JP2005255597A - ３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩と炭素数１〜４のアルコール類とを反応させることによって３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルを生産性が高く、かつ収率良く製造する方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩を炭素数１〜４のアルコール類と反応させ、反応液もしくは生じた固体塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に水を生じない塩基を添加する、下記一般式（ＩＩ）で表される３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法。
一般式（Ｉ）
Ｒ^１ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＲ^２・ＨＣｌ
一般式（ＩＩ）
(Ｒ^３Ｏ)_３ＣＣＨ_２ＣＯＯＲ^２
（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してアルキル基またはシクロアルキル基を表す。Ｒ^３は炭素数１〜４のアルキル基を表す。ここで複数のＲ^３は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【選択図】なし

Description

本発明は写真用有用化合物、医薬品あるいは農薬などの合成中間体として有用な化合物である、３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法に関する。

３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩をアルコールと反応させることによって３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルを合成することは公知である（非特許文献１、非特許文献２）。しかしながら、生成する３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルは酸性条件下において不安定であるため、該化合物を反応液から単離する場合にはアルカリ水溶液で中和を行う必要があるが（非特許文献１）、炭素数１から４の水と混和しやすいアルコールを反応に用いるため生成物を抽出するためにはエーテルなどの多量の有機溶媒を必要とし、さらに抽出後に残存する水を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥しない場合には得られたオルトエステル部位が加水分解されるため収率が低下するという問題があった。また、反応後に固体の炭酸カリウムを添加して取り出す方法（非特許文献２）も知られているが、蒸留にて取出しを行った場合には、乾燥により生じた重炭酸塩からさらに水を生じるなどして同様に収率が低下する問題があった。このため、生産性高くかつ収率良く３，３，３-トリアルコキシプロピオン酸アルキルを合成する製造法の開発が望まれていた。

「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」１９９１年，第３４巻，ｐ.２４６８−２４７３ 「ヘテロサイクルズ（Heterocycles）」１９９６年，第４３巻，ｐ１９８１−１９８９

３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩と炭素数１〜４のアルコールとを反応させることによって３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルを生産性が高く、かつ収率良く製造する方法を提供する。

本発明者は鋭意検討を行い、以下の手段により上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩を炭素数１〜４のアルコール類と反応させ、反応液もしくは生じた固体塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に水を生じない塩基を添加することを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で表される３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法。
一般式（Ｉ）
Ｒ^１ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＲ^２・ＨＣｌ
（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してアルキル基またはシクロアルキル基を表す。）
一般式（ＩＩ）
(Ｒ^３Ｏ)_３ＣＣＨ_２ＣＯＯＲ^２
（式中、Ｒ^２はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｒ^３は炭素数１〜４のアルキル基を表す。ここで複数のＲ^３は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
（２）前記の水を生じない塩基が、アルカリ金属アルコラートもしくはアルカリ土類金属アルコラートであることを特徴とする（１）に記載の製造方法。

３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩を用いて、工業的に実施しやすい手法で、生産性が高く、かつ収率良く３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルを得ることができる。

以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、前記一般式（Ｉ）で表わされる３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩を炭素数１〜４のアルコール類と反応させることによって前記一般式（ＩＩ）で表わされる３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルを合成する際に、反応液もしくは生じた固体塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に、水を生じない塩基を添加するものである。

本発明の製造方法において、反応液もしくは反応後に析出する塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に水を生じない塩基を添加することが重要である。反応後に析出する塩化アンモニウムは反応に用いるアルコール類にわずかに溶解するため、溶解状態のまま減圧濃縮などの操作を行うと生じた３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルのオルトエステル部位が不安定のため分解してしまい収率良く取り出すことができない。取り出しに際してアルカリの水溶液を用いて中和操作に付すことも行われるが、反応液を分液処理すると、反応に用いるアルコール類が水に可溶性であるため、抽出に多量の水を使用し生産性が非常に低下してしまい、しかも反応に用いたアルコール類の回収が困難になる。さらに３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルはエステル部位およびオルトエステル部位を有しているため、水の存在下、高温条件では加水分解を受けるために不安定である。このように、水を用いるもしくは水を生じるような取り出しの方法では収率および生産性が著しく低くなる。本発明においては、この点を解決するため、水を生じない塩基の使用に至ったものである。

本発明に用いることのできる水を生じない塩基としては、例えば、アルコールの金属塩（例えば、アルカリ金属アルコラート、アルカリ土類金属アルコラートが挙げられ、具体的にはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシドなど）、アミン類（例えば、アンモニア、トリエチルアミン）、アニリン類（例えば、ジエチルアニリン）、塩基性芳香族ヘテロ環類（例えば、ピリジン、イミダゾール）、酢酸塩化合物（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）などが挙げられる。
これらの塩基のうち、アルカリ金属アルコラートとアルカリ土類金属アルコラートが好ましい。ここで、アルコールの金属塩を用いる場合にはエステル部位とエステル交換を起こすため反応に用いるアルコール類の金属塩を用いることが特に好ましい。

該塩基の添加量は、用いるアルコール類の種類によって塩化アンモニウムの溶解度が異なるため異なるが、中和されるだけのモル数が必要であり、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の１モル当たり０．００１〜１モル、好ましくは０．００５〜０．５モル、さらに好ましくは０．０１〜０．１モルの割合である。ここに示したモル数のアルカリを添加することによって反応液のｐＨは７．０〜１３．０、好ましくは７．０〜１０．０、さらに好ましくは７．０〜９．０となり、このｐＨ範囲にて取り出すことが好ましい。

本発明の製造方法における塩基の添加時期は、反応後の反応液に、水を生じない塩基を添加しても良いが、反応後に固体の塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に水を生じない塩基を添加することがより好ましい。

また、本発明においては反応後に一部の水を生じない塩基を加えて中和し、その後塩化アンモニウムを濾別し、さらにその濾液に水を生じない塩基を加えることも好ましい。

次に本発明における一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で表わされる化合物について詳しく述べる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してアルキル基またはシクロアルキル基を表す。アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜８の置換もしくは無置換の、直鎖または分岐のアルキル基で、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−エチルヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜８（好ましくは炭素数５〜８）の置換もしくは無置換のシクロアルキル基であり、例えば、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２が置換アルキル基または置換シクロアルキル基である場合、これらの基上の置換基の例としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基（シクロアルキル基、ビシクロアルキル基を含む）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アルキルアミノ基、アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキルまたはアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキルまたはアリールスルフィニル基、アルキルまたはアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリールまたはヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。
なお、上述の置換基はさらに置換基で置換されていてもよく、該置換基としては上述の基が挙げられる。

Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピルであり、最も好ましくはエチルである。

一般式（ＩＩ）において、Ｒ^２は一般式（Ｉ）におけるＲ^２と同じものを表し、好ましい範囲も同じである。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^３は炭素数１〜４の、好ましくは直鎖または分岐のアルキル基を表わす。例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルが挙げられる。好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルであり、最も好ましくはエチルである。

一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）において、Ｒ^１とＲ^２、Ｒ^２とＲ^３は、それぞれ同一であっても異なっていても良い。また、複数のＲ^３は互いに同一であっても異なってもよい。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は全て同一であってもよい。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ^３は複数存在するが、複数のＲ^３は互いに同一の基であることが好ましい。

以下に、本発明で使用する一般式（Ｉ）で表される化合物について具体例を挙げるが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

以下に、本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物について具体例を挙げるが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

反応に使用するアルコール類は炭素数１〜４のアルコール類であり、含水率の低いものが好ましく、市販品をそのまま用いても良いし、モレキュラーシーブズや活性アルミナなどで脱水処理を行ったものを用いても良い。使用するアルコール類の含水率は好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下、最も好ましくは０．５質量％以下である。含水率が高い場合はイミダート塩酸塩およびトリアルコキシプロピオン酸アルキルが加水分解されてしまい収率が低下する。

本発明の製造方法において、アルコール類は過剰に用いることが好ましく、一般式（Ｉ）のイミダート塩酸塩１モルに対してアルコール類を２モル〜２０モル、好ましくはアルコール類３モル〜１０モル用いることが好ましい。

本発明の反応時のｐＨは酸性である必要があり、反応中のｐＨはｐＨ２〜７、好ましくはｐＨ４〜７である。ｐＨが７を超えるとイミダート塩酸塩が不安定になり、分解して副生物が多くなる。また、ｐＨが２以下になると生成物のトリアルコキシプロピオン酸アルキルが不安定になり収率が低下する。単離したイミダート塩酸塩を用いる場合にはｐＨを特に調整しなくても上記のｐＨ範囲にあるが、水を生じない塩基を加えてｐＨを調整しても良い。

一般式（Ｉ）で表される化合物は対応するシアノ酢酸アルキルからｐｉｎｎｅｒ法と呼ばれる公知の方法により容易に合成することができる。

また本発明は対応するシアノ酢酸アルキルからｐｉｎｎｅｒ法により一般式（Ｉ）で表される化合物を合成し、引き続き一貫して反応を行っても良い。

本発明の反応はアルコール類のみを溶媒に用いても良いし、適当な溶媒に溶解または分散して行ってもよい。本発明の反応に用いることのできる溶媒としては、例えば、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族系溶媒（例えば、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエン）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、エーテル系溶媒（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル）または炭化水素系溶媒（例えば、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン）が挙げられる。

本反応の反応温度は０℃〜６０℃の範囲で実施可能であり、好ましくは１０℃〜５０℃の範囲で実施でき、特に好ましくは２５℃〜４５℃の範囲で実施できる。

以下本発明の具体的合成例を挙げるが本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）３，３，３-トリエトキシプロピオン酸エチルの合成
エタノール（９９．５質量％、３９０ｍＬ）に３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩１２７ｇ（０．６５０モル）を加え、３５℃にて２０時間攪拌した。生成した塩化アンモニウムを濾別し、濾液に２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１５ｍＬ）を加えた後、蒸留（１５０〜１６０Ｐａ、６９〜７２℃）によって３，３，３−トリエトキシプロピオン酸エチル１０６ｇを得た。収率７０％。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．２１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

（実施例２）３，３，３−トリエトキシプロピオン酸エチルの合成
エタノール２９ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬ、シアノ酢酸エチル５６ｇの混合液を５℃に冷却し、これに塩化水素３６ｇを１時間かけて吹き込んだ。５℃から１０時間かけて２５℃まで昇温し、さらに２５℃にて１２時間反応させた。反応液を１０℃に冷却し、メチルレッドを指示薬として加え、これに２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を反応液が黄色になるまで６８ｇ加えた。エタノール２５ｍＬを追加し、３５℃にて５時間、２５℃にて１９時間反応させた。生成した固体を濾別し、濾液に２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を２０ｍＬ加えた後に実施例１と同様に蒸留を行い３，３，３−トリエトキシプロピオン酸エチル５２．０ｇを得た。シアノ酢酸エチルからの収率４４．４％。

（比較例）
エタノール９０ｍＬに３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル塩酸塩１９．５ｇ（０．１００モル）を加え、３５℃にて２４時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した後、蒸留を行ったところ３，３，３−トリエトキシプロピオン酸エチルは得られず、マロン酸ジエチルおよび３，３−ジエトキシアクリル酸エチル７．０ｇが得られた。
このように、実施例１や２に対して、ナトリウムエトキシドのような水を生じない塩基を用いて反応混合物の中和を行わないと目的物が得られないことがわかる。

Claims (2)

1. 下記一般式（Ｉ）で表される３−アルコキシ−３−イミノプロピオン酸アルキル塩酸塩を炭素数１〜４のアルコール類と反応させ、反応液もしくは生じた固体塩化アンモニウムを濾別した後の濾液に水を生じない塩基を添加することを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で表される３，３，３−トリアルコキシプロピオン酸アルキルの製造方法。
   一般式（Ｉ）
   Ｒ^１ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＨ_２ＣＯＯＲ^２・ＨＣｌ
   （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してアルキル基またはシクロアルキル基を表す。）
   一般式（ＩＩ）
   (Ｒ^３Ｏ)_３ＣＣＨ_２ＣＯＯＲ^２
   （式中、Ｒ^２はアルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｒ^３は炭素数１〜４のアルキル基を表す。ここで複数のＲ^３は互いに同一であっても異なっていてもよい。）
2. 前記の水を生じない塩基が、アルカリ金属アルコラートもしくはアルカリ土類金属アルコラートであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。