JP2005263680A - 1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】原料が比較的入手しやすく、かつ収量が高く、工業的に実施可能な1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法の提供。
【解決手段】触媒量のヨウ化銅と特定のアミド化合物の存在下、比較的安価に入手可能なブロモジメトキシベンゼン類を出発原料として使用し、NaOCH3を反応させることにより、1,2,4−トリメトキシベンゼンを製造することにより達成。
【選択図】なし
【解決手段】触媒量のヨウ化銅と特定のアミド化合物の存在下、比較的安価に入手可能なブロモジメトキシベンゼン類を出発原料として使用し、NaOCH3を反応させることにより、1,2,4−トリメトキシベンゼンを製造することにより達成。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品などの合成用中間体として有用な1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法に関する。
特許文献1には、フェノール誘導体を臭素で臭素化後、このものにナトリウムメトキシドを作用させ、メトキシ基に置換させ、次いで、ジメチル硫酸を使用して水酸基をメトキシ基に変換することからなる、p−ジメトキシベンゼン誘導体の製造方法が開示されている。また、非特許文献1には、1,3,5−トリブロモベンゼンを出発原料として、1,3,5−トリメトキシベンゼンの製造方法が開示されているが、しかし、何れの文献にも1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法は開示されていない。なお、従来は、p−ベンゾキノンを出発原料として使用し製造されているが、出発原料であるp−ベンゾキノンが高価であり、また、収率も良くないため、工業化には、より安価で提供できる製造方法が求められているのが現状である。
特開平5−148175号公報
A. McKillop et al., Synthetic communications, 4(1), 35-43(1974)
本発明は、原料が比較的入手しやすく、かつ収量が高く、工業的に実施可能な1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上記の課題を解決するため、鋭意研究の結果、比較的安価に入手可能なブロモジメトキシベンゼン類を出発原料として、触媒としてヨウ化銅とN,N−ジメチルホルムアミドを使用することにより、1,2,4−トリメトキシベンゼンが効率よく製造できることを見出して、本発明を完成させたものである。
本発明は、従来の方法に比較して、より安価なブロモジメトキシベンゼンを出発原料として使用でき、収率も高く、反応に要する時間も短く、生成する副産物の量の極めて少ないという優れた方法である。
以下、本発明を具体的に説明する。本発明に使用する出発原料は、一般式(I)
(式中、R1、R2、R3の内の何れか一つは、ブロモ基であり、残りの2つは、共にメトシ基である。)で表されるブロモジメトキシベンゼンである。勿論、これらは、市販されており、このような市販のものを使用すればよい。
本発明に係る製造方法において使用される触媒としてのヨウ化銅は、ヨウ化第1銅が好適に使用される。使用量は、通常は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン1モル当たり、0.01〜0.5モル、好ましくは、0.05〜0.2モルである。また、もう一方の触媒であるアミド化合物の使用量は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン1kg当たり、150〜400g、好ましくは、200〜300gである。使用可能なアミド化合物としては、ホルムアミド、N−メチルホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、N−メチルアセトアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルプロピオンアミド、N−メチル−2−ピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、1,3−ジメチル−2−オキソヘキサヒドロピリミジン等が挙げあれる。中でも、N,N−ジメチルホルムアミド(以下DMFと称する。)が好適に使用される。これらのアミド化合物は、単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。なお、アミド化合物、例えば、DMFの量が余り多すぎると、所望とする1,2,4−トリメトキシベンゼンが極く微量しか得られず、また余り少なすぎても、長時間かけても、反応が余り進まず、所望とする収率で、1,2,4−トリメトキシベンゼンが得られないことから、好ましくない。
更に、1,10−フェナントロリン(以下PTと称する。)を助触媒として使用しても良い。PTの使用量は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン1kg当たり、50〜200g、好ましくは、100〜150g程度である。余り少なすぎても効果が認められず、多すぎても、添加量に対応した形での収量の向上、あるいは、反応時間の短縮は認められないので好ましくない。
メトキシ化剤であるナトリウムメトキシド(以下NaOCH3と称する。)の使用量は、ブロモジメトキシベンゼン1モル当たり、1〜10モル、好ましくは、5〜7モルである。余りに少なすぎても多すぎても、所望とする収量が得られないので好ましくない。反応に際して、溶媒を使用することが好ましい。この種の反応には、良くDMFが使用されるが、上述の如く、目的物である1,2,4−トリメトキシベンゼンの収量が低下するので、使用できない。通常は、メチルアルコール等のアルコール類が好適に使用される。反応は、通常、100℃以下、好ましくは、75〜95℃、更に好ましくは、85〜90℃程度である。
以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
合成例1
2gの1−ブロモ−2,5−ジメトキシベンゼン(9.2mmol)、0.18gのヨウ化第一銅(以下CuIと称する。)(0.92mmol)、0.5gのDMF、及び溶媒としての7.47gのメチルアルコールを50mL−3つ口フラスコに仕込み、10℃に冷却後、2.49gのNaOCH3(46.1mmol)を加え、同フラスコをオイルバス上で加熱した。還流が始まり、内温が84℃になった時点を反応開始とした。内温82〜84℃で24時間熟成を行った。熟成後、室温まで冷却し、20mLのトルエンと20mLの水を添加後、良く撹拌した。この混合物をラヂオライト#900でプレコート濾過を行い、不溶解分を除いた。得られた濾液より、トルエン(25mL×3回)で抽出し得られた有機層を20mLの10%HCl溶液で2回洗浄し、次いで、20mLの10%NaOH水溶液で2回洗浄した。洗浄後、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮、真空下で乾燥させたところ、1.40gの1,2,4−トリメトキシベンゼン(以下TMBと称する。)が淡黄色オイルとして得られた。収率は90%で、ガスクロマトグラフィー(以下GCと称する。)による純度測定結果によれば純度は97.58%であった。
2gの1−ブロモ−2,5−ジメトキシベンゼン(9.2mmol)、0.18gのヨウ化第一銅(以下CuIと称する。)(0.92mmol)、0.5gのDMF、及び溶媒としての7.47gのメチルアルコールを50mL−3つ口フラスコに仕込み、10℃に冷却後、2.49gのNaOCH3(46.1mmol)を加え、同フラスコをオイルバス上で加熱した。還流が始まり、内温が84℃になった時点を反応開始とした。内温82〜84℃で24時間熟成を行った。熟成後、室温まで冷却し、20mLのトルエンと20mLの水を添加後、良く撹拌した。この混合物をラヂオライト#900でプレコート濾過を行い、不溶解分を除いた。得られた濾液より、トルエン(25mL×3回)で抽出し得られた有機層を20mLの10%HCl溶液で2回洗浄し、次いで、20mLの10%NaOH水溶液で2回洗浄した。洗浄後、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮、真空下で乾燥させたところ、1.40gの1,2,4−トリメトキシベンゼン(以下TMBと称する。)が淡黄色オイルとして得られた。収率は90%で、ガスクロマトグラフィー(以下GCと称する。)による純度測定結果によれば純度は97.58%であった。
合成例2
製造条件検討のために、表1に示す条件を採用して、合成実験を行った。その結果は表1に併せて示す。なお、反応混合物の特定、及び目的とするTMBの純度の測定については、以下の条件で行った。
使用装置:島津製GC−14B
カラム:DB−1 0.25mm×30m 0.25μmフィルム
注入口温度:300℃
検出器:FID
検出器温度:300℃
カラム温度:100→300℃(昇温速度10℃/min.)
ガス流量:H2:0.6kg/cm2、空気:0.6kg/cm2、He:1.2kg/cm2
メイクアップガス:He:50ml/min.
製造条件検討のために、表1に示す条件を採用して、合成実験を行った。その結果は表1に併せて示す。なお、反応混合物の特定、及び目的とするTMBの純度の測定については、以下の条件で行った。
使用装置:島津製GC−14B
カラム:DB−1 0.25mm×30m 0.25μmフィルム
注入口温度:300℃
検出器:FID
検出器温度:300℃
カラム温度:100→300℃(昇温速度10℃/min.)
ガス流量:H2:0.6kg/cm2、空気:0.6kg/cm2、He:1.2kg/cm2
メイクアップガス:He:50ml/min.
RunNo.1では、反応温度を140℃まで上げたところ、ジメトキシベンゼン(以下DMと称する。)の生成が多く、TMBの生成は10%(GC)以下であった。RunNo.2では、溶媒として、メチルアルコールを添加した。その際、内温を100℃以下に抑えて反応を行ったところ、DMの生成は抑えられ、GC純度96.21%のTMBを98%の高収率で得ることができた。RunNo.3では、この種の反応で頻用されるDMFを溶媒としてではなく、触媒として使用したところ、内温は低下したが、反応は進行し、24時間で1−ブロモ−2,5−ジメトキシベンゼン(以下2,5−BDMBと称する。)が消失し、GC純度97.58%のTMBを90%の収率で得ることができた。このことから、触媒にCuIを使用し、触媒量のDMFの存在下、2,5−BDMBとNaOCH3とを反応させることによりTMBが得られることが判明した。即ち、DMFは触媒的な役割を果たすことが判明した。
そこで、次に、DMFに類似のアミド系の溶媒を添加物とし、種々の添加物条件下での反応を検討した。また、2,5−BDMB位置異性体である1−ブロモ−3,4−ジメトキシベンゼン(以下3,4−BDMBと称する。)と1−ブロモ−2,4−ジメトキシベンゼン(以下2,4−BDMBと称する。)を出発原料として使用して反応の検討を行った。RunNo.4では、DMF無添加で24時間反応を行ったが、反応は終了せず、2,5−BDMBが35%(GC)残存していた。
RunNo.5では、触媒量のDMFと1,10−フェナントロリンを添加し反応を行ったところ、18時間で反応は終了した。RunNo.6では、1,10−フェナントロリンだけを添加したが、24時間後も2,5−BDMBが22%も残存した。RunNo.7では、DMFの代わりにDMAc(N,N−ジメチルアセトアミド)を添加したところ、DMFよりは、劣る結果となった。また、RunNo.8では、DMFの代わりに1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンを添加したところ、24時間後でも2,5−BDMBが44%も残存していた。従って、上記の試験から、触媒としてはDMFがもっとも効果的であることが判明した。さらに、助触媒として、1,10−フェナントロリンを添加することで、反応の進行がより速くなることがわかった。
また、RunNo.9、10では、2,5−BDMBの代わりにそれぞれ3,4−BDMBと2,4−BDMBを使用したところ、反応時間がそれぞれ、4時間と7時間となり、大幅に短縮された。従って、TMB製造用原料として、1−ブロモ−2,5−ジメトキシベンゼンよりも、1−ブロモ−3,4−ジメトキシベンゼンや1−ブロモ−2,4−ジメトキシベンゼンの方が、好ましいことが判明した。ところで、RunNo.9、10で、2,5−BDMBに代え、その異性体である3,4−BDMBと2,4−BDMBとをそれぞれ使用したところ、反応時間が大幅に短縮されたことから、RunNo.11、12では、DMFを添加せずにこれらの原料を反応させたところ、24時間後でも、原料のブロモジメトキシベンゼンが依然として、かなりの量残存していた。このことは、DMFなどのアミド化合物が触媒として、有用であることを明確に物語っているものと考える。
本発明は、ヨウ化銅と特定のアミド化合物、例えば、DMFを触媒とし、比較的安価で入手可能なブロモジメトキシベンゼンを出発原料として使用することにより、比較的短時間で、かつ、高収率で、高純度の1,2,4−トリメトキシベンゼンを製造でき、工業的にも価値が高い製造方法である。
Claims (5)
- 一般式(I)
- ブロモジメトキシベンゼンが、一般式(I)において、式中のR1とR2とがメトキシ基で、R3がブロモ基であるか、または、R1がブロモ基であり、R2とR3が共にメトキシ基である請求項1に記載の製造方法。
- アミド化合物が、N,N−ジメチルホルムアミドである、請求項1または2に記載の製造方法。
- 更に、1,10−フェナントロリンを助触媒として含む請求項1〜3の何れか1項に記載の製造方法。
- 反応温度を100℃以下に制御しながら行う請求項1〜4の何れか1項に記載の製造方法。
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JP2004077607A JP2005263680A (ja) | 2004-03-18 | 2004-03-18 | 1,2,4−トリメトキシベンゼンの製造方法 |
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JPH04334338A (ja) * | 1990-11-29 | 1992-11-20 | Rhone Poulenc Chim | アルコキシル化芳香族化合物の製造方法 |
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JPH05148175A (ja) * | 1991-11-07 | 1993-06-15 | Eisai Co Ltd | p−ジメトキシベンゼン誘導体の製造方法 |
-
2004
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