JP2005503319A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】 患者の自己免疫および慢性炎症性状態を処置するための組成物であって、ＣＤ３０ＬへのＣＤ３０の結合を阻害できる剤を含み、ここで前記剤は、患者の状態の重度を反映する少なくとも一つの指標における持続された改善を誘導するために適している用量および頻度の投与計画に従って投与され、もし少なくとも１日離れた少なくとも二つの時点で患者が改善を示すとすれば、改善は持続されたと考えられる、前記組成物。
【請求項２】 患者がヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】 前記剤が以下の（ａ）−（ｃ）：
（ａ）ＣＤ３０Ｌに特異的である抗体；
（ｂ）ＣＤ３０に特異的である非アゴニスト的抗体；並びに
（ｃ）以下の（ｉ）−（ｉｉｉ）：
（ｉ）配列番号６のヒトＣＤ３０ポリペプチドのアミノ酸１９−３９０；および
（ｉｉ）（ｉ）の配列の断片、ここで該断片はＣＤ３０Ｌを結合できる；
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸１９−３９０と少なくとも９０％の同一性を持っているＣＤ３０−結合ポリペプチド
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可溶性ＣＤ３０ポリペプチド
からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】 前記剤が、配列番号６のアミノ酸１９−３９０またはそれらのＣＤ３０Ｌ−結合断片を含む可溶性ヒトＣＤ３０ポリペプチドであり、該ポリペプチドがさらにヒト免疫グロブリンのＦｃ領域を含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】 状態が関節炎である、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】 状態がリューマチ性関節炎である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】 前記剤が、ＣＤ３０Ｌに特異的である抗体、配列番号６のアミノ酸１９−３９０を含む可溶性ヒトＣＤ３０ポリペプチド、配列番号６のアミノ酸１９−３９０のＣＤ３０Ｌ−結合断片、配列番号６のアミノ酸１９−３９０およびヒト免疫グロブリン蛋白質のＦｃ領域を含む融合蛋白質、並びに配列番号６のアミノ酸１９−３９０のＣＤ３０Ｌ−結合断片およびヒト免疫グロブリン蛋白質のＦｃ領域を含む融合蛋白質、からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】 前記剤が、ＴＮＦα、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＩＬ−４のアンタゴニストである第二の剤と同時に投与される、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】 患者の状態が、多発性硬化症、全身性硬化症、急性炎症性脱髄性多発性神経症、急性運動軸索神経症、急性運動感覚軸索神経症およびフィッシャー症候群からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】 患者の状態が全身性紅斑性狼瘡である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】 ＣＤ３０／ＣＤ３０Ｌ相互作用を遮断できる前記剤がＣＤ３０Ｌ特異的抗体であり、そして前記第二の剤がＩＬ−４のアンタゴニストである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】 ＩＬ−４アンタゴニストが、ＩＬ−４特異的抗体、ＩＬ−４Ｒ特異的抗体、並びに配列番号１６のアミノ酸１−２０７または２−２０７を含む可溶性ＩＬ−４レセプター、からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】 患者の状態が全身性紅斑性狼瘡、強皮症および尋常性天疱瘡からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】 ＴＮＦα阻害剤での処置に抵抗性である自己免疫または慢性炎症状態を処置するための組成物であって、ＣＤ３０ＬへのＣＤ３０の結合、またはＩＬ−Ｒ１へのＩＬ−１αまたはＩＬ−１βの結合を阻害し、それによりＣＤ３０またはＩＬ−１によるシグナル伝達を遮断することのできる剤を含み、ここで、前記剤は、患者の状態の重度を反映する少なくとも一つの指標における持続された改善を誘導するために適している用量および頻度の投与計画に従って投与され、もし少なくとも１日離れた少なくとも二つの時点で患者が改善を示すとすれば、改善は持続されたと考えられる、前記組成物。
【請求項１５】 前記剤がＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、ＩＬ−１α、ＩＬ−１βまたはＩＬ−１Ｒ１に特異的である抗体であり、そしてさらにここで、該抗体がポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体からなる群より選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】 前記剤が、配列番号８のアミノ酸１−３３３、またはＩＬ−１α若しくはＩＬ−１βと結合できるそれらの小部分を含むＩＬ−１Ｒ２の可溶性断片である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】 前記剤が、配列番号６のアミノ酸１９−３９０またはそれらのＣＤ３０Ｌ−結合断片を含んでいる可溶性ＣＤ３０ポリペプチドである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】 治療剤をスクリーニングするための動物モデルであって、該動物モデルは以下の（ａ）−（ｂ）：
（ａ）そのｐ５５およびｐ７５ ＴＮＦαレセプター蛋白質を不活性化する遺伝子修飾を保持している；および
（ｂ）実験的に誘導される関節炎に対して遺伝的に感受性である。
により特徴付けられている、前記動物モデル。
【請求項１９】 動物モデルが遺伝的に感受性である関節炎が、コラーゲン−誘導関節炎である、請求項１８に記載の動物モデル。
【請求項２０】 動物モデルが、ＤＢＡ／１、ＢＵＢおよびＢ１０．Ｑからなる群から選択されるマウスの系統、あるいはＤＡ、ＢＢ−ＤＲおよびＬＥＷからなる群から選択されるラットの系統である、請求項１９に記載の動物モデル。
【請求項２１】 動物モデルがマウスの系統であり、およびマウスの系統がＤＢＡ／１であり、そしてさらにここで、マウスのＤＢＡ／１系統がそのｐ５５およびｐ７５ ＴＮＦαレセプター遺伝子に二重ヌル突然変異を持っている、請求項２０に記載の動物モデル。
【請求項２２】 ＴＮＦα阻害剤での処置に抵抗性である自己免疫または慢性炎症性状態の処置における効力（ｅｆｆｉｃａｃｙ）を決定するための候補治療剤をスクリーニングするために、請求項１８の動物モデルを使用する方法であって、該方法は請求項１８の動物モデルに関節炎を誘導し、該動物に候補治療剤を投与し、そして、もし候補剤が投与された後に該動物の関節炎の重度が軽減されるなら前記剤は有効であることを決定する、ことを含む、前記方法。
【請求項２３】 動物モデルが、コラーゲン−誘導関節炎に対して感受性であるマウスまたはラットの系統である、請求項２２に記載の方法であって、ここで関節炎はコラーゲンを注射することにより誘導され、そしてさらにここで、候補治療剤を投与した後、関節炎の重度は動物の足における紅斑および浮腫の量を観察することにより評価される、前記方法。
【請求項２４】 動物モデルがＤＢＡ／１マウス、ＢＵＢマウス、Ｂ１０．Ｑマウス、ＤＡラット、ＢＢ−ＤＲラットおよびＬＥＷラットからなる群より選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】 動物モデルが、そのｐ５５およびｐ７５ ＴＮＦαレセプター遺伝子に二重ヌル突然変異を保持するＤＢＡ／１マウスである、請求項２４に記載の方法。