JP2005320336A - 過酢酸滅菌法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 コラーゲンまたはコラーゲン様組織の生物学的および物理学的特性を維持した組織工学用生物学的代用品として用いられるコラーゲンを効果的に滅菌すること。
【解決手段】 本発明は、移植、再建、または哺乳動物宿主に使用されるコラーゲンおよびコラーゲン様組織の滅菌法に関する。滅菌剤は、低濃度の過酢酸を中性溶液あるいは高イオン強度溶液のいずれか一方のかたちで用いる。これによって、コラーゲン組織が膨潤あるいは溶解するのを極力止めて滅菌することが可能となるので、コラーゲンの構造安定特性および生物学的リモデリング特性が保持される。
【選択図】 なし
【解決手段】 本発明は、移植、再建、または哺乳動物宿主に使用されるコラーゲンおよびコラーゲン様組織の滅菌法に関する。滅菌剤は、低濃度の過酢酸を中性溶液あるいは高イオン強度溶液のいずれか一方のかたちで用いる。これによって、コラーゲン組織が膨潤あるいは溶解するのを極力止めて滅菌することが可能となるので、コラーゲンの構造安定特性および生物学的リモデリング特性が保持される。
【選択図】 なし
Description
本発明は組織工学の分野にかかわるものである。本発明は、移植、再建、または哺乳動物宿主に使用されるコラーゲンおよびコラーゲン様組織の滅菌法に関する。この滅菌法では、低濃度あるいは希釈濃度の過酢酸を中性溶液あるいは高イオン強度溶液のいずれか一方のかたちで用いる。これによって、コラーゲン組織が膨潤あるいは溶解するのを極力止めて滅菌することが可能となるので、コラーゲンの構造安定特性および生物学的リモデリング特性が保持される。
組織工学(tissue engineering)は、正常な哺乳動物組織と病的な哺乳動物組織との構造的および機能的相関関係を理解するために工学の手法と生命科学の原理とが組合わさって出現した分野である。組織工学がめざすものは、組織機能の回復、維持、または改善を行うための生物学的代用品(biological substitutes)を開発し、それを最終的には適用することである。Skalak, R. and Fox, C.F., "Tissue Engineering," Alan R. Liss Inc. N.Y. (1988)（非特許文献１）。
生物学的代用品を構成する主な成分の一つとして、コラーゲン(collagen)またはコラーゲン様組織(collagenous tissue)がある。この分野で大きな進歩がなされ、かつ進歩が続いている一方で、生物学的代用品とその製造方法および使用方法との改良が常に求められている。現在求められていることは、組織工学に用いられるコラーゲンおよびコラーゲン様組織の生物学的および物理学的特性を維持する滅菌法である。コラーゲンおよびコラーゲン様組織を滅菌するための滅菌剤を探し求めることは、種々の異なる方法を用いる結果となった。
物理的滅菌方法として、沸騰法、高圧蒸気滅菌法、極超短波法等の加熱があげられる。しかし、加熱によって柔組織が凝固してしまう。また、６０°ないし６５°以上で加熱するとコラーゲンが変性してしまう。現在のところ、組織を滅菌するのに好ましい方法は、０．５〜２．５メガラッドのガンマ線を照射することである。しかし、最近の研究によると、コラーゲンは１メガラッドのガンマ線照射で損傷を受けることがわかった。Cheung et al., "The Effect of Gamma-Irradiation on Collagen Molecules Isolated Alpha Chains and Crosslinked Native Fibers, " J. Biomedical Material Research, 24:581-590 (1990)（非特許文献２）。２メガラッドを上回る照射線量では障害を引き起こすような生物学的悪影響を示すので、そのような低い線量範囲が用いられる。"The influence of Ionizing Radiation on Various Collagen-Containing Medical Products," Radiosterilizaion of Medical Products, Paper SM92, International Atomic Energy Agency, Vienna (1967)（非特許文献３）。
既知の化学滅菌法は、コラーゲンを滅菌するだけではなくそれを架橋してしまう化学反応を引き起こす。化学滅菌法によって架橋形成されたコラーゲンは、架橋形成されていないコラーゲンよりも硬直したコラーゲン組織となる。したがって、化学滅菌剤であるホルムアルデヒドおよびグルタールアルデヒドはコラーゲンを架橋し、移植後のリモデリング(remodel)を行う能力が低下させる。Kato et al., Journal Biol. Jt. Surgery, 73: 561 (1991)（非特許文献４）。
さらに、すべての化学滅菌剤がコラーゲン滅菌に適しているということではない。エチルおよびイソプロピルアルコールは殺胞子性を示さない。有機水銀剤は毒性を有し、かつ骨誘導タンパク質(bone osteoinductive protein)に対して加傷効果を示す。β−プロピオラクトンは表面滅菌にのみ有効であり、また発癌性を有するので市場から駆逐されている。エチレン・オキサイドは、骨の滅菌には首尾良く利用することができるけれども、柔組織を溶解する。
上記した滅菌法のすべてがいくつかの欠点を持つか、あるいはコラーゲンの滅菌に対して部分的に有効であるにすぎない。理想的な滅菌剤は、コラーゲンの必須の物理学的および生物学的性質を変えないで滅菌を行うことを可能とするものでなければならない。
過酢酸は、殺菌性滅菌剤として知られている。医学上の用途では、水性あるいは水／エタノール・過酢酸溶液を一般に器具の滅菌に用いている。Malchesky, P.S., "Peracetic Acid and its Application to Medical Instrument Sterilization," Artificial Organs, 17:147-152 (1993)（非特許文献５）。既知の方法を用いた過酢酸によるコラーゲン様組織の滅菌は、溶液の酸性度によって引き起こされるコラーゲンの膨潤および溶解による悪影響を受ける。
したがって、コラーゲンまたはコラーゲン様組織の生物学的および物理学的特性を維持した組織工学用生物学的代用品として用いられるコラーゲンを効果的に滅菌することが可能な滅菌剤が求められている。
本発明者は、低濃度または希釈濃度の過酢酸を中性または高イオン強度の溶液のいずれかのかたちで用いることによって、組織が構造安定特性(structural integrity)および生物学的リモデリング特性(bioremodelable properties)を保持するように、コラーゲンおよびコラーゲン様組織の膨潤または溶解を防ぐか、もしくは最小限にすることができる。従来の滅菌法による付帯的な問題点なしに、このような過酢酸溶液を、移植、再建、または組織工学用途に用いられるコラーゲンまたはコラーゲン様組織を含む滅菌医生物学的製品に首尾良く適用することができる。
本発明者は、中性または高イオン強度の溶液によって希釈された過酢酸がコラーゲンおよびコラーゲン様組織にとって有効な滅菌剤であり、該組織の膨潤または溶解を防ぐか、もしくは最小限にすることを発見した。過酢酸は強酸化剤であり、約３５％濃度で市販されている。低濃度または希釈過酢酸溶液は、一般に５％未満の過酢酸、好ましくは１％未満、通常は０．１％から０．５％までの範囲内、さらに好ましくは０．５％未満、通常は０．０２％から０．１％までの範囲である。希釈過酢酸溶液に含まれる過酢酸の強度は、クリティカルなものではない。しかし、組織が損傷しないように過酢酸の濃度を低くすることが好ましい。コラーゲンまたはコラーゲン様組織の、微生物学的荷重(microbiological load)の程度、または汚染微生物数(bioburden)は、高濃度の過酢酸が必要とされることを示しており、したがって溶液が調整される。
過酢酸を希釈するのに用いる水溶液は、コラーゲン適合の溶液ならいずれでもよく、例えば緩衝または不緩衝水または生理食塩水、または塩化ナトリウム溶液である。好ましい溶液は、希釈過酢酸溶液のｐＨを中性ｐＨに合わせるのを容易にする緩衝溶液または１Ｍ塩化ナトリウム溶液のいずれか一方である。膠原性移植骨片用の保存溶液、一般にリン酸緩衝塩溶液、もまた、過酢酸の希釈に用いることができる。
この発明の一実施態様では、低濃度または希過酢酸溶液のｐＨは溶液のｐＨを中和するのに調整される。通常は、希過酢酸溶液のｐＨをｐＨメータまたはｐＨ試験紙によって最初に測定する。つぎに、この溶液に塩を加えて徐々に中和する。ｐＨの調整は、最初に水溶液に塩を溶解することによってより一層容易に行える。溶液のｐＨが中性になるまでｐＨの調整を続ける。ここで使用したように、“中性ｐＨ”という用語は、約６．０から約８．０までのｐＨ範囲を意味する。好ましいｐＨ範囲は、約７．０から７．５ｐＨである。
他の実施態様では、滅菌溶液は高イオン強度、通常は高塩濃度で水溶液に希釈された過酢酸からなる。ここで用いられる”高塩濃度”は低ｐＨでのコラーゲンの膨潤を防ぐ効果のある塩濃度であるならばどのような濃度であってもよい。好ましくは、水性高塩濃度溶液は５００ｍＭから３Ｍまでのいずれの濃度でもよく、好ましくは約１Ｍから約２Ｍまでである。本発明で使用できる塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等である。この高塩濃度の希過酢酸滅菌溶液はｐＨを合わせる必要がない。
実際の滅菌工程は、コラーゲンまたはコラーゲン様組織を、しばらくの間、滅菌を達成するのに十分な条件下で希過酢酸滅菌溶液に浸すか、あるいはそれで洗浄することによってなされる。滅菌に要する時間は、滅菌されるコラーゲンまたはコラーゲン様組織の寸法および種類、滅菌溶液の塗布方法、および汚染微生物数にある程度依存する。滅菌時間は、一般に約５分から約３０時間まである。
希釈された過酢酸はすばやく劣化するので、過酢酸滅菌溶液が還元される前に使わなければならない。例えば、S. Block, Disinfection, Sterilization, and Preservation, 4th Edition, Lea & Febiger (1993), page 176（非特許文献６）によれば、１％の希過酢酸溶液は６日以内に加水分解によってその強度が半減する。
この発明にもとづいて滅菌されるコラーゲンおよびコラーゲン様組織には、自原性、同種、および他種の材料が含まれる。これらの医生物学的材料の間で、滅菌できるものは、しかしそれらに限定されるものではないけれども、静脈、腱、真皮、心臓弁、胃平滑筋組織、および小腸粘膜下組織である。
ここで用いられるように、コラーゲン様組織には、コラーゲン基質構造および構成が含まれる。コラーゲンは真皮、動脈、静脈、筒状構造および他のほとんどの組織において構造的フレームワークを提供する基本的成型ブロックをなすものなので、本発明の過酢酸滅菌剤の能力として、コラーゲン様医用生体材料を損傷させることなく滅菌するということが重要である。
修復または哺乳動物宿主において移植物として使われるコラーゲン組織、マトリックス医用生体材料および構成は、宿主によって機能性組織にリモデリングされることができる。米国特許出願一連番号第０７／７７２，５２９号（米国特許第５，３７８，４６９号明細書）（特許文献１）に記載されているような、密な線維状コラーゲン（ＤＦＣ）は同種天然コラーゲンであり、該コラーゲンは宿主によって生組織および器管等価物にリモデリングされる。ＤＦＣは、種々の形状で作られ、多くの異なるコラーゲンを主成分とする製品の開発が可能となる。このような医生物学的製品は、器管および組織置換治療における幅広い用途を有する。なぜなら、それらはヒトの体内の対応する部分に相似するように設計され、自然治癒力を高める。
本発明は、明確化および理解を高めることを目的として以下の実施例によって説明されるけれども、もちろんこれに限定されるものではない。
天然過酢酸溶液の調製
滅菌剤、すなわち中性過酢酸溶液の調製法を以下の実施例に記載する。
滅菌剤、すなわち中性過酢酸溶液の調製法を以下の実施例に記載する。
材料：
４℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
過酢酸（３５％濃度）
１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
パスツール・ピペットおよびバルブ
１，５００ｍｌの滅菌済みナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）・ボトル
ｐＨメータ
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液は、０．１４４グラムの１塩基リン酸カリウム；３．００グラムの２塩基リン酸ナトリウム（７Ｈ２Ｏ）；
９．００グラムの塩化ナトリウム；および１リットルの純水から調製した。
４℃のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
過酢酸（３５％濃度）
１０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
パスツール・ピペットおよびバルブ
１，５００ｍｌの滅菌済みナルゲン（Ｎａｌｇｅｎｅ）・ボトル
ｐＨメータ
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液は、０．１４４グラムの１塩基リン酸カリウム；３．００グラムの２塩基リン酸ナトリウム（７Ｈ２Ｏ）；
９．００グラムの塩化ナトリウム；および１リットルの純水から調製した。
方法：
１．３４９ｍｌのＰＢＳを５００ｍｌ滅菌ナルゲン・ボトルに加えた。
２．１．４ｍｌの過酢酸をＰＢＳに加えた。
３．過酢酸溶液が入った上記ボトルにキャップを付けてやさしく振った。
４．攪拌子をボトルに入れ、このボトルを撹拌プレート上に置いた。
５．ｐＨメータを用いて過酢酸溶液のｐＨを測定した。読み取られた値は、ｐＨ４．０〜５．０の範囲内であった。
６．パスツール・ピペットを用いて１０ＮのＮａＯＨをｐＨが７．０〜７．２になるまで上記溶液に滴下することによって、溶液の中和を行った。加えたＮａＯＨの総量は約０．４〜０．８ｍｌであった。ｐＨ反応が遅いので、
ＮａＯＨ溶液の滴下をゆっくり行った。
７．５００ｍｌと読み取れるところまで、ＰＢＳによって溶液の増量を行うことによって最終過酢酸濃度を０．１％にした。
１．３４９ｍｌのＰＢＳを５００ｍｌ滅菌ナルゲン・ボトルに加えた。
２．１．４ｍｌの過酢酸をＰＢＳに加えた。
３．過酢酸溶液が入った上記ボトルにキャップを付けてやさしく振った。
４．攪拌子をボトルに入れ、このボトルを撹拌プレート上に置いた。
５．ｐＨメータを用いて過酢酸溶液のｐＨを測定した。読み取られた値は、ｐＨ４．０〜５．０の範囲内であった。
６．パスツール・ピペットを用いて１０ＮのＮａＯＨをｐＨが７．０〜７．２になるまで上記溶液に滴下することによって、溶液の中和を行った。加えたＮａＯＨの総量は約０．４〜０．８ｍｌであった。ｐＨ反応が遅いので、
ＮａＯＨ溶液の滴下をゆっくり行った。
７．５００ｍｌと読み取れるところまで、ＰＢＳによって溶液の増量を行うことによって最終過酢酸濃度を０．１％にした。
高イオン強度過酢酸溶液の調製
以下の実施例で、滅菌剤：希釈、高塩濃度、過酢酸溶液の調製について述べる。
以下の実施例で、滅菌剤：希釈、高塩濃度、過酢酸溶液の調製について述べる。
材料：
過酢酸（３５％濃度）
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
１，５００ｍｌの滅菌済みナルゲン・ボトル
過酢酸（３５％濃度）
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）
１，５００ｍｌの滅菌済みナルゲン・ボトル
方法：
１．２９．２２グラムのＮａＣｌを水に溶解して５００ｍｌの容量にした。
２．１．４ｍｌの３５％過酢酸を加えて０．１％溶液にした。
１．２９．２２グラムのＮａＣｌを水に溶解して５００ｍｌの容量にした。
２．１．４ｍｌの３５％過酢酸を加えて０．１％溶液にした。
腸コラーゲン材料移植片滅菌
材料：
ブタの腸から採取したコラーゲン材料からなる１フット（１′）切片を３枚
実施例１および実施例２にもとづいて調製し、かつ新鮮な滅菌過酢酸溶液
滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
ブタの腸から採取したコラーゲン材料からなる１フット（１′）切片を３枚
実施例１および実施例２にもとづいて調製し、かつ新鮮な滅菌過酢酸溶液
滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）
方法：
１．ブタの小腸を回収し、シート状に切り落とした場合は機械的にはぎ取り、かつ洗浄し、粘膜下層(tunica submucosa)を離層して分離した。対向するローラで原料を機械的に挟んで両側から強く押しつけることによって、小腸からこの粘膜下組織を分離した。小腸の粘膜下層は回りの組織よりも硬く、かつ張っており、ローラーによって圧搾することによって粘膜組織から柔らかい部分が搾り出される。
２．洗浄したブタの腸コラーゲン材料からなる１フット試料３枚を、１００ｍｌの中和された０．１％過酢酸溶液に１６、４０、または６２時間にわたって浸した（３つの試料それぞれについて、各時間ポイントをとった）。この溶液は、実施例１にもとづいて調製した。
３．中和された０．１％過酢酸溶液で所定の時間インキュベーションした後、腸コラーゲン材料からなる各１フット試料から１インチの試料を取った。このようにして採取された試料を、滅菌トリプシン大豆ブイヨン（ＴＢＳ）またはチオグリコレート培地（Ｔｈｉｏ）のいずれか一方に無菌的に移し、それぞれ３７℃または３０℃で４０日間にわたるインキュベーションを行った。また、１インチ試料を未処理のコラーゲン材料から採取し、対称群として同様にＴＢＳまたはＴｈｉｏで４０日間にわたるインキュベーションを行った。
１．ブタの小腸を回収し、シート状に切り落とした場合は機械的にはぎ取り、かつ洗浄し、粘膜下層(tunica submucosa)を離層して分離した。対向するローラで原料を機械的に挟んで両側から強く押しつけることによって、小腸からこの粘膜下組織を分離した。小腸の粘膜下層は回りの組織よりも硬く、かつ張っており、ローラーによって圧搾することによって粘膜組織から柔らかい部分が搾り出される。
２．洗浄したブタの腸コラーゲン材料からなる１フット試料３枚を、１００ｍｌの中和された０．１％過酢酸溶液に１６、４０、または６２時間にわたって浸した（３つの試料それぞれについて、各時間ポイントをとった）。この溶液は、実施例１にもとづいて調製した。
３．中和された０．１％過酢酸溶液で所定の時間インキュベーションした後、腸コラーゲン材料からなる各１フット試料から１インチの試料を取った。このようにして採取された試料を、滅菌トリプシン大豆ブイヨン（ＴＢＳ）またはチオグリコレート培地（Ｔｈｉｏ）のいずれか一方に無菌的に移し、それぞれ３７℃または３０℃で４０日間にわたるインキュベーションを行った。また、１インチ試料を未処理のコラーゲン材料から採取し、対称群として同様にＴＢＳまたはＴｈｉｏで４０日間にわたるインキュベーションを行った。
結果：
実験した過酢酸処理移植片試料のすべてが、１６、４０、または６０時間のインキューベーションにかかわらず、ＴＳＢまたはＴｈｉｏのいずれか一方で４０日間放置後、滅菌された。未処理の対称群から得た切片は、ＴＳＢまたはＴｈｉｏのいずれか一方に放置後１４日目から、どれもが肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)および大腸菌(Eschericia coli)による汚染が認められた。
実験した過酢酸処理移植片試料のすべてが、１６、４０、または６０時間のインキューベーションにかかわらず、ＴＳＢまたはＴｈｉｏのいずれか一方で４０日間放置後、滅菌された。未処理の対称群から得た切片は、ＴＳＢまたはＴｈｉｏのいずれか一方に放置後１４日目から、どれもが肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)および大腸菌(Eschericia coli)による汚染が認められた。
細菌感染
材料：
ブタ腸コラーゲン材料
枯草菌(Bacillus subtilis)胞子
実施例１に記載した中和過酢酸溶液
液体チオグリコレート・ブイヨン（Ｔｈｉｏ）
トリプシン大豆ブイヨン（ＴＳＢ）
ブタ腸コラーゲン材料
枯草菌(Bacillus subtilis)胞子
実施例１に記載した中和過酢酸溶液
液体チオグリコレート・ブイヨン（Ｔｈｉｏ）
トリプシン大豆ブイヨン（ＴＳＢ）
方法：
１．実施例３に記載したように、腸コラーゲン材料からなる試料に対して、該材料の１フット長あたり２億個の枯草菌胞子を接種した。
２．接種された材料の１フット試料を１５０ｍｌの中和０．１％過酢酸溶液に浸し、８時間または１６時間（６つの試料それぞれについて、各時間ポイントをとった）。
３．中和過酢酸処理小腸コラーゲン材料および対称群（枯草菌を接種、しかし過酢酸処理せず）の１インチ試料をそれぞれ別々にＴＳＢまたはＴｈｉｏに移し、１４日間にわたってインクベーションを行った（それぞれのインキュベーション温度は３７℃または３０℃）。
１．実施例３に記載したように、腸コラーゲン材料からなる試料に対して、該材料の１フット長あたり２億個の枯草菌胞子を接種した。
２．接種された材料の１フット試料を１５０ｍｌの中和０．１％過酢酸溶液に浸し、８時間または１６時間（６つの試料それぞれについて、各時間ポイントをとった）。
３．中和過酢酸処理小腸コラーゲン材料および対称群（枯草菌を接種、しかし過酢酸処理せず）の１インチ試料をそれぞれ別々にＴＳＢまたはＴｈｉｏに移し、１４日間にわたってインクベーションを行った（それぞれのインキュベーション温度は３７℃または３０℃）。
結果：
腸コラーゲン材料からなる過酢酸処理された試料のすべてが滅菌された。枯草菌胞子が打ちつけられた対称群試料は、ＴＳＢによるインキュベーション後１日目およびＴｈｉｏによるインキュベーション後３日目で枯草菌の成長が認められた。
腸コラーゲン材料からなる過酢酸処理された試料のすべてが滅菌された。枯草菌胞子が打ちつけられた対称群試料は、ＴＳＢによるインキュベーション後１日目およびＴｈｉｏによるインキュベーション後３日目で枯草菌の成長が認められた。
過酢酸溶液中での腸コラーゲン材料の膨潤
材料：
ブタの腸コラーゲン材料
０．１％過酢酸溶液含有水（ｐＨ３．５）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和
実施例２に記載されたものと同様の０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）
ブタの腸コラーゲン材料
０．１％過酢酸溶液含有水（ｐＨ３．５）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和
実施例２に記載されたものと同様の０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）
方法：
腸コラーゲン材料の切片（約３インチの長さ）を実施例３の記載にもとづいて調製し、吸い取り乾燥し、計量して５０ｍｌの上記希過酢酸溶液のいずれか１つに入れた（実験は三重におこなった）。室温で１９時間インキュベーションした後、試料を新鮮な溶液に移し、さらに２８時間放置した。その後、試料を取り出し、表面の液体を軽く吸い取り、再度計量した。
腸コラーゲン材料の切片（約３インチの長さ）を実施例３の記載にもとづいて調製し、吸い取り乾燥し、計量して５０ｍｌの上記希過酢酸溶液のいずれか１つに入れた（実験は三重におこなった）。室温で１９時間インキュベーションした後、試料を新鮮な溶液に移し、さらに２８時間放置した。その後、試料を取り出し、表面の液体を軽く吸い取り、再度計量した。
結果：
腸コラーゲン材料からなる試料を０．１％ＰＡ含有水にさらした場合、インキュベーション前の重さから４６％膨潤した。ｐＨ６．１またはｐＨ７．２のいずれか一方で過酢酸含有１ＭＮａＣｌにさらした他の試料では初期の重さと比べると水分の損失が認められた。
過酢酸溶液でのＤＦＣの膨潤
材料：
米国特許出願一連番号第０７／７７２，５２９号（米国特許第５，３７８，４６９号明細書）（特許文献１）に記載された方法にもとづいて得られた密な線維状コラーゲン（ＤＦＣ）シート
０．１％過酢酸溶液含有水（ｐＨ３．５）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和
実施例２に記載されたものと同様の０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）
米国特許出願一連番号第０７／７７２，５２９号（米国特許第５，３７８，４６９号明細書）（特許文献１）に記載された方法にもとづいて得られた密な線維状コラーゲン（ＤＦＣ）シート
０．１％過酢酸溶液含有水（ｐＨ３．５）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）
０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和
実施例２に記載されたものと同様の０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）
方法：
乾燥させたＤＦＣシート（六ヶ月以上乾燥保存）の切片を計量し、５０ｍｌの上記希過酢酸溶液のいずれか１つに入れた（実験は三重におこなった）。室温で１９時間インキュベーションした後、試料を取り出し、表面の液体を軽く吸い取り、再度計量した。
乾燥させたＤＦＣシート（六ヶ月以上乾燥保存）の切片を計量し、５０ｍｌの上記希過酢酸溶液のいずれか１つに入れた（実験は三重におこなった）。室温で１９時間インキュベーションした後、試料を取り出し、表面の液体を軽く吸い取り、再度計量した。
結果：
０．１％過酢酸含有水に入れられたＤＦＣ試料は、他の試料よりも膨潤した。この試料は乾燥コラーゲン材料を保存している間に起こる共有結合型架橋形成による溶解を起こさなかった。ｐＨ６．１または７．２のいずれか一方で１ＭＮａＣｌ中で過酢酸にさらされた試料は、０．１％過酢酸含有水に入れられた試料よりも膨潤がかなり低かった。
各種過酢酸溶液にさらされたＤＦＣ糸の縮み温度
方法：
糸製造：
密な線維状コラーゲン（ＤＦ）糸の製造は米国特許出願一連番号第０７／７７２，５２９号（米国特許第５，３７８，４６９号明細書）（特許文献１）に記載さている。この文献をここでは援用する。この実験で用いられたように、５．８ｍｇ／ｍｌコラーゲン溶液含有８．８ｍＭ酢酸が入った１４０ｍｌシリンジをシリンジ・ポンプ(Harvard Apparatus, South Natick, MA)に充填し、２５０ｍｌ／分で注入するように設定した。シリコン・チューブ（内径１／８インチ）を介して１８ゲージの鈍ステンレス製針にシリンジを接続した。この針は、２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＭＷ８，０００(Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ)を含む５リットルの９４ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム／２４ｍＭ１塩基リン酸ナトリウム溶液（ｐＨ７．５５）が入った長さが１８フット、径が２インチのＰＶＣ溝の一端に浸されている。ＰＥＧ溶液を蠕動ポンプを用いて循環させ、針先端部での流体速度が約４ｃｍ／秒となるようにした。コラーゲンは中和ｐＨ溶液に接することによってゲル化し、コラーゲンとＰＥＧ溶液との間に形成された浸透圧勾配によって発生しようとする糸の脱水が始まる。凝集溝は浴槽中の糸の残留時間が約４分となるように構成された。糸が蓄積されると、ｐＨ７．１０で５．５ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム、０．５ｍＭ１塩基リン酸カリウム、および７５ｍＭＮａＣｌによって満たされた６フット長の溝に移し、５ないし１０分間放置した。
糸製造：
密な線維状コラーゲン（ＤＦ）糸の製造は米国特許出願一連番号第０７／７７２，５２９号（米国特許第５，３７８，４６９号明細書）（特許文献１）に記載さている。この文献をここでは援用する。この実験で用いられたように、５．８ｍｇ／ｍｌコラーゲン溶液含有８．８ｍＭ酢酸が入った１４０ｍｌシリンジをシリンジ・ポンプ(Harvard Apparatus, South Natick, MA)に充填し、２５０ｍｌ／分で注入するように設定した。シリコン・チューブ（内径１／８インチ）を介して１８ゲージの鈍ステンレス製針にシリンジを接続した。この針は、２０％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＭＷ８，０００(Spectrum Chemicals, New Brunswick, NJ)を含む５リットルの９４ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム／２４ｍＭ１塩基リン酸ナトリウム溶液（ｐＨ７．５５）が入った長さが１８フット、径が２インチのＰＶＣ溝の一端に浸されている。ＰＥＧ溶液を蠕動ポンプを用いて循環させ、針先端部での流体速度が約４ｃｍ／秒となるようにした。コラーゲンは中和ｐＨ溶液に接することによってゲル化し、コラーゲンとＰＥＧ溶液との間に形成された浸透圧勾配によって発生しようとする糸の脱水が始まる。凝集溝は浴槽中の糸の残留時間が約４分となるように構成された。糸が蓄積されると、ｐＨ７．１０で５．５ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム、０．５ｍＭ１塩基リン酸カリウム、および７５ｍＭＮａＣｌによって満たされた６フット長の溝に移し、５ないし１０分間放置した。
つぎに、７０％イソプロパノール含有の２フット長の溝に通過させることによって糸の部分的脱水を行い、さらにドライヤでもって加熱されたキャビネットの内側にある一連のテフロン（登録商標）製プーリによる延伸によって張力をかけながら乾燥した。コラーゲンが熱変性しないように、糸を動かし続け、かつ常にドライヤから少なくとも１５ｃｍ離しておいた。最後に、糸を均等巻き装置上に巻いた。キャビネットから乾燥されて出る前の長さの倍となるようにした。乾燥中に糸にかかる張力は糸の長さがキャビネット内での全残留時間は、約３分間であった。
一度、繊維がシステム全体を通ると連続して繊維が作られた。すなわち、凝集および濯ぎ用水槽を、巻き取りを可能とするように十分なたるみをもって満たされるように保もって置くことだけが操作を行う者に必要とされる。
縮み温度測定：
縮み温度、コラーゲン三重らせんの安定性の値を、ｐＨ７．３０で１．０ｍＭ１塩基リン酸カリウム、１１ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム、および１５０ｍＭＮａＣｌに２．５ｇ荷重の５ないし７ｃｍループの糸を浸し、縮みが起こるまで分あたり１℃で加熱した。少なくとも１０％まで試料を縮ませる温度を縮み温度として記録した。
縮み温度、コラーゲン三重らせんの安定性の値を、ｐＨ７．３０で１．０ｍＭ１塩基リン酸カリウム、１１ｍＭ２塩基リン酸ナトリウム、および１５０ｍＭＮａＣｌに２．５ｇ荷重の５ないし７ｃｍループの糸を浸し、縮みが起こるまで分あたり１℃で加熱した。少なくとも１０％まで試料を縮ませる温度を縮み温度として記録した。
過酢酸処理：
コラーゲン糸を以下の溶液に２０分間さらした。
コラーゲン糸を以下の溶液に２０分間さらした。
１） ０．１％過酢酸溶液含有水（ｐＨ３．５）；
２） ０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）；
３） ０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和；
４） 実施例２に記載されたような０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）。
２） ０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．１）；
３） ０．１％過酢酸溶液含有リン酸緩衝生理食塩水、実施例１の記載したようにしてｐＨ７．２に中和；
４） 実施例２に記載されたような０．１％過酢酸溶液含有１Ｍ塩化ナトリウム（ｐＨ３．３）。
結果：
縮み温度は、過酢酸による処理によっては影響されなかった。コラーゲン糸は、０．１％過酢酸含有水に溶解した。しかし、他の溶液では無傷のままであった。
理解を容易にするために例をあげてある程度詳細に説明したけれども、請求の範囲の範囲内で当業者によって変更および訂正を加えることが可能であろう。
Claims (12)
- コラーゲンまたはコラーゲン様組織を滅菌するための方法であって、膨潤および溶解を起こさないで、またはそれらの量を最小限にしつつ前記コラーゲンまたはコラーゲン様組織を滅菌する低濃度の過酢酸溶液に、前記コラーゲンまたはコラーゲン様組織を接触させる工程を含み、前記低濃度の過酢酸溶液が５％未満の過酢酸濃度を有し、且つ、６．０から８．０の中和ｐＨを有することを特徴とする方法。
- 前記中和ｐＨの値は、７．０から７．５であることを特徴とする請求項１の方法。
- 前記過酢酸の濃度は、０．０２％から５％までの範囲内であることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
- 前記過酢酸の濃度は、０．０２％から１．０％までの範囲内であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- コラーゲンまたはコラーゲン様組織の膨潤を防止するかまたは最小限にする低濃度の過酢酸溶液を含む、組織工学に用いられるコラーゲンまたはコラーゲン様組織のための滅菌剤であり、前記低濃度の過酢酸溶液は、５％未満の過酢酸濃度を有し、且つ、６．０から８．０の中和ｐＨを有することを特徴とする滅菌剤。
- 中和ｐＨ溶液に５％未満の低濃度の過酢酸溶液を含み、前記中和ｐＨは６．０から８．０までの範囲である組織工学に用いられるコラーゲンまたはコラーゲン様組織のための滅菌剤。
- 前記過酢酸の濃度は、０．０２％から５％までの範囲内であることを特徴とする請求項５または６に記載の滅菌剤。
- 前記過酢酸の濃度は、０．０２％から１．０％までの範囲内であることを特徴とする請求項５または６に記載の滅菌剤。
- 膨潤および溶解を起こさないで、またはそれらを最小限にしつつコラーゲンまたはコラーゲン様組織を滅菌する低濃度の過酢酸溶液に、前記コラーゲンまたはコラーゲン様組織を接触させる工程を含み、前記溶液は過酢酸濃度が０．０２％から１．０％の範囲で、且つ中和ｐＨが６．０から８．０であることを特徴とするコラーゲンまたはコラーゲン様組織を滅菌するための方法。
- 前記溶液は過酢酸濃度が０．１％であることを特徴とする請求項９の方法。
- 滅菌されたコラーゲンまたはコラーゲン様組織がその構造的完全性および生物学的リモデリング特性を保持することを特徴とする請求項１、２、３、４、９または１０のいずれか１項に記載のコラーゲンまたはコラーゲン様組織を滅菌するための方法。
- 滅菌されたコラーゲンまたはコラーゲン様組織がその構造的完全性および生物学的リモデリング特性を保持することを特徴とする請求項５、６、７または８のいずれか１項に記載の滅菌剤。
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