (T84) and macrophage (RAW 264.7) cell lines: effect of legume-derived polyphenols (phytolens))」Nitric Oxide 1997;1(6):476−483参照)。
【0087】
本発明のいくつかの具体例においては、治療の初期段階において、高濃度の酸化窒素を外因的に供給する。アテローム病巣に対する治療では、酸化窒素は、病巣内に存在するスーパーオキシドとともに一定レベルのペルオキシナイトライトを生成し、これにより病巣内の一定の割合の細胞が死滅する。この治療段階の効果は、アポトーシス又はネクローシスによって増殖が抑制される、この他に提案される抗再狭窄治療(例えば放射線、タキソール等)の効果に関連している。この治療段階の期間は比較的短くする必要があり、病巣領域における細胞数の低減と血管の強度とを考慮して行う必要がある(なお、限界的で準致命的(marginally sub-lethal)な濃度のペルオキシナイトライトは、酸化還元に敏感なキナーゼカスケード及びNFκB及びAP−1等の転写因子を活性化する傾向がある。この酸化的ストレスにより、炎症及び細胞増殖等の好ましくない効果が促進される。したがって、この段階では、このような準致命的濃度を避ける措置が必要である)。
【0088】
健康な血管は、健康な内皮層と、エラスチン/コラーゲン層と平滑筋細胞とが密に交互に積層された細胞組織と、不活性な外膜(繊維芽細胞、臨時組織マクロファージ、脈管の血管である毛細血管網を含む)から構成されている。 本発明のいくつかの具体例においては、罹患又は損傷した血管を比較的長い期間に亘って比較的低濃度の酸化窒素で治療し、健康な血管と区別が付かない組織を再生する。
【0089】
例えば、血管造影法において、病巣領域の内皮が、バルーン又はステントによって損傷し又は完全に剥離されることがある。この結果、生体内で(eNOS(内皮酸化窒素生成酵素)によって)通常生成される酸化窒素が十分に得られない場合がある。低濃度の酸化窒素を放出することにより、この分の酸化窒素を埋め合わせることができる。
【0090】
更に、内因的な酸化窒素の放出により、cGMPを介した平滑筋細胞の弛緩によって、血管の緊張が弱まる。ここで、酸化窒素が供給されないと、血管に血管痙攣が生じやすく、これにより急性の血栓が形成されることがある。
【0091】
更に、内因的な酸化窒素の生成により、血栓が生じにくい表面が形成されるという利点がある(ショーエンフィッシュ・エム(Schoenfisch M)、モワリー・ケー・エー(Mowery KA)、ラダー・エム・ブイ(Rader MV)、バリガ・エヌ(Baliga N)、ワール・ジェー・エー(Wahr JA)、メイエロフ・エム・イー(Meyerhoff ME)著、「酸化窒素放出による化学センサの凝固抵抗性の向上:酸化窒素放出酸素感知カテーテルの製造及び生体内評価(Improving the thromboresistivity of chemical sensors via nitric oxide release: fabrication and in vivo evaluation of nitric-oxide-releasing oxygen-sensing catheters)」、Anal Chem 2000;72(6):1119−1126参照)。酸化窒素は、血小板活性化を阻害するだけではなく、白血球細胞の接着も防止する。
【0092】
更に、低濃度の酸化窒素は、他のフリーラジカル及び金属イオンと反応する性質のために、抗酸化剤として機能し、炎症、循環器系ショック、虚血−再灌流障害に見られる酸化ストレスの効果を抑制する(リオウデット・エル(Liaudet L)、ソリアノ・ピー・ジー(Soriano PG)、ツァボ・シー(Szabo C)、酸化窒素シグナリングの生物学(Biology of nitric oxide signaling)、Crit Care Med 2000;28(4Suppl):N37−N52参照)(より高濃度の酸化窒素及びスーパーオキシドラジカルが共に存在する場合にのみ、相当量のペルオキシナイトライトが生成され、炎症プロセスが促進される)。
【0093】
更に、酸化窒素の細胞外における酸化還元能に関わらず、酸化窒素によって、細胞周期調整タンパク質を調節し、細胞増殖を抑制することができる。ヒトの大動脈平滑筋細胞に関するインビトロにおける研究では、外因的及び内因的に生成された酸化窒素(10−5〜10−3モル)の抗増殖作用が示されている(タナー・エフ・シー(Tanner FC)、メイア・ピー(Meier P)、グルータート・エイチ(Greutert H)、チャンピオン・シー(Champion C)、ナベル・イー・ジー(Nabel EG)、ルッシャー・ティー・エフ(Luscher TF)著、「酸化窒素による細胞周期調整タンパク質の発現調節。ヒトの血管平滑筋細胞増殖を阻害する細胞分裂抑制法(Nitric oxide modulates expression of cell cycle regulatory proteins. A cytostatic strategy for inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation)」、Circulation 2000,101:1982−1989参照)。酸化窒素は、未知のメカニズムによってG1期での停止を誘発することによって平滑筋細胞増殖を抑制する。
【0094】
また、特定の条件下において、低濃度の酸化窒素(SNP 10−50μM)によって内皮細胞の健康を促進させることができる。ロッシング(Rossig)他は、内皮細胞におけるTNF−αに誘発されたアポトーシスを酸化窒素が防止することを示した(ロッシング・エル(Rossig L)、ハエンドラー・ジェー(Haendeler J)、ハーマン・シー(Hermann C)、マルコウ・ピー(Malchow P)、アービッチ・シー(Urbich C)、ゼイハー・エー・エム(Zeiher AM)、ディメラー・エス(Dimmeler S)著、「酸化窒素によるMKP−3レベルのダウンレギュレーション。これに伴うアポトーシスからの内皮細胞の保護(Nitric oxide downregulates MKP-3 levels: Involvement in endothelial cell protection from apoptosis)」、Journal of Cell Biology 2000 in press参照)。この文献によれば、酸化窒素は、これらのレベルにおいては、内皮を保護する効果を有している。また、酸化窒素が皮膚の外傷の治癒を促進することも示されている。このような効果は、細胞質の弾性がある新生内膜によってアテローム病巣を置換する必要があるために、潜在的に有益な効果である。
【0095】
以上、本発明の特定の具体例を例示的に説明したが、ここに開示された具体例を様々に変形若しくは変更することができ、これらの変形若しくは変更は、本発明の思想及び意図された範囲から逸脱することなく、添付の請求の範囲に包含される。
Claims (61)
- 第1の構成体に吸収され、付着され、又は該第1の構成体内に収容された第1の酸化窒素ドナー化合物と、
上記第1の構成体とは化学的に異なる第2の構成体に吸収され、付着され、又は該第2の構成体内に収容された第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具であって、
上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物又は異なる化合物であり、
当該医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、(a)1以上の上記第1の酸化窒素ドナー化合物及び該第1の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物と、(b)1以上の上記第2の酸化窒素ドナー化合物及び該第2の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する医療器具。 - 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素供与化合物は、異なる化合物であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、(ia)上記第1の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第1の面と、(ib)上記第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1のポリママトリックスと、(ic)上記第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1の溶液又は第1の分散液とから選択され、上記第2の構成体は、(iia)上記第2の酸化窒素ドナー化合物が吸収又は付着された第2の面と、(iib)上記第2の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第2のポリママトリックスと、(iic)上記第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第2の溶液又は第2の分散液とから選択されることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、上記第1のポリママトリックスであり、上記第2の構成体は、上記第2のポリママトリックスであることを特徴とする請求項4記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、上記第1の面であり、上記第2の構成体は、上記第2のポリママトリックスであることを特徴とする請求項4記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、上記第1の溶液又は第1の分散液であり、上記第2の構成体は、上記第2のポリママトリックスであることを特徴とする請求項4記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、上記第1の溶液又は第1の分散液であり、上記第2の構成体は、上記第2の領域であることを特徴とする請求項4記載の医療器具。
- 上記第1及び第2のポリママトリックスは、ポリ乳酸、ポリウレタン及びポリアルケンの成分を含むポリマ、コポリマ、ポリマ混合体のうちから選択されることを特徴とする請求項5記載の医療器具。
- 上記第1のポリママトリックスは、第2のポリママトリックス上に配設されていることを特徴とする請求項5記載の医療器具。
- 上記第1のポリママトリックス及び上記第2のポリママトリックスの少なくとも一方の上に設けられたバリア層を備えることを特徴とする請求項5記載の医療器具。
- 上記第1のポリママトリックス及び上記第2のポリママトリックスは、当該医療器具の本体の少なくとも一部を被覆する層として形成されていることを特徴とする請求項5記載の医療器具。
- 上記第1のポリママトリックスは、上記第1の酸化窒素ドナー化合物を即時に放出するポリママトリックスであり、上記第2のポリママトリックスは、上記第2の酸化窒素ドナー化合物を徐々に放出するポリママトリックスであることを特徴とする請求項5記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物であることを特徴とする請求項13記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、異なる化合物であることを特徴とする請求項13記載の医療器具。
- 上記第1の構成体が上記送達部位に送達されて、該第1の構成体から上記第1の酸化窒素供与化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間が24時間乃至48時間であり、上記第2の構成体が上記送達部位に送達されて、該第2の構成体から上記第2の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間が4週間乃至6週間であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1の構成体が上記送達部位に送達されて、該第1の構成体から上記第1の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間を(a)とし、上記第2の構成体が上記送達部位に送達されて、該第2の構成体から上記第2の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物の50モル%を放出するのにかかる時間を(b)として、(b)が(a)の10倍以上であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 当該医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、及び皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具から選択される医療器具であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、O−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びL−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロシル化化合物であることを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 上記第1の構成体は、上記第1の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を第1の組織に送達し、上記第2の構成体は、上記第2の酸化窒素ドナー化合物又は該酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を上記第1の組織とは異なる第2の組織に送達することを特徴とする請求項1記載の医療器具。
- 請求項1記載の医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置し、該生体における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法。
- 第1の酸化窒素ドナー化合物と、
上記第1の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具であって、
当該医療器具は、患者の生体上又は生体内の送達部位に配置された後、1以上の上記第1の酸化窒素ドナー化合物及び該第1の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物を局所的に送達し、及び1以上の上記第2の酸化窒素ドナー化合物及び該第2の酸化窒素ドナー化合物の酸化窒素生成物とを局所的に送達する医療器具。 - 当該医療器具は、血管医療器具、泌尿器医療器具、胆管医療器具、胃腸医療器具、外科的治療部位に配置される医療器具、及び皮膚の外傷又は傷口に配置される医療器具から選択される医療器具であることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、O−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びL−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロシル化化合物であることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、短い半減期を有し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、長い半減期を有することを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記短い半減期を有する第1の酸化窒素ドナー化合物は、ジメチルアミンノノエート、(E)−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]−6メトキシ−4−メチル−5−ニトロ−3−ヘキセンアミド、3−(アミノプロピル)−1−ヒドロキシ−3−イソプロピル−2−オキソ−1−トリアゼン、3−エチル−3−(エチルアミノエチル)−1−ヒドロキシ−2−オキソ−1−トリアゼン、及びニトロソ−N−アセチルペニシラミンから選択されることを特徴とする請求項27記載の医療器具。
- 上記長い半減期を有する第2の酸化窒素ドナー化合物は、ポリエチレングリコール−NO−求核性ヒドロゲル、並びに酸化窒素を放出するジアゼニウムジオレート部位を含むポリウレタン及びポリ塩化ビニルから選択されることを特徴とする請求項27記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、上記送達部位に配置された際に、上記第2の酸化窒素ドナー化合物に対して10倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、血管内に配置された際に、上記第2の酸化窒素ドナー化合物に対して10倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 請求項23記載の医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置し、該生体における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、当該医療器具の領域に吸収又は付着されていることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、ポリママトリックス内に加えられていることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物の少なくとも一方は、溶液又は分散液内に加えられていることを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する第1のメカニズムを有し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、酸化窒素を放出する上記第1のメカニズムとは異なる第2のメカニズムを有することを特徴とする請求項23記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも1つの効果について、上記第2の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、血管拡張、血小板凝集阻害、血管炎症緩和、平滑筋増殖抑制及び内皮細胞保護から選択される少なくとも1つの他の効果について、上記第1の酸化窒素ドナー化合物に比べて高い効果を有することを特徴とする請求項36記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、上記第2の酸化窒素ドナー化合物に比べて血管拡張効果が高く、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、上記第1の酸化窒素ドナー化合物に比べて血小板凝集阻害効果が高いことを特徴とする請求項37記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、第1の組織に接触したとき、上記第2の酸化窒素供与化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、第2の組織に接触したとき、上記第1の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出することを特徴とする請求項36記載の医療器具。
- 上記第1の組織は血液であり、上記第2の組織は、血管組織であることを特徴とする請求項39記載の医療器具。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソチオール化合物であることを特徴とする請求項36記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、金属イオン触媒に直接反応し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、第3のS−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応することを特徴とする請求項41記載の医療器具。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソ−DL−ペニシラミンであり、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソグルタチオンであることを特徴とする請求項42記載の医療器具。
- アミノ酸、金属イオン及び酵素から選択される成分を更に含むことを特徴とする請求項36記載の医療器具。
- アテローム病巣を治療する処置方法において、
上記病巣内の細胞数を低減させる効果がある第1の濃度の酸化窒素に該病巣を曝すステップと、
上記第1の濃度より低く、再狭窄を防止する効果がある第2の濃度の酸化窒素に上記病巣を曝すステップとを有する処置方法。 - 上記病巣は、12時間乃至84時間の範囲内の第1の期間には上記第1の濃度の酸化窒素に曝され、続いて3週間乃至12週間の範囲内の第2の期間には上記第2の濃度の酸化窒素に曝されることを特徴とする請求項45記載の処置方法。
- 上記第1の期間は、24時間乃至48時間の範囲内であることを特徴とする請求項46記載の処置方法。
- 上記第2の期間は、4週間乃至6週間であることを特徴とする請求項46記載の処置方法。
- 上記第1及び第2の濃度は、上記病巣に送達される医療器具によって提供されることを特徴とする請求項45記載の処置方法。
- 上記医療器具は、(a)第1の酸化窒素ドナー化合物と、(b)上記第1の酸化窒素ドナー化合物とは異なる第2の酸化窒素ドナー化合物とを備えることを特徴とする請求項49記載の処置方法。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、上記病巣に配置された際に、上記第2の酸化窒素ドナー化合物に対して10倍以上の長さの半減期を有することを特徴とする請求項50記載の処置方法。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、O−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びL−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項49記載の処置方法。
- 上記医療器具は、
(a)第1の構成体に吸収され、付着され、又は該第1の構成体内に収容された第1の酸化窒素ドナー化合物と、
(b)上記第1の構成体とは化学的に異なる第2の構成体に吸収され、付着され、又は該第2の構成体内に収容された第2の酸化窒素ドナー化合物とを備え、
上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、同じ化合物又は異なる化合物であることを特徴とする請求項49記載の処置方法。 - 上記第1の構成体は、上記第1の酸化窒素ドナー化合物が加えられた第1のポリママトリックスであり、上記第2の構成体は、上記第2の酸化窒素ドナー化合物が加えられた、上記第1のポリママトリックスとは異なる第2のポリママトリックスであることを特徴とする請求項53記載の処置方法。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、有機硝酸塩、O−ニトロシル化化合物、S−ニトロシル化化合物、ノノエート化合物、無機ニトロソ化合物、シドノニミン及びL−アルギニンから選択されることを特徴とする請求項53記載の処置方法。
- 上記医療器具は、ステント、注入カテーテル及び血管内ペービング装置から選択されることを特徴とする請求項49記載の処置方法。
- 2以上の生体組織における局所的な酸化窒素濃度を高める処置方法であって、
(a)酸化窒素を放出する第1のメカニズムを有する第1の酸化窒素ドナー化合物と、(b)酸化窒素を放出する上記第1のメカニズムとは異なる第2のメカニズムを有する第2の酸化窒素ドナー化合物とを備える医療器具を準備するステップと、
上記医療器具を患者の生体上又は生体内の送達部位に配置するステップとを有する処置方法。 - 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、第1の組織に接触したとき、上記第2の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、第2の組織に接触したとき、上記第1の酸化窒素ドナー化合物より速い速度で酸化窒素を放出することを特徴とする請求項57記載の処置方法。
- 上記第1及び第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソチオール化合物であることを特徴とする請求項57記載の処置方法。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、金属イオン触媒に直接反応し、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、第3のS−ニトロソチオール化合物に変換された後にのみ金属イオン触媒に反応することを特徴とする請求項59記載の処置方法。
- 上記第1の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソ−DL−ペニシラミンであり、上記第2の酸化窒素ドナー化合物は、S−ニトロソグルタチオンであることを特徴とする請求項60記載の処置方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/765,131 US6706274B2 (en) | 2001-01-18 | 2001-01-18 | Differential delivery of nitric oxide |
PCT/US2002/005220 WO2002056864A2 (en) | 2001-01-18 | 2002-01-17 | Differential delivery of nitric oxide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005503834A true JP2005503834A (ja) | 2005-02-10 |
Family
ID=25072726
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002557372A Ceased JP2005503834A (ja) | 2001-01-18 | 2002-01-17 | 酸化窒素の差別的な送達 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6706274B2 (ja) |
EP (1) | EP1399134A2 (ja) |
JP (1) | JP2005503834A (ja) |
CA (1) | CA2443895A1 (ja) |
WO (1) | WO2002056864A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530055A (ja) * | 2005-02-11 | 2008-08-07 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用 |
JP2008534468A (ja) * | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による美容治療、前記治療を実施する装置、及びその製造方法 |
JP2016514171A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-05-19 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | S−ニトロソ−n−アセチルペニシラミン(snap)をドープした安定性の向上した血栓形成抵抗性/殺菌性の酸化窒素放出性ポリマー |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7208010B2 (en) | 2000-10-16 | 2007-04-24 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US20040254635A1 (en) | 1998-03-30 | 2004-12-16 | Shanley John F. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6241762B1 (en) * | 1998-03-30 | 2001-06-05 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with ductile hinges |
US20070086954A1 (en) * | 1998-11-23 | 2007-04-19 | Miller Christopher C | Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation |
CA2254645A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-05-23 | Pulmonox Medical Corporation | Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation |
EP2172214A3 (en) | 1999-03-12 | 2011-03-16 | Aventis Pasteur Limited | Chlamydia antigens and corresponding DNA fragments and uses thereof |
US7516742B2 (en) * | 1999-11-24 | 2009-04-14 | Cardinal Health 207, Inc. | Method and apparatus for delivery of inhaled nitric oxide to spontaneous-breathing and mechanically-ventilated patients with intermittent dosing |
CA2424305A1 (en) | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device for delivery of beneficial agent |
US6764507B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-07-20 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with improved spatial distribution |
US7122018B2 (en) * | 2000-12-26 | 2006-10-17 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of wounds with nitric oxide |
US20040073294A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-15 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US6964680B2 (en) * | 2001-02-05 | 2005-11-15 | Conor Medsystems, Inc. | Expandable medical device with tapered hinge |
US7135189B2 (en) * | 2001-08-23 | 2006-11-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Compositions and techniques for localized therapy |
US7531133B2 (en) * | 2002-09-10 | 2009-05-12 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of nitric oxide gas in an extracorporeal circuitry to treat blood plasma |
US20030039697A1 (en) * | 2002-09-12 | 2003-02-27 | Yi-Ju Zhao | Matrices containing nitric oxide donors and reducing agents and their use |
US20040127976A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-07-01 | Conor Medsystems, Inc. | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
EP1610823B1 (en) | 2003-03-28 | 2011-09-28 | Innovational Holdings, LLC | Implantable medical device with continuous agent concentration gradient |
EP1624953B1 (en) * | 2003-04-23 | 2018-12-19 | The University of Akron | Sequestered reactive materials |
WO2005003032A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | The University Court Of The University Of St Andrews | Zeolites for delivery of nitric oxide |
US7785653B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-08-31 | Innovational Holdings Llc | Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device |
US20060286141A1 (en) * | 2003-12-15 | 2006-12-21 | Campbell Todd D | Systems for gel-based medical implants |
WO2005081752A2 (en) * | 2004-02-09 | 2005-09-09 | Amulet Pharmaceuticals, Inc. | Nitric oxide-releasing polymers |
US7867531B2 (en) | 2005-04-04 | 2011-01-11 | Curwood, Inc. | Myoglobin blooming agent containing shrink films, packages and methods for packaging |
US8029893B2 (en) | 2004-04-02 | 2011-10-04 | Curwood, Inc. | Myoglobin blooming agent, films, packages and methods for packaging |
US8053047B2 (en) | 2004-04-02 | 2011-11-08 | Curwood, Inc. | Packaging method that causes and maintains the preferred red color of fresh meat |
US8110259B2 (en) | 2004-04-02 | 2012-02-07 | Curwood, Inc. | Packaging articles, films and methods that promote or preserve the desirable color of meat |
US8741402B2 (en) * | 2004-04-02 | 2014-06-03 | Curwood, Inc. | Webs with synergists that promote or preserve the desirable color of meat |
US8545950B2 (en) * | 2004-04-02 | 2013-10-01 | Curwood, Inc. | Method for distributing a myoglobin-containing food product |
US8470417B2 (en) | 2004-04-02 | 2013-06-25 | Curwood, Inc. | Packaging inserts with myoglobin blooming agents, packages and methods for packaging |
WO2005107461A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-17 | The General Hospital Corporation | Modulating lymphatic function |
CA2563493A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Sensormedics Corporation | Intermittent dosing of nitric oxide gas |
US8518457B2 (en) * | 2004-05-11 | 2013-08-27 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of inhaled gaseous nitric oxide as a mucolytic agent or expectorant |
US20060039950A1 (en) * | 2004-08-23 | 2006-02-23 | Zhengrong Zhou | Multi-functional biocompatible coatings for intravascular devices |
SE0402221D0 (sv) * | 2004-09-14 | 2004-09-14 | Aerocrine Ab | Treatment of insufficient perfusion |
US20070154570A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-05 | Miller Christopher C | Use of nitric oxide in the treatment and disinfection of biofilms |
US8388677B2 (en) * | 2004-10-29 | 2013-03-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Anti-thrombogenic and anti-restenotic vascular medical devices |
WO2006084911A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Nolabs Ab | Improved device for application of medicaments, manufacturing method therefor, and method of treatment |
EP1690557A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | NOLabs AB | Device for treatment of rectal disorders, and manufacturing process for the same |
EP1757278A1 (en) * | 2005-08-23 | 2007-02-28 | NOLabs AB | Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer |
EP1690558A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-16 | NOLabs AB | Device for treatment of diabetic disorders |
EP1700611A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-09-13 | NOLabs AB | Device for treatment of disorders in the oral cavity, and manufacturing process for the same |
DK1861130T3 (da) * | 2005-02-11 | 2009-01-26 | Nolabs Ab | Anordning og fremgangsmåde til behandling af dermatomycosis og navnlig onychomycosis |
KR20080003320A (ko) * | 2005-03-24 | 2008-01-07 | 노랩스 에이비 | 산화질소를 포함하는 혈관내, 간질 또는 장기내 의료 접근기기 및 제조 방법 |
WO2006100155A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Nolabs Ab | Device for wound care, and manufacturing method thereof, involving the use of nitric oxide |
EP3556401A1 (en) | 2005-05-27 | 2019-10-23 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications |
CA2613106A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Mc3, Inc. | Analyte sensors and compositions for use therein |
ATE513568T1 (de) * | 2005-06-30 | 2011-07-15 | Accord Biomaterials Inc | Stickstoffoxidbeschichtungen für medizinische vorrichtungen |
BRPI0503201B8 (pt) * | 2005-07-28 | 2021-05-25 | Sci Tech Produtos Medicos Ltda | stents revestidos com blendas poliméricas hidrofílicas, eluidoras de óxido nítrico e s-nitrosotióis |
EP1933845A2 (en) | 2005-08-25 | 2008-06-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide-releasing biodegradable polymers useful as medical devices and coatings therefore |
EP1764119A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-21 | NOLabs AB | Implants with improved osteointegration |
US20090010989A1 (en) * | 2005-09-12 | 2009-01-08 | N0Labs Ab | Coating For Implants and Implants With Improved Osteointegration, and Manufacturing Method |
US20070116785A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Miller Christopher C | Nitric oxide as an anti-viral agent, vaccine and vaccine adjuvant |
EP1968664B1 (en) * | 2005-12-02 | 2010-10-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Polymer compositions, coatings and devices, and methods of making and using the same |
JP2009518516A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-05-07 | アミュレット ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド | 一酸化窒素放出ポリマー |
US20070142859A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7744928B2 (en) * | 2006-04-14 | 2010-06-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods and compositions for treatment of lesioned sites of body vessels |
US8241619B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-08-14 | Medtronic Vascular, Inc. | Hindered amine nitric oxide donating polymers for coating medical devices |
EP1857270B1 (en) | 2006-05-17 | 2013-04-17 | Curwood, Inc. | Myoglobin blooming agent, films, packages and methods for packaging |
US8079998B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-12-20 | Pulmonox Technologies Corporation | Methods and devices for the delivery of therapeutic gases including nitric oxide |
US20090110933A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices related to nitric oxide releasing materials |
US20110190604A1 (en) * | 2006-12-22 | 2011-08-04 | Hyde Roderick A | Nitric oxide sensors and systems |
US8642093B2 (en) * | 2007-10-30 | 2014-02-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US7862598B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-01-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US20090112197A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc | Devices configured to facilitate release of nitric oxide |
US8221690B2 (en) * | 2007-10-30 | 2012-07-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
US20080193566A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Miller Christopher C | Use of high dose concentrations of gaseous nitric oxide |
US7811600B2 (en) * | 2007-03-08 | 2010-10-12 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric oxide donating medical devices and methods of making same |
US8273828B2 (en) * | 2007-07-24 | 2012-09-25 | Medtronic Vascular, Inc. | Methods for introducing reactive secondary amines pendant to polymers backbones that are useful for diazeniumdiolation |
CA2599082A1 (en) * | 2007-08-27 | 2009-02-27 | Ping I. Lee | Supramacromolecular polymer complexes providing controlled nitric oxide release for healing wounds |
KR20100061704A (ko) * | 2007-08-31 | 2010-06-08 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | 선택적 사이토페레시스 장치 및 그와 관련된 방법 |
EP2195042B1 (en) | 2007-09-21 | 2012-11-14 | Enox Biopharma, Inc. | Antimicrobial gas-releasing ear drainage tubes |
US20090112055A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide |
US8980332B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors |
US7897399B2 (en) | 2007-10-30 | 2011-03-01 | The Invention Science Fund I, Llc | Nitric oxide sensors and systems |
US10080823B2 (en) | 2007-10-30 | 2018-09-25 | Gearbox Llc | Substrates for nitric oxide releasing devices |
US8349262B2 (en) * | 2007-10-30 | 2013-01-08 | The Invention Science Fund I, Llc | Nitric oxide permeable housings |
US8877508B2 (en) * | 2007-10-30 | 2014-11-04 | The Invention Science Fund I, Llc | Devices and systems that deliver nitric oxide |
US20090112193A1 (en) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors |
US20090222088A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Medtronic Vascular, Inc. | Secondary Amine Containing Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
US20090232863A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Biodegradable Carbon Diazeniumdiolate Based Nitric Oxide Donating Polymers |
US20090232868A1 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Nitric Oxide Releasing Polymer Composition |
EP2300603A4 (en) * | 2008-06-24 | 2011-08-03 | Micropharma Ltd | OXIDE DEVICE AND METHOD FOR WOUND HEALING, TREATMENT OF SKIN DISEASES AND MICROBIAL INFECTIONS |
US20100098733A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Novan, Inc. | Nitric oxide releasing particles for oral care applications |
US8158187B2 (en) * | 2008-12-19 | 2012-04-17 | Medtronic Vascular, Inc. | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices |
US9216198B2 (en) * | 2009-03-30 | 2015-12-22 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and medical devices for controlled release of nitric oxide and methods of production thereof |
US8709465B2 (en) * | 2009-04-13 | 2014-04-29 | Medtronic Vascular, Inc. | Diazeniumdiolated phosphorylcholine polymers for nitric oxide release |
US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
WO2010135433A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-11-25 | Arsenal Medical, Inc. | Medical implant |
US20110319987A1 (en) | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
US9919072B2 (en) * | 2009-08-21 | 2018-03-20 | Novan, Inc. | Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same |
WO2011022652A1 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Novan, Inc. | Topical gels |
US8372133B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-02-12 | 480 Biomedical, Inc. | Polymeric implant delivery system |
BR112012008508A2 (pt) * | 2009-10-13 | 2017-06-13 | Novan Inc | revestimento de sol-gel, substrato, método para produzir um revestimento de sol-gel |
US20110139163A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-16 | Hillila David J | Vibration apparatus for stimulating paranasal sinuses |
EP2351529B1 (en) * | 2010-01-27 | 2019-06-05 | Aeeg Ab | Post operative wound support device |
US20130288370A1 (en) | 2010-10-15 | 2013-10-31 | Cytopherx, Inc. | Cytopheresis cartridges and use thereof |
US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
EP2681286B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-15 | Novan, Inc. | Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same |
US20150132345A1 (en) | 2011-05-09 | 2015-05-14 | Yossef Av-Gay | Nitric oxide-sequestering topical formulations |
WO2013006608A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Novan, Inc. | Topical compositions |
AU2012364760B2 (en) | 2012-01-09 | 2018-05-31 | Seastar Medical Inc. | Cartridge and method for increasing myocardial function |
US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
CN105979969B (zh) | 2013-08-08 | 2020-09-11 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
CA2919733A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-08 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
GB2540643B (en) | 2015-02-03 | 2019-11-06 | Univ Court Univ St Andrews | NO containing compositions |
JP7090549B2 (ja) | 2016-03-02 | 2022-06-24 | ノヴァン,インコーポレイテッド | 炎症のための治療用組成物およびその治療方法 |
CN109310630A (zh) | 2016-04-13 | 2019-02-05 | 诺万公司 | 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法 |
EP3246050A1 (de) * | 2016-05-17 | 2017-11-22 | BSN medical GmbH | Wund- oder hautauflage |
WO2018136845A1 (en) | 2017-01-21 | 2018-07-26 | Biocrede Inc. | Medical products and methods configured for controlled release of nitrous oxide |
US20210146014A1 (en) * | 2019-11-18 | 2021-05-20 | Becton, Dickinson And Company | Nitric oxide and chlorhexidine releasing catheter for anti-platelet and antimicrobial dual functionality |
US20210338461A1 (en) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | Becton, Dickinson And Company | Nitric oxide infused surgical tissue repair technologies |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4466914A (en) | 1981-06-04 | 1984-08-21 | Merck & Co., Inc. | Process for the conversion of primary and secondary alcohols to their corresponding thiols and thiol esters |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
EP0412699B1 (en) | 1989-08-07 | 1994-04-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nitrosothiol derivatives, their production and use |
JPH05163139A (ja) | 1991-12-12 | 1993-06-29 | Ajinomoto Co Inc | 抗動脈硬化剤 |
US5814666A (en) | 1992-04-13 | 1998-09-29 | The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services | Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents |
US5405919A (en) | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
US5861168A (en) | 1993-06-11 | 1999-01-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury |
US5852058A (en) | 1993-06-11 | 1998-12-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury |
US6255277B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-07-03 | Brigham And Women's Hospital | Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage |
US6087479A (en) * | 1993-09-17 | 2000-07-11 | Nitromed, Inc. | Localized use of nitric oxide-adducts to prevent internal tissue damage |
US5583101A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-10 | Harvard College | Use of nitrogen oxide species and adducts to inhibit skeletal muscle contraction |
US6425881B1 (en) | 1994-10-05 | 2002-07-30 | Nitrosystems, Inc. | Therapeutic mixture useful in inhibiting lesion formation after vascular injury |
US5665077A (en) | 1995-04-24 | 1997-09-09 | Nitrosci Pharmaceuticals Llc | Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis |
DE69637676D1 (de) | 1995-11-09 | 2008-10-23 | Univ R | Verwendung von lokal verabreichten Lysine zur VERBESSERUNG DER VASKULAREN FUNKTION |
US5770645A (en) | 1996-08-02 | 1998-06-23 | Duke University Medical Center | Polymers for delivering nitric oxide in vivo |
US5994444A (en) * | 1997-10-16 | 1999-11-30 | Medtronic, Inc. | Polymeric material that releases nitric oxide |
WO1999030716A1 (en) | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Alcon Laboratories, Inc. | The use of nitric oxide generations for the treatment of dry eye disorders |
US6221425B1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-04-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device |
US6103275A (en) | 1998-06-10 | 2000-08-15 | Nitric Oxide Solutions | Systems and methods for topical treatment with nitric oxide |
US6368658B1 (en) * | 1999-04-19 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Coating medical devices using air suspension |
-
2001
- 2001-01-18 US US09/765,131 patent/US6706274B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-01-17 WO PCT/US2002/005220 patent/WO2002056864A2/en active Application Filing
- 2002-01-17 CA CA002443895A patent/CA2443895A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-17 EP EP02719052A patent/EP1399134A2/en not_active Withdrawn
- 2002-01-17 JP JP2002557372A patent/JP2005503834A/ja not_active Ceased
-
2004
- 2004-03-11 US US10/798,592 patent/US7799335B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008530055A (ja) * | 2005-02-11 | 2008-08-07 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用 |
JP2013047241A (ja) * | 2005-02-11 | 2013-03-07 | Nolabs Ab | 酸化窒素による神経障害の治療デバイス、方法および使用 |
JP2008534468A (ja) * | 2005-03-24 | 2008-08-28 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による美容治療、前記治療を実施する装置、及びその製造方法 |
JP2016514171A (ja) * | 2013-02-07 | 2016-05-19 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | S−ニトロソ−n−アセチルペニシラミン(snap)をドープした安定性の向上した血栓形成抵抗性/殺菌性の酸化窒素放出性ポリマー |
JP2019093208A (ja) * | 2013-02-07 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | S−ニトロソ−n−アセチルペニシラミン(snap)をドープした安定性の向上した血栓形成抵抗性/殺菌性の酸化窒素放出性ポリマー |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1399134A2 (en) | 2004-03-24 |
CA2443895A1 (en) | 2002-07-25 |
US7799335B2 (en) | 2010-09-21 |
WO2002056864A3 (en) | 2004-01-08 |
US20040171589A1 (en) | 2004-09-02 |
US20020094985A1 (en) | 2002-07-18 |
US6706274B2 (en) | 2004-03-16 |
WO2002056864A2 (en) | 2002-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005503834A (ja) | 酸化窒素の差別的な送達 | |
US8158187B2 (en) | Dry diazeniumdiolation methods for producing nitric oxide releasing medical devices | |
CN101557814B (zh) | 大环内酯化合物及它们的使用方法 | |
ES2383374T3 (es) | Dispositivos recubiertos con polímeros de PEC | |
CN105833358B (zh) | 一种颅内药物洗脱支架系统及其制备方法 | |
CN102014978A (zh) | 镁支架的受控降解 | |
JP5385785B2 (ja) | メラトニンとパクリタキセルとの組合せを備えた医療用ステント | |
JP2005505321A (ja) | 再狭窄の局所的治療のための構成体及び技術 | |
JP2005514411A (ja) | ラパマイシンおよびその誘導体を含む血管疾患の予防および処置用薬剤送達システム | |
EP1824532A2 (en) | Medical devices and compositions for treating restenosis | |
Rao et al. | Nitric oxide-producing cardiovascular stent coatings for prevention of thrombosis and restenosis | |
Lekshmi et al. | Drug-and gene-eluting stents for preventing coronary restenosis | |
JP6387359B2 (ja) | ラパマイシン誘導体を含む埋め込み型医療用デバイスの製造方法 | |
EP1369137B1 (en) | Antibacterial free radical-releasing medical device | |
Sternberg et al. | Implant-associated local drug delivery systems based on biodegradable polymers: customized designs for different medical applications | |
US20100092534A1 (en) | Combination Local Delivery Using a Stent | |
US20150335794A1 (en) | Smart coating for implantable devices | |
Orloff et al. | Biodegradable implant strategies for inhibition of restenosis | |
US20040116329A1 (en) | Inhibition of proteasomes to prevent restenosis | |
JP6104232B2 (ja) | コーティング組成物および医療機器 | |
AU2002250158A1 (en) | Differential delivery of nitric oxide | |
Wo et al. | Improving the hemocompatibility of catheters via NO release/generation | |
Saboowala | Understanding the evidence-based Role played by Polyamines in Vascular Pathophysiology in animal models of (re) stenosis at molecular level. | |
Ono et al. | 205. Histopathlogical and Physiological Impact on Monkey Intracranial Aneurysms Transfecting Transforming Growth Factor-Beta-1 Mediated by Adenovirus | |
Lipke et al. | Nitric oxide delivery for prevention of restenosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080618 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080625 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080718 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080818 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080825 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080918 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090203 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090309 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090309 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090327 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090608 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090615 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20090717 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101020 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101025 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110420 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20110926 |