JP2005296381A - カプセル剤の保存容器並びに保存方法 - Google Patents

Abstract

【課題】カプセル剤の好ましい特徴を損なわず、カプセル剤の経時的な溶出性の悪化を防止するための手段であり、医薬品の開発途中又は上市後のどの段階でも変更可能な、前記の従来技術より簡便で効果的な方法を提供する。
【解決手段】剤皮中にゼラチン類を含むカプセル剤を封入した密封又は気密容器であって、該カプセル剤の充填物がアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質であり、カプセル剤を収納した空間中の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも減少させることを特徴とする密封又は気密容器ならびにカプセル剤の保存方法。

Description

本発明は、カプセル剤の充填物及びカプセル剤皮の処方変更を必要としない、カプセル剤の剤皮の溶解性の悪化を防止するためのカプセル剤の保存容器並びに保存方法に関する。

カプセル剤は、医薬品の経口固形製剤の中でも、不快な味や臭いのマスキングが容易、製造工程における単位操作が少なく製剤設計が容易、カラーコントロールによる識別性が容易などの理由により広く普及されている剤型である。

また、薬効成分の様々な放出特性を制御することが可能であり、腸溶性製剤や徐放性製剤とするためにカプセルに充填する顆粒やカプセル本体に対し種々の高分子をコーティングするなどの方法が一般的に取られている。また水に対し難溶性の薬効成分を速やかに溶出させるためにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、その他各種ポリオキシエチレン類などを添加する方法も取られている。

しかし、カプセル本体を構成するゼラチンは充填物中のアルデヒド基を有する物質又は薬効成分や前記添加剤などから経時的に産生されるアルデヒド類などにより、ゼラチンの分子内又は分子間で架橋や重合を形成し、カプセル剤皮が経時的に不溶化することによって薬効成分の溶出性が悪化しうることが知られている（非特許文献１参照）。従来、このような問題を解決する手段として、カプセル内容物の処方を検討する方法が取られている。例えば特許文献１にはゼラチンカプセル剤の内容物に蛋白質類、アミノ酸類、アミノ基含有の物質、抗酸化剤、リン酸水素ナトリウム等より１種以上を添加する方法が開示されている。特許文献２には、充填物中にフリーラジカル捕獲剤を含有させる方法が開示され、特許文献３にはカプセル充填物中にアミノ酢酸を含有させる方法が開示されている。しかし、前記の方法で用いられる添加剤は、同じく充填物中に含有される薬効成分と配合変化を起こし、含量及び力価低下の原因となり問題である。また医薬品の開発途中又は上市後において前記のようなカプセル充填物に添加剤を加える方法即ち処方変更に関わるような方法は、処方変更前後の製剤について生物学的同等性を証明するための各種試験が必要であり（非特許文献２参照）、製造メーカーに対し多大な負担を強いることになる。また他の手段として、カプセル剤皮の材質をゼラチン以外のものにする方法が取られている。例えば、特許文献４にはアルキル基およびヒドロキシアルキル基、またはヒドロキシアルキル基で置換されたセルロースエーテルを基剤として、これにゲル化剤およびゲル化補助剤を配合してなる医薬用硬質カプセルについて開示されているが、内容物が低粘度の液体は充填できないなど、ゼラチンカプセルに比べ選択できる充填物の許容範囲が狭いという問題がある。

また、大気中の酸素による薬効成分の分解・変質を防止するために、保存容器内の酸素濃度を減少させて薬剤を保存する方法が用いられることがある。例えば、特許文献５には易酸化物質の溶液を酸素透過性プラスチック容器に充填、密栓し、脱酸素剤と共に酸素非透過性包囲体により密封又は気密する方法について開示されている。また、特許文献６には個体単位剤形の酸素感受性薬剤と少なくとも一つの酸素吸収体とをその中に入れた酸素透過性の密封又は気密容器を含む医薬キットに関する方法が開示されている。しかしいずれの方法も薬効成分が易酸化性又は酸素感受性であるものについてそれらの分解による含量低下を防止する目的で酸素吸収剤又は脱酸素剤を用いる方法である。

特開昭４９−６９８１７号公報 特開平８−９９８６９号公報 特開２０００−２６２８２号公報 特開平３−２７９３２５号公報 特開昭６２−１３８４３８号公報 特開２００２−３２０６６２号公報 Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．７，ｐ．９１５−９２１，Ｊｕｌｙ １９９４ 医薬審第６７号 経口固形製剤の処方変更の生物学的同等性試験ガイドライン

本発明の目的は、カプセル剤皮の不溶化を防止するための手段であり、前記の従来技術より簡便で効果的な方法を提供することである。

本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、密封又は気密容器の空間中の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも少なくすることにより、カプセル剤皮の不溶化を改善することをより簡便に、より効果的に達成することができることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（１）剤皮中にゼラチン類を含むカプセル剤を有する密封又は気密容器であって、該カプセル剤の充填物がアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質であり、該容器内の酸素濃度が大気中の酸素濃度よりも低いことを特徴とする密封又は気密容器、
（２）アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質が、多価アルコール類、酸化エチレン誘導体、又は酸化プロピレン誘導体である（１）に記載の密封又は気密容器、
（３）アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質がプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；ポリソルベート；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）又は（２）のいずれか一項に記載の密封又は気密容器、
（４）容器中の酸素濃度が５％以下である（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の密封又は気密容器、
（５）カプセル剤と酸素吸収剤を密封若しくは気密容器中に併存していることを特徴とする（４）に記載の密封又は気密容器、
（６）カプセル剤を収納した容器中の空間中の空気が不活性ガスを含有することを特徴とする（４）に記載の密封又は気密容器、
（７）ゼラチン類がゼラチンである（１）乃至（６）のいずれか一項に記載の密封又は気密容器、
（８）剤皮中にゼラチン類を含むカプセル剤の保存方法であって、該カプセル剤の充填物がアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質であり、該容器内の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも低くすることを特徴とするカプセル剤の保存方法、
（９）アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質が、多価アルコール類、ポリオキシエチレンエーテル類、又はポリオキシエチレン鎖をその構造に含む化合物である（８）に記載のカプセル剤の保存方法、
（１０）アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質がプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；ポリソルベート；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である（８）又は（９）のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法、
（１１）容器中の酸素濃度が５％以下である（８）乃至（１０）のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法、
（１２）カプセル剤と酸素吸収剤を密封若しくは気密容器中に併存させることを特徴とする（１１）に記載のカプセル剤の保存方法、
（１３）カプセル剤を収納した容器中の空間中の空気に不活性ガスを含有させることを特徴とする（１１）に記載のカプセル剤の保存方法、
（１４）ゼラチン類がゼラチンである（８）乃至（１３）のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法、
に関する。

本発明により、カプセル剤皮の不溶化を防止することができ、カプセル剤内の充填物及びカプセル剤皮の処方変更を必要としない、より簡便で効果的なカプセル剤の保存容器及び保存方法を提供することができる。

本発明において酸素濃度を通常状態よりも少なくする、とは大気中の酸素濃度２０．８％よりもカプセル剤の入った容器内に存在する気体中の酸素濃度を低くすることをいう。

本発明においてカプセル剤とは、カプセル剤皮に充填物が充填されたものをいう。本発明では、カプセル剤皮に含まれるゼラチンがカプセル剤の充填物により分子内又は分子間で架橋や重合を形成し、カプセル剤皮が不溶化することを防止するために、例えば、カプセル剤と酸素吸収剤又は脱酸素剤を併存させた密封又は気密容器、及びカプセル剤と酸素吸収剤又は脱酸素剤を密封又は気密容器に併存させることを特徴とするカプセル剤の保存方法が提供される。本発明においてカプセル剤皮が不溶化する原因となる物質はアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質をいう。

本発明に用いられるカプセル剤とは、その剤皮中にゼラチン類をわずかでも含有するものであれば、特に限定されない。例えば一般的にカプセル剤は硬カプセル剤と軟カプセル剤に分類されるが、いずれも本発明で用いられるカプセル剤に含まれる。またゼラチン類とは、例えば、いわゆるゼラチン、コハク化ゼラチンのようなゼラチンの一部を化学修飾したもの、又はそれらと他の高分子との組合せなど全て含まれる。

本発明に用いられる密封又は気密容器とは、その材料・形状などに限定されるものではないが、容器の一部又は全体が酸素の透過率が低い包装材料により構成されたもの又は、酸素吸収剤を含んだ包装材料により構成されたもので、意図的に開封しない限りにおいては、密封又は気密容器内へ浸入する酸素の量が少ないものが好ましい。酸素の透過率が低い包装材料とは、酸素透過度が２００ｃｃ／ｍ^２・ａｔｍ・２４ｈ以下のものが好ましく、２０ｃｃ／ｍ^２・ａｔｍ・２４ｈ以下のものがより好ましい。酸素の透過率が低い包装材料としては、例えばガラス、アルミ箔、アルミニウム、ブリキ、ティンフリースチールなどの金属類、高密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、延伸ポリエチレン、ナイロン、ポリプロピレン、アイオノマー、セロファン、フッ素樹脂、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、フッ素樹脂、エチレン−プロピレン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−エチルアクリレート共重合体、塩化ビニル−プロピレン共重合体又は塩化ビニリデン−塩化ビニル共重合体などのプラスチック及びそれらの複合体などが含まれる。酸素吸収剤を含んだ包装材料とはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等、主に食品や医療用の容器に用いられる包装材料に酸素吸収剤を混合した包装材料である。

本発明において、前記密封又は気密容器中の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも少なくする方法は特に限定されないが、例えば、酸素吸収剤を併存させる方法、密封又は気密容器内の気体を不活性ガスで置換する方法、又は密封又は気密容器内を真空にする方法などがあげられる。これらの方法により密封又は気密容器中の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも減少させることに加えて、密封又は気密容器自体の容積を小さくすることも好ましい。カプセル剤と併存させる酸素吸収剤は酸素と結合しやすい物質であれば良いが、安全性の観点から主に食品や医療用の輸液製剤で用いられる脱酸素剤が好ましい。本発明に用いられる脱酸素剤としては、例えば鉄粉などの鉄系脱酸素剤、アスコルビン酸、カテコール又はそれらの塩などの非鉄系脱酸素剤が含まれ、一般に市販されているもので十分である。本発明は、脱酸素剤の形態や併存させる具体的な包装仕様に限定されるものではないが、例えばカプセル剤の大入り包装の場合、カプセル剤が収納されたガラス、プラスチック、金属などの酸素透過性の低い容器又は酸素吸収剤を含んだ包装材料で構成された容器内に市販の脱酸素剤をそのまま投入し、金属やプラスチックなどの蓋材で密栓するか、容器の内層に脱酸素剤をラミネートするか、あるいは蓋材の内側に装着するなどして、カプセル剤と脱酸素剤を併存させれば良い。ＰＴＰ包装やＳＰ包装などのユニット包装の場合、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル又はポリ塩化ビニリデンなどのプラスチック又はそれらの複合体で構成されるＰＴＰ用に成形されたフィルムにカプセル剤を充填し、アルミ箔フィルムなどの適当な蓋材で蒸着されたＰＴＰシートを適当な数量ごとに集積し、さらに集積されたＰＴＰシートと脱酸素剤をアルミピロー包装などの酸素透過性が低い容器に収納し密封するか、あるいは内層に脱酸素剤をラミネートされたアルミピロー包装などの酸素透過性が低い容器に、前記の集積されたＰＴＰシートを収納して密封するか、あるいはＰＴＰ用に成形された酸素透過性の低いフィルムの内側又は蓋材の内側に脱酸素剤をラミネートさせることも可能である。脱酸素剤によって酸素濃度又は絶対量を下げる方法は、前記不活性ガス置換方法や真空方法などに比べ、充分量以上の脱酸素剤を併存させることによって、容器内の酸素濃度又は絶対量を下げるだけでなく、容器材質の酸素透過性及び容器のピンホールなどに起因する、容器内に浸入してくる酸素も除去できる点、包装用に特別な設備を必要としない点において優れる。前記不活性ガスとしては、例えば、窒素、ヘリウム又は二酸化炭素などがあげられるが、これらに限定されるものではない。前記の方法によって密封又は気密包装を意図的に開封しない限り、密封又は気密容器内の酸素濃度は５％以下であることが好ましく、さらには２％以下であることがより好ましい。また医薬品の場合、通常３年間の有効期間が設定されるが、本発明で用いられる脱酸素剤の有効期間としては、有効期間の長いものがより好ましいが、短いものであってもカプセル剤の剤皮の溶解性の悪化を防止するという本発明の目的は充分達成される。

本発明においてカプセル剤の充填物とは、薬効成分、添加剤又は薬効成分と添加剤の混合物を指す。充填物はアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を有するようになる可能性のある物質、例えば水酸基を有する物質などが挙げられるが、これらを含むものである以外は特に限定されない。アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を有するようになる可能性のある物質のうち、薬効成分に分類されるものとしては、例えば、塩酸フルラゼパム、クロラゼプ酸二カリウムなどの催眠鎮静剤、抗不安剤；トルフェナム酸、メフェナム酸、アセメタシン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、アンピロキシカム、ケトプロフェン、ピロキシカム、ブコローム、プラノプロフェン、メロキシカムなどの解熱鎮痛消炎剤；レボドパ、ドロキシドパなどの抗パーキンソン剤；アモキサピン、パモ酸ヒドロキシジンなどの精神神経用剤；フェニルプロパノールアミン配合剤などの総合感冒剤；ダントロレンナトリウムなどの骨格筋弛緩剤；塩化カルプロニウム、臭化チキジウム、ナパジシル酸アクラトニウムなどの自律神経剤；臭化ブトロピウム、臭化チメピジウム、フロプロピオンなどの鎮痙剤；ｄｌ−塩酸イソプロテレノールなどの鎮暈剤；クラテグスエキス、ピモベンダン、ユビデカレノンなどの強心剤；塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アプリンジン、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸メキシレチン、ジソピラミドなどの不整脈用剤；スピロノラクトン、トリアムテレン、フロセミドなどの利尿剤；カプトプリル、ウラピジル、塩酸カルテオロール、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ブニトロロール、塩酸プロプラノロール、テルミサルタン、ピンドロールなどの血圧降下剤；塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド、ジピリダモール、ニフェジピンなどの血管拡張剤；クロフィブラート、フェノフィブラート、エラスターゼ、ソイステロール、フルバスタチンナトリウム、ポリエンホスファチジルコリンなどの高脂血症用剤；チトクロムＣ、ニコチン酸トコフェロールなどのその他の循環器官用薬；クエン酸ペントキシベリン、ジプロフィリン・メトキシフェナミン配合剤などの鎮咳剤；塩酸アンブロキソールなどの去たん剤；テオフィリン、塩酸イソプレナリン・プロナーゼなどの気管支拡張剤；カゼイ菌製剤；耐性乳酸菌配合剤；塩酸ロペラミドなどの止しゃ剤、整腸剤、カンゾウ抽出成分配合剤、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ウロガストロン、塩酸セトラキサート、塩酸ベネキサートベータデクス、エンプロスチル、オルノプロスチル、ゲファルナート、スルピリド、ソファルコン、テプレノン、プラウノトール、ランソプラゾールなどの消化性潰瘍用剤；サナクターゼ配合剤、サンプローゼ配合剤、ジアスターゼ配合剤、膵臓性消化酵素配合剤、ヒロダーゼ配合剤、ビオジアスターゼ配合剤、モルシン配合剤などの健胃消化剤；ピコスルファートナトリウム、ジオクチルジソジウムスルホサクシネート・カサントラノールなどの下剤、浣腸剤；ケノデオキシコール酸、ヒメクロモンなどの利胆剤；塩酸トロピセトロン、塩酸セビメリン水和物、フェニペントールなどのその他の消化器官用薬；カリジノゲナーゼ、ダナゾール、ミトタン、メピチオスタンなどのその他のホルモン剤；グルタミン酸・アラニン・アミノ酢酸配合剤などの泌尿器官用剤；トリベノシドなどの痔疾用剤；ウラジロガシエキス、塩酸タムスロシン、セルニチンポーレンエキス、ピネン・カンフェン配合剤などのその他の泌尿生殖器官及び肛門用薬；セイヨウトチノキ種子エキスなどのその他の個々の器官系用医薬品；アルファカルシドール、カルシトリオール、エトレチナートなどのビタミンＡ及びＤ剤；コバマミド、メコバラミンなどのビタミンＢ剤；酢酸トコフェロールなどのビタミンＥ剤；フィトナジオン、メナテトレノンなどのビタミンＫ剤；チアミンジスルフィド・Ｂ_６・Ｂ_１２配合剤；フルスルチアミン・Ｂ_２・Ｂ_６・Ｂ_１２配合剤；ベンフォチアミン・Ｂ_６・Ｂ_１２配合剤などの混合ビタミン剤；フマル酸第一鉄などの無機質製剤；トラネキサム酸などの止血剤；イコサペント酸エチル、シロスタゾールなどのその他の血液・体液用薬；プロパゲルマニウムなどの肝臓疾患用剤；塩酸トリエンチン、球形吸着炭、Ｄ−ペニシラミンなどの解毒剤；アロプリノールなどの痛風治療剤；塩化リゾチーム、セミアルカリプロティナーゼ、プロナーゼなどの酵素製剤；シクロスポリン、タクロリムス水和物、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサートなどの他に分類されない代謝性医薬品；リン酸エストラムスチンナトリウムなどのアルキル化剤；テガフール、ドキシフルリジン、シタラビンオクホスファート、ヒドロキシカルバミド、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシル配合剤などの代謝拮抗剤；エトポシドなどの抗腫瘍性植物成分製剤；塩酸プロカルバジン、トレチノイン、メシル酸イマチニブ、ウベニメクスなどのその他の腫瘍用薬；ヨウ化ナトリウム（^１２３Ｉ）などの放射性医薬品；ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチンなどの抗ヒスタミン剤；イブジラスト、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、タザノラスト、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、フマル酸ケトチフェン、プランルカスト水和物などのその他のアレルギー用薬；安中散、茵ちん蒿湯、黄連解毒湯、三黄瀉心湯、麻黄附子細辛湯などの漢方製剤；塩酸クリンダマイシン、塩酸リンコマイシン、一硫酸カナマイシン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、セフチブテン、アモキシシリン、アンピシリン、塩酸タランピシリン、シクラシリン、セファクロル、セファトリジンプロピレングリコール、セファドロキシル、セファレキシン、セフィキシム、セフジニル、ホスホマイシンカルシウムなどの主としてグラム陽性・陰性菌に作用するもの；ミデカマイシン、アジスロマイシン水和物などの主としてグラム陽性菌、マイコプラズマに作用するもの；塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、塩酸ドキシサイクリン、塩酸ミノサイクリンなどの主としてグラム陽性・陰性菌、リケッチア，クラミジアに作用するもの；サイクロセリン、リファンピシンなどの主として抗酸菌に作用するもの；アンピシリン・クロキサシリン、アンピシリン・ジクロキサシリンなどのその他の抗生物質製剤（複合抗生物質製剤を含む。）；クロファジミンなどの抗ハンセン病剤；塩酸ロメフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、チアンフェニコールなどの合成抗菌剤；アンプレナビル、エファビレンツ、ガンシクロビル、サキナビル、サニルブジン、ジダノシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、リバビリン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リン酸オセルタミビル、ロピナビル・リトナビルなどの抗ウイルス剤；イトラコナゾール、フルコナゾールなどのその他の化学療法剤；イオポダートナトリウムなどのＸ線造影剤；メチラポンなどの機能検査用試薬；硫酸モルヒネなどのあへんアルカロイド系麻薬などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

またアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を有する可能性のある物質のうち、添加剤に分類されるものとしては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖類又はその誘導体；バレイショデンプン、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、プルランなどのデンプン類又はその誘導体；結晶セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルース、カルメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース類又はその誘導体；ポリビニルアルコール、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアクリルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳなどの合成高分子；アラビアゴム末、ゼラチン、精製ゼラチン、寒天などの天然高分子；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、オレイン酸ナトリウムなどの脂肪酸又はその誘導体；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ナトリウム、アスパラギン、アスパラギン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アラニン、アルギニン、イソロイシン、グリシン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、バリン、フェニルアラニン、プロリン、メチオニン、リジン、ロイシンなどのアミノ酸類；これらの誘導体又はペプチド類；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウロマクロゴール、セトマクロゴール等の多価アルコール；ポリソルベート、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート又はその他各種ポリオキシエチレン鎖をその構造に含む酸化エチレン誘導体；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等の酸化プロピレン誘導体；ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。もちろん前記にあげた以外の物質であってもアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を有する可能性のある物質は全て本発明のカプセル剤の充填物に含まれる。

また前記にあげた多価アルコール類、酸化エチレン誘導体、又は酸化プロピレン誘導体としては、具体的にはプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；ポリソルベート；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられ、中でもプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）：２００、３００、４００、５４０、６００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１４５０、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３２５０、３３５０、３５００、３７５０、４０００、４２５０、４５００、４７５０、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００又は２００００；ポリソルベート：２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１、８５又は１２０；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール１０００；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：５、１０、２０、４０、５０、６０、１００；ポリオキシエチレンヒマシ油：３、１０、２０、３５、４０、５０、６０；ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール；ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール；ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール；ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール；ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、この中でもポリエチレングリコール（マクロゴール）の類が好ましい。

次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
経時的にアルデヒドを生成する物質としてポリエチレングリコール（マクロゴール６００）２８２ｍｇを日局２号ハードゼラチンカプセルに充填したカプセル剤１０カプセルをＰＴＰに充填した後、１パッケージの非鉄系脱酸素剤モデュランＶ（１．５ｇ）（日本化薬フードテクノ）とともにアルミ箔ラミネートフィルムでピロー包装された酸素透過度が極めて低い密封容器中に封入し、６０℃の熱苛酷環境下で２ヶ月間保存した。

実施例２
実施例１で作製したカプセル剤１０カプセルをＰＴＰに充填した後、１パッケージの鉄系脱酸素剤モデュランＳ（２ｇ）（日本化薬フードテクノ）とともにアルミ箔ラミネートフィルムでピロー包装された酸素透過度が極めて低い密封容器中に封入し、６０℃の熱苛酷環境下で２ヶ月間保存した。

比較例１
実施例１で作製したカプセル剤１０カプセルをＰＴＰに充填した後、アルミ箔ラミネートフィルムでピロー包装された酸素透過度が極めて低い密封容器中に封入し、６０℃の熱苛酷環境下２ヶ月間保存した。

酸素濃度測定
実施例１、実施例２及び比較例１で得られた６０℃の熱苛酷環境下で２ヶ月間保存したカプセル剤について、開封直前の密封容器に、リーク防止を目的に２ｃｍ角の粘着ゴム板（東レエンジニアリング社製）を貼り付け、粘着ゴム板貼り付け部からガスタイトシリンジにて一定量のガスを抜取り、抜き取ったガスについて、ガスクロマトグラフィー分析（検出器：熱伝導度型検出器（ＴＣＤ）、カラム：モレキュラーシーブ）を行った。酸素濃度は得られたガスクロマトグラフィーのチャート上の酸素ピークと窒素のピークの面積和に対する酸素ピーク面積の比として算出した。酸素濃度を測定した結果を表１に示す。

カプセルの溶解試験
実施例１、実施例２及び比較例１で得られた６０℃の熱苛酷環境下で２ヶ月間保存したカプセル剤について、日本薬局方溶出試験パドル法にてシンカーに入れたカプセルが溶解する時間を測定した結果を表２に示す。

表１
ガスクロマトグラフィ分析
比較例１ 実施例１ 実施例２
酸素濃度 ２１％ ＜１％ １％

表２
カプセル溶解試験（日本薬局方溶出試験パドル法）
パドル回転数：１００ｒｐｍ
試験液：水９００ｍＬ（液温３７℃）
２ヶ月保存前 ２ヶ月保存後
比較例１ 実施例１ 実施例２
カプセル溶解時間 ＜１５分 ＞６０分 ＜１５分 ＜１５分

表１に示すように、脱酸素剤の併存により、実施例においては密封容器内の酸素濃度は１％以下に減少した。カプセル剤皮の溶解性は表２に示すように、カプセル剤を熱過酷環境下において２ヶ月保存する前は１５分以内にカプセル剤皮が溶解してカプセル剤の充填物であるポリエチレングリコールが試験液中に均一に分散されたのに対し、カプセル剤を脱酸素剤なしで熱過酷環境下において２ヶ月保存した後（比較例１：酸素濃度２１％）は、カプセル剤皮が著しく不溶化し、６０分以上たっても溶解しきらなかった。一方、カプセル剤を脱酸素剤と併存させて熱過酷環境下において２ヶ月保存した場合（実施例１：酸素濃度１％及び実施例２：酸素濃度１％）はいずれも２ヶ月保存前と同様に１５分以内にカプセル剤皮が溶解し、ポリエチレングリコールが試験液中に均一に分散された。このことから、剤皮中にゼラチン類を含有するカプセル剤を、該カプセル剤を封入した容器内の酸素濃度を大気中の酸素濃度より低い状態として保存することにより、カプセル剤皮の不溶化が顕著に防止されることが明らかとなった。

Claims (14)

1. 剤皮中にゼラチン類を含むカプセル剤を有する密封又は気密容器であって、該カプセル剤の充填物がアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質であり、該容器内の酸素濃度が大気中の酸素濃度よりも低いことを特徴とする密封又は気密容器。
2. アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質が、多価アルコール類、酸化エチレン誘導体、又は酸化プロピレン誘導体である請求項１に記載の密封又は気密容器。
3. アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質がプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；ポリソルベート；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１又は請求項２のいずれか一項に記載の密封又は気密容器。
4. 容器中の酸素濃度が５％以下である請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の密封又は気密容器。
5. カプセル剤と酸素吸収剤が密封若しくは気密容器中に併存していることを特徴とする請求項４に記載の密封又は気密容器。
6. カプセル剤を収納した容器中の空間中の空気が不活性ガスを含有することを特徴とする請求項４に記載の密封又は気密容器。
7. ゼラチン類がゼラチンである請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の密封又は気密容器。
8. 剤皮中にゼラチン類を含むカプセル剤の保存方法であって、該カプセル剤の充填物がアルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質であり、該容器内の酸素濃度を大気中の酸素濃度よりも低くすることを特徴とするカプセル剤の保存方法。
9. アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質が、多価アルコール類、ポリオキシエチレンエーテル類、又はポリオキシエチレン鎖をその構造に含む化合物である請求項８に記載のカプセル剤の保存方法。
10. アルデヒド基を有する物質又は経時的にアルデヒド基を生成する物質がプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；ポリソルベート；ラウロマクロゴール；ポリオキシエチレンセチルエーテル；セトマクロゴール；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレンヒマシ油：ポリオキシエチレンステアリルエーテル；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項８又は請求項９のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法。
11. 容器中の酸素濃度が５％以下である請求項８乃至請求項１０のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法。
12. カプセル剤と酸素吸収剤を密封若しくは気密容器中に併存させることを特徴とする請求項１１に記載のカプセル剤の保存方法。
13. カプセル剤を収納した容器中の空間中の空気に不活性ガスを含有させることを特徴とする請求項１１に記載のカプセル剤の保存方法。
14. ゼラチン類がゼラチンである請求項８乃至請求項１３のいずれか一項に記載のカプセル剤の保存方法。