JP2005237441A - 脳疾患の診断支援方法及び装置 - Google Patents

Abstract

【課題】入力した被検者の脳画像データに対して、手作業を介することなく、ＲＯＩを設定できるようにすることにより、客観的な診断結果を提示できるようにする。
【解決手段】入力したＭＲＩ脳画像に対して空間的なズレを補正する位置合わせを行ない（ステップ１）、位置合わせ後の脳画像から灰白質組織を抽出し（ステップ２）、抽出後の脳画像に対して第１の画像平滑化（１）を行ない（ステップ３）、第１の平滑化脳画像に対して解剖学的標準化を行ない（ステップ４）、該標準化された脳画像に対して第２の画像平滑化（２）を行ない、第２の平滑化画像に対して濃度値の補正を行ない（ステップ６）、補正後の脳画像と健常者のＭＲＩ脳画像との統計的比較を行ない（ステップ７）、更にＲＯＩによる解析を行ない（ステップ８）、解析結果を診断結果として提供する。
【選択図】図２

Description

本発明は、脳疾患の診断支援方法及び装置に係り、特にＭＲＩ（Ｍagnetic Ｒesonance Ｉmaging）等により脳画像を入力し、画像処理することにより疾患別の診断支援を行なう際に適用して好適な脳疾患の診断支援方法及び装置に関する。

高齢化社会の到来により、痴呆性疾患の患者が年々増加している。痴呆性疾患には様々な種類があり、診断においてはそれらを区別して、疾患に応じた適切な処置を施すことが必要である。

一方、このような要請に応えるべく、近年、ＳＰＥＣＴ（Ｓingle Ｐhoton Ｅmission Ｃomputed Ｔomography）やＰＥＴ（Ｐositron Ｅmission Ｔomography）等の核医学検査や、ＣＴ（Ｃomputerized Ｔomography）やＭＲＩによって脳の状態に関する情報が取得可能になってきている。

その結果、脳の特定部位の血流が低下したり、組織が萎縮したりする現象が、疾患によって異なることが明らかになってきており、これらに対する定量的な評価方法が求められている。

例えば、脳の局所的な部位の血流低下は、ＳＰＥＣＴやＰＥＴの画像によって比較することにより検定することができる。

又、組織の萎縮に関しては、ＭＲＩ画像によって特定部位の容積を求め、その相対的な大きさを比較して異常の有無を判別できる。

このような脳画像を用いて異常の有無を判別する場合には、画像上に所定の大きさの関心領域（regions of interest：ＲＯＩ）を設定するＲＯＩ法が用いられている（例えば、非特許文献１参照）。これは、脳画像上において、特定の疾患に関係するとして注目されている特定部位に所定の大きさのＲＯＩを設定して比較を行なうものである。

松田博史：ＳＰＥＣＴの統計学的画像解析．アルツハイマー型痴呆の画像診断，メジカルビュー社：ｐｐ．７６−８６（２００１）．

しかしながら、前記従来のＲＯＩ法は、人が画像上で対応する部位の輪郭を手動で描いてＲＯＩを設定していることから、その精度に視覚や経験の差による人為的な誤差が入り込むことになるため、客観的なデータに基づく診断支援ができないという問題があった。

本発明は、前記従来の問題点を解決すべくなされたもので、入力した被検者の脳画像（データ）に対して、手動で描く等の手作業を介することなくＲＯＩを設定できるようにすることにより、客観的な診断結果を提示することができる脳疾患の診断支援方法及び装置を提供することを課題とする。

本発明は、被検者の脳画像を入力し、画像処理して診断結果を提示することにより診断の支援を行なう脳疾患の診断支援方法であって、統計的手法により、脳画像における疾患毎の関心領域であるＲＯＩを予め決定しておくと共に、入力された被検者の脳画像と、予め用意されている健常者の脳画像との統計的比較を行なって診断結果を提示する際、前記ＲＯＩを適用することにより、前記課題を解決したものである。

本発明は、又、被検者の脳画像を入力し、画像処理して診断結果を出力することにより診断の支援を行なう脳疾患の診断支援装置であって、統計的手法により、脳画像における疾患毎の関心領域であるＲＯＩを予め決定して保存する保存手段と共に、入力された被検者の脳画像と、予め作成されている健常者の脳画像との統計的比較を行なう画像・統計処理手段を備え、該画像・統計処理手段が、統計的比較を行なって診断結果を提示する際、前記ＲＯＩを適用する機能を有していることにより、同様に前記課題を解決したものである。

本発明においては、前記統計的比較を、ボクセル毎にＺスコアを算出して行なうようにしてもよい。又、前記統計的比較を、脳全体に対して併せて行なうようにしてもよい。

又、その際に、前記統計的比較を、異常と判定されたボクセルの数を用いて行なうようにしてもよく、異常と判定されたボクセルのＺスコアの平均を用いて行なうようにしてもよい。

又、本発明においては、前記脳画像が、ＭＲＩ脳画像であってもよい。この場合は、被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、該ＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成し、該灰白質脳画像に解剖学的標準化を施した後、前記統計的比較を行なうようにしてもよく、又、被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、該ＭＲＩ脳画像に、解剖学的標準化を施し、該標準化後のＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成した後、前記統計的比較を行なうようにしてもよい。

本発明は、又、前記の脳疾患の診断支援方法をコンピュータで実施するためのコンピュータ読取可能なプログラムとしたものである。

本発明は、又、前記の脳疾患の診断支援装置をコンピュータで実現するためのコンピュータ読取可能なプログラムとしたものである。

本発明は、更に、上記いずれかのコンピュータ読取可能なプログラムが格納された記録媒体としたものである。

本発明によれば、入力した被検者の脳画像に対して、予め統計処理により作成してあるＲＯＩを設定し、ＲＯＩによる解析を適用できるようにしたことにより、手作業を介することなく、客観的な診断結果を提示することができるようになる。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態について詳細に説明する。

図１は、本発明に係る一実施形態である脳疾患の診断支援システム（装置）を示すブロック図である。

本実施形態の診断支援システムは、ユーザインタフェース１０、画像・統計処理部２０及びデータベース部３０を備えている。ユーザインタフェース１０は入力画像としてＭＲＩ画像を入力する画像入力機能１２と、処理部２０で処理された結果を表示する結果表示機能１４とを有し、処理部２０はユーザインタフェース１０から入力されたＭＲＩ画像を処理する画像処理機能２２と、各種統計演算等を行なう統計処理機能２４とを有している。又、データベース部３０には、処理部２０による後述する処理に使用する標準脳画像テンプレート３２、灰白質脳画像テンプレート３４、健常者画像データベース３６及び疾患特異的ＲＯＩ３８等が保存されている。

本実施形態において、被検者のＭＲＩ脳画像を基に診断結果を出力して診断を支援するまでの基本的な処理手順を図２に示す。

詳細については後述するが、まず、予め所定の前処理を施した被検者のＭＲＩ脳画像（図では“脳”を省略）を入力し、該脳画像に対して空間的なズレを補正する位置合わせを行なう（ステップ１）。次いで、位置合わせ後の脳画像から、例えばアルツハイマー型痴呆性疾患の診断に必要な灰白質組織を抽出する（ステップ２）と共に、抽出後の脳画像に対する第１の画像平滑化（１）の処理を行なう（ステップ３）。

次いで、第１の平滑化脳画像に対して解剖学的標準化を行なう（ステップ４）と共に、該標準化された脳画像に対して第２の画像平滑化（２）を行なう。次いで、第２の平滑化画像に対して濃度値の補正を行ない（ステップ６）、補正後の脳画像と健常者のＭＲＩ脳画像との統計的比較を行ない（ステップ７）、更にＲＯＩによる解析を行ない（ステップ８）、解析結果を診断結果として出力し、診断の支援に供する。

本実施形態においては、上記ステップ１〜８の各処理が、コンピュータからなる前記画像・統計処理部２０においてプログラムにより実施可能になっている。

上記基本的処理フローについて、以下に詳細に説明する。

まず、ＭＲＩ脳画像を入力するに当たり、予め被検者から取得したＭＲＩ脳画像の前処理を行なっておく。具体的には、図３に脳全体とその一部を切り出したスライス画像のイメージを示すように、被検者の脳全体を含むように所定厚さのスライス状に撮像した、例えば１００〜２００枚のＴ１強調ＭＲＩ画像を入力とする。又、各スライス画像におけるボクセル（voxel）の各辺の長さを予め等しくなるようにスライス画像のリサンプリングを行なっておく。ここでボクセルは、「厚さ」を持つ画像の座標単位であり、２次元画像におけるピクセルに相当する。

このような前処理を行なったＭＲＩ脳画像を入力した後、そのスライス画像の撮像方向や解像度が、予めシステムに設定されている条件に適合しているか否かをチェックする。撮像方向には、図３のaxial（transverse）：横断面の他に、sagittal：矢状断面（側面からの縦切り）やcoronal：冠状断面（正面からの縦切り）がある。

以上のように、ＭＲＩ脳画像が、設定条件に適合して入力されていることが確認された場合には、前記ステップ１の位置合わせ処理を行なう。

これは、入力された脳画像を、後述する処理において、標準的な脳画像テンプレートと比較する際の精度を上げるために、線形変換（アフィン変換）によって図４にイメージを示すような変換を行い、空間的位置と角度の補正を行なっていることに相当する。

具体的には、入力脳画像と、データベース部３０から読み出された標準脳画像テンプレート３２との誤差の平方和が最小となるような、ｘ，ｙ，ｚ方向それぞれについて図示した４種類の変換パラメータを求める。次いで、求められたパラメータを用い、入力脳画像をアフィン変換することにより、入力脳画像を、位置や大きさ等が予め設定されている標準脳画像に対して、空間的な位置合わせを実現することができる。

以上の位置合わせが終了した後、前記ステップ２の灰白質抽出処理を行なう。

入力されたＴ１強調ＭＲＩ脳画像では、神経細胞に対応する灰色の灰白質、それより明るい神経繊維に対応する白質、黒に近い脳脊髄液の３種類の組織が含まれている。そこで、痴呆性疾患の診断では灰白質組織に着目して、該組織を抽出する処理を行なう。

この抽出処理では、これら組織を分離するために、図５に示すように、画像処理によりこれらの３つのクラスタへのクラスタリングを行なうことになる。

このクラスタリング処理のために、次の２種類のモデルを仮定する。

１つは濃度値のモデルである。

これは、各組織によってボクセルの濃度値の分布が異なることをモデル化したものである。各組織を濃度値が高い（白に近い）順に並べると、白質、灰白質、脳脊髄液の順になる。なお、ここでは、それぞれを分離した後の濃度値ヒストグラムは、正規分布になると仮定する。

２つめは、空間的な位置に対する３組織の存在確率のモデルである。

人間の脳では、空間的な位置に対する組織分布は、個人差はあるがおおよそ似通っている。そこで、多くの人の脳画像を集めて調べてみると、空間的な座標に対応するボクセルが、どの組織である確率が高いかということが分かる。例えば、あるスライス画像のボクセルを単位とした画像サイズを、Ｘ＝２５６、Ｙ＝２５６としたときのある座標（ｘ，ｙ）＝（５，１０）における存在確率は、（白質、灰白質、脳脊髄液）＝（２０％，７０％，１０％）であるという具合である。即ち、個人差による空間的分布の違いを確率で表現したモデルと言える。

ここでは、各ボクセルはいずれかの組織に属することと、空間的な位置に応じて各組織の存在確率が事前に分かっていることを仮定する。

以上の２つの仮定が共に成立するような最適な組織分布を推定する。具体的には次式を最大とするように、各ボクセル値をそれぞれの組織に振り分ける。

ここで、ｒ_ijk：クラスタｋのボクセル（i，j）がｆ_ijである尤度関数
ｓ_ijk：ボクセル（i，j）がクラスタｋに属する事前確率
ｆ_ij：ボクセル（i，j）の濃度値
ｂ_ijk：ボクセル（i，j）組織ｋに属する確率
ｈ_k：クラスタｋに属するボクセル数
ｃ_k：各クラスタのボクセルの分散
ｖ_k：各クラスタのボクセルの平均値

なお、上記の２つのモデルに加えて、ＭＲＩ特有の不均一性雑音モデルも導入した、組織抽出方法の詳細が、Ａshburner Ｊ，Ｆriston ＫＪ：Ｖoxel-Ｂased Ｍorphometry…Ｔhe Ｍethods．Ｎeuroimage 11(6Ptl)：pp.805-821,2000に説明されている。

このように、予め多くの健常者の脳画像から、灰白質、白質、脳脊髄液のそれぞれの組織についてボクセル毎に算出した存在確率をテンプレートとして用いることにより、灰白質組織が３次元的に抽出された脳画像（以下、灰白質脳画像ともいう）が得られる。

以上のように灰白質組織が抽出された脳画像に対して、前記ステップ３の画像平滑化（１）の処理を行なう。

ここでは、画像のＳ／Ｎ比を向上させることと、次の解剖学的標準化に用いるテンプレート画像とsmoothnessが等しくなるようにすることを目的として、３次元ガウシアンカーネルによって画像の平滑化を行なう。この平滑化に使用するフィルタのＦＷＨＭ（半値幅）は８ｍｍ程度とする。

具体的な処理としては、３次元的脳画像と、３次元ガウシアン関数の３次元的な畳み込み（コンボリューション）を行なう。これは、ｘ，ｙ，ｚ各方向における１次元の畳み込みを逐次的に行なうことで可能である。

以下に、１次元のガウシアンカーネルの畳み込みを行なう方法を、図６に示す平滑化の概念図を参照して説明する。

１次元の離散ガウシアン関数をｇとすると下記式（２）で表わされる。この式で、ｊはガウシアンカーネルの中心をｊ＝０としたときのボクセルに対応する位置である。１次元の画像信号（ボクセル値）をｆとすると、ｆと１次元ガウシアンカーネルｇとのコンボリューションｈは、式（２）のような積和演算によって表わされる。ここで、ｄは畳み込み演算を行なうガウシアンカーネルの長さであり、実装により決定する。例えばｄをＦＷＨＭの６倍程度とする実装であれば、ＦＷＨＭ＝８ｍｍ、ボクセルの大きさ２×２×２ｍｍの場合は、ｄ＝８×６／２＝２４［voxel］となる。

以上が１次元での畳み込みであるが、同様の処理を図７の概念図に示すように、３次元的な脳画像についてこれをｘ軸方向、ｙ軸方向、ｚ軸方向のそれぞれについて逐次的に実行することで、３次元的な畳み込みを実現することができる。

以上のように灰白質脳画像のsmoothnessを調整した後、前記ステップ４の解剖学的標準化と呼ばれる処理を行なう。これは、個人の間に存在する脳画像の解剖学的な違いを吸収するために、脳全体の大きさに対する大局的な補正と、部分的な大きさに対する局所的な補正を行なうものである。

具体的には、図８に処理の特徴を概念的に示すように、線形変換と非線形変換を用いて、前記データベース部３０から読み出した標準的な灰白質脳画像テンプレート３４との誤差の平方和が最小になるように画像処理を行なう。ここで用いる灰白質脳画像テンプレート３４は、多くの健常者から灰白質組織を抽出した脳画像から得られている平均画像である。この解剖学的標準化処理では、初めに線形変換による位置や大きさ、角度の大局的な補正を行ない、次に非線形変換によって局所的な凹凸等の形状の補正を行なう。

ここで行なう線形変換は、前記ステップ１の位置合わせと同様のアフィン変換である。又、非線形変換は、図９に処理のイメージを示すように、ｘ方向、ｙ方向それぞれについてＤＣＴ（離散的コサイン変換）の低周波成分によって構成される変形場を推定し、この変形場によって元画像の変換を行なうものである。

以上のように解剖学的標準化を施した灰白質脳画像（以下、標準化脳画像ともいう）に対して、前記ステップ５の第２の画像平滑化（２）の処理を行なう。

これは、上記標準化脳画像のＳ／Ｎ比を向上させると共に、後に比較を行なう際に標準として使用する健常者の画像群と画像のsmoothnessを等しくするための処理であり、３次元ガウシアンカーネルを使用してＦＷＨＭを１２〜１５ｍｍ程度として行なう。

具体的には、ＦＷＨＭの値が異なる以外は、前記ステップ３の画像平滑化処理（１）の場合と同様の処理を行なうので実現できる。このように第２の画像平滑化を行なうことにより、解剖学的標準化処理で完全に一致しない個体差を低減させることができる。

以上のように第２の画像平滑化を行なった標準化脳画像に対して、前記ステップ６の濃度値補正を行なう。ここでは、ボクセルを単位とした画素値に相当するボクセル濃度値の補正を行なう。

これは、後に比較を行なう際に標準として使用する健常者の画像群におけるボクセル値の分布に合わせる処理であり、脳全体のボクセル値を補正する。具体的には、図１０に濃度値補正の特徴を示すように、全ボクセルについて以下の変換式により濃度値の補正を行なう。

ｘ’＝（ＭＥＡＮnormal／ＭＥＡＮsubject）・ｘ …（４）
但し、ｘ：補正前の濃度値
ｘ’：補正後の濃度値
ＭＥＡＮnormal：健常者画像群の全ボクセル濃度値の平均
ＭＥＡＮsubject：処理対象画像の全ボクセル濃度値の平均

このように入力画像（標準化脳画像）のボクセル濃度値を健常者画像群のそれに合わせる補正を行なった後、アーチファクトを取り除く処理を行なう。このアーチファクトは、図１１（Ａ）にイメージを示すように、前記ステップ５で行なった半値幅の大きい画像平滑化（２）によって、本来は脳組織が存在しないボクセル位置に生じているエラー領域である。

具体的には、同図（Ｂ）に示すように、前記ステップ４の解剖学的標準化で用いた灰白質組織の標準脳画像テンプレートを２値化したものをマスクとして、該マスクを標準化脳画像の各ボクセル値に乗算することにより、これらのアーチファクトを除去する。

以上のようにボクセル濃度値の補正を行なった後、前記ステップ７の統計処理を行なう。ここでは、以上のステップ１〜６の各処理を通して全体的な標準化を行なった被検者のＭＲＩ脳画像と、予め収集して前記データベース部３０に健常者画像データベース３６として保存してある健常者のＭＲＩ脳画像群との比較検定を行なう。使用する健常者画像群は、被検者の年齢に近いもので構成されていることが望ましい。

具体的には、図１２にイメージを示すように、このような健常者画像群とボクセル単位で１：Ｎ（Ｎは健常者画像の総数）の比較検定を行ない、統計的に有意な差が見られる（異常と推定される）ボクセルを検出する。

まず、全てのボクセルについて、それぞれ次式で表わされるＺスコアを算出する。

このように、Ｚスコアは、被検者画像のボクセル値と、健常者画像群の対応するボクセルのボクセル値平均との差を、標準偏差でスケーリングした値であり、これは灰白質容積の相対的低下の度合を示すものである。

次に、適当な臨界値Ｚ’を定め、Ｚスコアが
Ｚ’＜Ｚ …（６）
となるようなボクセルを求め、統計的に有意な差が見られるボクセルとする。臨界値には、約９５％以上の確率で異常と推定できるＺ’＝２を用いる。

なお、ステップ７で使用した健常者画像データベース３６は、予め別途収集した健常者の画像群のそれぞれに対して、前記ステップ１〜６の位置合わせ→灰白質組織抽出→画像平滑化（１）→解剖学的標準化→画像平滑化（２）→濃度補正を順次行なって同様に作成し、保存してあるものである。

又、この診断支援システムにおいては、収集したこれらの健常者画像を、例えば５歳毎又は１０歳毎というように年代別に分類し、それぞれの群について算出した平均値と標準偏差を記憶装置に保存しておくことにより、Ｚスコアによる検定を行なうことができる。

又、その際には、被検者の年齢を中心とした一定の年齢幅に区切って、例えば被検者の年齢が７６歳の場合であれば、それを中心とした７４〜７８歳（幅を５歳とした）の範囲の健常者画像を収集し、比較するようにしてもよい。

なお、このようにＺスコアを使用する場合には、ボクセル毎に上記平均値と標準偏差のデータだけを持っていればよいので、データ作成後は画像データ自体を保存しく必要がないという利点もある。

以上のように、被検者の標準化脳画像に対して統計処理を行なった後、前記ステップ８のＲＯＩによる解析を行なう。

この解析方法は、前記統計処理により健常者と有意な差が見られた座標位置のボクセルとそのＺスコア（評価値）について、疾患に対応するＲＯＩ（疾患特異的ＲＯＩ）を適用することにより、罹患している度合を求めるものである。その特徴は次の２点である。

（１）アルツハイマー等の疾患毎に対応する標準化された画像データとしてのＲＯＩ（疾患特異的ＲＯＩ）３８を用意しておき、被検者の症状から考えられる疾患について、被検者の脳画像データにそれぞれのＲＯＩを適用（設定）し、該ＲＯＩにおけるＺスコアに基づいて最も有意性の高いものを診断結果とする。

（２）ＲＯＩの部分のみのＺスコアによって疾患を判断するだけでなく、ＲＯＩを適用しない場合の脳全体のＺスコアマップと、ＲＯＩを適用した部分のみのＺスコアマップとの比較を行なう。この目的は、脳全体の萎縮に対する注目部位の萎縮の割合を見ることにある。

ここでは、まず、図１３にイメージを示すように、疾患Ａ〜Ｃの疾患別の特異的ＲＯＩが用意されている場合を例として、被検者がある疾患Ａを罹患しているか否かを判別する方法を説明する。なお、この方法に適用する各ＲＯＩと、判別に用いる閾値等の取得方法については後述する。

前記ステップ７の統計処理で得られた被検者のＺスコアマップに対して、疾患Ａに対応するＲＯＩを用いて、前記（６）式を満たすために異常と推定されたボクセルに対して、以下の４つの値を算出する。

ｋ_ALL…脳全体において式（６）を満たすボクセルの数
ｋ_ROI…ＲＯＩ部分において式（６）を満たすボクセルの数
ＭＥＡＮ_ALL…脳全体において式（６）を満たすボクセルのＺスコアの平均
ＭＥＡＮ_ROI…ＲＯＩ部分において式（６）を満たすボクセルのＺスコアの平均

更に、これらの値を次の４つのパラメータへ変換を行なう。

Ｐ₁＝ｋ_ROI
Ｐ₂＝ｋ_ROI／ｋ_ALL…脳全体に対するＲＯＩ部分での式（２）を満たすボクセル数の割合
Ｐ₃＝ＭＥＡＮ_ROI
Ｐ₄＝ＭＥＡＮ_ROI／ＭＥＡＮ_ALL…脳全体に対するＲＯＩ部分での式（２）を満たすＺスコアの平均の割合

Ｐ₁〜Ｐ₄の４つのパラメータについて、予め疾患Ａを有する患者群における特性を求めておき、被検者のパラメータの値がそれに合致する場合に、被検者は疾患Ａであると判別する。

例えば、４つのパラメータについて疾患Ａとみなす閾値（病態識別値）を定めておき、被検者画像から得られたパラメータの値がその閾値を超えた場合に、被検者は疾患Ａであるとする。つまり、Ｐ₁〜Ｐ₄のそれぞれの病態識別の閾値をそれぞれthＰ₁〜thＰ₄とする場合、Ｐ₁＞thＰ₁、Ｐ₂＞thＰ₂、Ｐ₃＞thＰ₃、Ｐ₄＞thＰ₄の少なくとも１つが満たされる場合に、被検者を疾患Ａと判定する。具体的には、例えばＰ₁のように１つのパラメータのみに注目して判定する場合や、必要に応じてＰ₂〜Ｐ₄の一部又は全部を参照して判定する場合を例に挙げることができる。

又、これをより一般化したものとしては、次式のような４つのパラメータを線形結合したものの値を用いて、疾患の判定を行なう方法がある。

θ＝α₀＋α₁Ｐ₁＋α₂Ｐ₂＋α₃Ｐ₃＋α₄Ｐ₄
ここで、α₀〜α₄は定数である。

例えば病態識別の閾値をthθとする場合、θ＞thθが満たされるときに、被験者を疾患Ａと判定する。これは、パラメータＰ₁〜Ｐ₄が張る空間（この場合は４次元空間となる）において、疾患群と非疾患群それぞれに属するクラスタがあり、被験者はそのどちらのクラスタに属するかを、線形的に判別することを意味する。

更に、場合によっては、次式のように２次以上の非線形結合によって判別を行なうことも可能である。

θ＝α₀＋α₁Ｐ₁ ^w1＋α₂Ｐ₂ ^w2＋α₃Ｐ₃ ^w3＋α₄Ｐ₄ ^w4

線形結合の場合と比較すると、線形結合の場合は疾患群と非疾患群とを分ける面（又は線）が平面（又は直線）であったのに対し、非線形結合の場合は、これが曲面（又は曲線）となる。

次に、これらの疾患別に設定されるＲＯＩ（疾患特異的ＲＯＩ）の作成方法、及び、病態識別値（閾値）の算出方法について説明する。

ＲＯＩは、次のようにして統計的処理に基づいて決定される。例えば、ある特定の疾患ＡのＲＯＩを決定するためには、図１４にイメージを示すように、疾患Ａの患者のＭＲＩ画像群（疾患者画像群）と、それ以外の人の画像群（非疾患者画像群）とについて、ボクセル単位で２群間の有意差を統計的に検定する２標本ｔ検定を行なうことで求める。この検定によって有意差が認められたボクセルを、その疾患における特徴的なボクセルとみなし、その座標の集合をその疾患に対応するＲＯＩとする。

病態識別値（閾値）の決定は、その疾患について、一般的なＲＯＣ（Ｒeceiver Ｏperating Ｃharacteristic）解析によって行なう。ＲＯＣ解析とは、ある検査方法について、疾患を検出する能力を定量的に解析するための一般的な手法である。

その一例として、以下に、パラメータＰ₁とその閾値thＰ₁によって疾患の有無を識別する場合について、閾値thＰ1を求める方法について説明する。

Ｐ₁＞thＰ₁のとき陽性、Ｐ₁≦thＰ₁のとき陰性となる検査を考え、多数のサンプルについて、検査による陽陰性と、実際の疾患の有無についてその組合せを調べると、図１５の表に示すような、ＴＰ（真陽性），ＦＰ（偽陽性），ＦＮ（偽陰性），ＴＮ（真陰性）の各数値が得られる。更にこれらの値から、真陽性率（ＴＰＦ：患者を正しく患者と判別した割合）、偽陽性率（ＦＰＦ：健常者を誤って患者と判定した割合）が次式のように表わされる。

ＴＰＦ＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）
ＦＰＦ＝ＦＰ／（ＦＰ＋ＴＮ）

ある１つのthＰ1に対して、（ＴＰＦ，ＦＰＦ）の組が１つ求まるが、この閾値をさまざまに変えることによって得られる（ＴＰＦ，ＦＰＦ）をプロットしたものが、図１６に例示するＲＯＣ曲線である。

検査においては、ＴＰＦが高く、ＦＰＦが低くなることが望ましいが、ＲＯＣ曲線においては最も左上の点がそれに対応する。この図で言えば、点Ｄに対応する閾値を採用するのが良いということになる。

これを、パラメータと疾患有無の観点から考えると、パラメータが１つの場合は、図１７に示すように、疾患有りの分布と疾患無しの分布とを、最も良く（誤りなく）分ける境界線が、ここで求められた閾値に対応している。

続いて、複数のパラメータを同時に用いる場合における、病態識別値の決定方法について説明する。例えば、Ｐ₁とＰ₂という２つのパラメータを用いた、
θ＝α₀＋α₁Ｐ₁＋α₂Ｐ₂
という線形結合によって識別することを考えると、概念的には図１８に２つのパラメータの場合の例を示すように、Ｐ₁とＰ₂によって張られる２次元空間上で、疾患有りと疾患無しのサンプルの群を、直線によって分けることになる。

ここで、閾値であるthθは、線形結合の係数α₀、α₁、α₂によって決まる値であるから、α₀、α₁、α₂をthθ＝０となるように決めれば、θの符号のみで疾患の有無を判別することができるようになる。つまり本質的にここで決定すべき値は、線形結合の係数α₀、α₁、α₂ということになる。

この問題は、パラメータの数をｑとして一般化すると、
θ＝α₀＋α₁Ｐ₁＋α₂Ｐ₂＋…＋α_qＰ_q …（７）
を判別関数とする２群q変数の線形判別分析として考えることができる。

その解法としては、群内平方和と群間平方和の相関比を最大化する方法や、マハラノビス距離に基づく方法が知られている（参考文献；奥野忠一：多変量解析法（改訂版）、日科技連出版社１９８２）が、ここではその前者に基づく方法を一例として示す。

実験値として得られているサンプルについて、疾患群、非疾患群をそれぞれ第１群、第２群とし、それぞれのサンプル数をｎ１、ｎ２、ｇ群の第ｍサンプルのｉ番目のパラメータの測定値をＸ_img、ｇ群のｉ番目のパラメータの平均値を

とするとき、２群の変動・共変動行列Ｓ⁽¹⁾、Ｓ⁽²⁾、２群をプールした分散共分散行列Ｖのそれぞれ要素は以下のように定義される。

又、各変数の平均値の差のベクトルｄを、

又、各係数を
ａ＝（α₁，α₂，…，α_ｑ）
とすると次式が成り立つ。

Ｖａ＝ｄ

この両辺に左からＶの逆行列Ｖ^-1をかけると
ａ＝Ｖ^-1ｄ
として、ａ＝（α₁，α₂，…，α_ｑ）を求めることができる。

更に、前記式（７）の切片であるα0について、群がθの符号によって判別できるような値に決定する。これは閾値thθが０となるようにすることと等価である。

これは前記式（７）に、既に求まったα₁，α₂，…，α_ｑ、θ＝０、及び各パラメータに、次式

により算出されるそれぞれのパラメータの平均値を代入することで得られる。

以上のようにして求まった前記式（７）の判別関数を利用して、新たな被験者データについてθの値を算出し、θの正負によって疾患か非疾患かを判別することが可能である。

アルツハイマー型痴呆（ＡＤ）を診断するために、ＭＲＩで被検者と健常者群の脳のＴ１強調画像を撮像し、各画像を、ＤＩＣＯＭフォーマットとして保持しておく。ＤＩＣＯＭフォーマットは、１ファイルにヘッダ部と画像データ部を含む医療画像で一般的に用いられる画像フォーマットであり、画像撮影時のパラメータや診断情報を保存しておくことができる。通常、ＤＩＣＯＭ画像ファイル１つが１枚のスライス画像の情報を有し、複数枚のＤＩＣＯＭ画像によって、３次元的な脳画像を表現する。ＤＩＣＯＭ画像はＤＩＣＯＭサーバに保管され、必要に応じて引き出すことができる。

ＤＩＣＯＭ画像ファイルは複数枚によって脳全体の３次元的情報を表現するが、ＤＩＣＯＭファイルのヘッダ部のみ、及び画像データ部のみを連結した形式であるＡnalyzeフォーマットに変換する。Ａnalyzeフォーマットは１人分の脳全体を、ヘッダ部ファイル、画像データ部ファイルの２ファイルで構成することができる。

脳画像の画像処理を行なうためのツールをソフトウェアに実装したものとして、ＳＰＭ（Ｓtatistical Ｐarametric Ｍapping）等が知られている。本実施例における以下の画像処理には、ＳＰＭを適用した。

以上の条件の下、被検者から入力したＭＲＩ脳画像に対して、前記図２のステップ１〜８の各処理を行なった。

灰白質の抽出に使用する灰白質画像のテンプレートとしては、ＳＰＭで用いられる、１５１人の健常者画像から得られた灰白質、白質、脳脊髄液の事前生起（存在）確率を計算したもので、１ボクセルサイズが２ｍｍ四方でＦＷＨＭ＝８ｍｍのガウシアンフィルタをかけたものを用いた。

解剖学的標準化では、上記健常者画像から得られた灰白質画像をテンプレートとして用いることにより標準化を行なった。

又、健康高齢者群４１例とアルツハイマー型痴呆群３１例のＳＰＭによるグループ解析により、アルツハイマー型痴呆群において最も萎縮している部位を求めたところ、両側の海馬傍回が検出され、この部位をアルツハイマー診断に用いるＲＯＩに設定した。

次に別の健康高齢者群４１例とアルツハイマー型痴呆群３０例において、個々のアルツハイマー型痴呆症例に対して健康高齢者群と脳局所ボクセル毎にＺ検定を行ない、ＲＯＩにおける平均Ｚ値を算出した。個々の健康高齢者に対しても、残りの健康高齢者群との間でＺ検定を行ない、同様にＲＯＩにおける平均Ｚ値を算出した。

Ｚ値を求める際に、臨界値Ｚ’＝２とし、パラメータとしてＭＥＡＮ_ROIを用いて、ＲＯＣ解析を行なったところ、正診率８７％で健康高齢者とアルツハイマー型痴呆患者を識別することができた。その結果から、従来の脳血流ＳＰＥＣＴを用いた画像統計学的解析の正診率８０％程度からみても、本方法はＡＤの診断に対して有効性が高いと言える。

以上詳述した如く、本実施形態によれば、被検者のＭＲＩ脳画像について、灰白質組織の抽出、解剖学的標準化、画像平滑化等の各処理を行なった後、標準化してある健常者群のＭＲＩ脳画像とＺスコアにより統計的に比較し、予め標準化された画像データとして作成してある疾患に対応したＲＯＩの範囲における異常値の大きさによって、診断結果を出力できるようにしたので、特定の疾患について客観的な診断支援を行なうことが可能となる。

以上、本発明について具体的に説明したが、本発明は、前記実施形態に示したものに限られるものでなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能である。

例えば、具体的な処理手順は前述したものに限定されず、図１９に示す変形例１の処理フローに従ってもよい。

この変形例１は、前記図２に示した基本処理フローにおけるステップ３の第１の画像平滑化を省略したものである。第１の画像平滑化は、入力画像のノイズを低減し、滑らかさ（smoothness）を解剖学的標準化で用いる灰白質テンプレート画像と等しくする意味があるが、元々それらが近い場合はこの平滑化処理を省略することも可能である。この場合、平滑化による情報の損失がないという利点がある。

又、同様に、具体的な処理手順は、図２０に示す変形例２の処理フローに従ってもよい。

この変形例２は、上記変形例１の処理フローにおいて、灰白質組織抽出と解剖学的標準化の処理を入れ替えたものである。この場合は、解剖学的標準化で使用する標準脳画像テンプレートは灰白質に関するものではなく、抽出前の全体脳に関するものである。この標準全体脳画像テンプレートは、多くの健常者画像の平均画像、又は、多くの健常者画像と多くの患者画像の平均画像から作成する。

前記基本処理フローでは、入力脳画像が灰白質テンプレート画像に対して、例えばそのサイズに大きな差がある場合等には、灰白質抽出が正しく行なわれない可能性がある。ところが、この変形例２では、予め解剖学的標準化を行なうことで、灰白質テンプレートとの空間的な対応が良くなるという利点がある。

又、前記実施形態では、評価値としてＺスコアを使用する検定方法を示したが、これに限定されず、前述した他の一般的な検定方法である２標本ｔ検定等を用いてもよい。

以上説明したとおり、本発明によれば、被検者から入力した脳画像データに対してＲＯＩによる解析を適用することにより、手作業を介することなく客観的な診断結果を提示することができるようになる。

又、ＭＲＩ脳画像を入力画像として用いる場合には、ＭＲＩの撮像にはＳＰＥＣＴ等のようにラジオアイソトープを含む造影剤等を投与する必要がなく、それ故に被爆することもないので、肉体的負担が少ない利点もある。又、これによって比較のための患者データ、健常者データも収集し易い。又、ＭＲＩで得られる画像はＳＰＥＣＴ画像と比較して分解能が高いという利点もある。更に、処理の全工程で機械的に処理可能であり、定量的且つ客観的な結果が得られる。

以上より、画像処理や統計学の専門的知識をもたない医師に対して、ＭＲＩ画像に基づいて疾患別の診断支援を行なうことが可能となる。又、その際、幾つかの疾患の可能性が考えられる患者について、疾患別に用意された参照データと比較することにより、どの疾患の可能性が高いかを評価することが可能となる。

本発明に係る一実施形態の診断支援システムの概要を示すブロック図 本実施形態による診断支援の基本処理フローを示すフローチャート 脳のスライス画像とボクセルの特徴を模式的に示す概念図 画像の位置合わせに用いるアフィン変換の特徴を模式的に示す概念図 入力した脳画像から灰白質を抽出する処理の特徴を模式的に示す概念図 １次元の画像平滑化処理の特徴を模式的に示す概念図 ３次元の平滑化処理の特徴を模式的に示す概念図 解剖学的標準化の特徴を模式的に示す概念図 非線形変換の特徴を示す概念図 ボクセル濃度値の補正処理の特徴を示す概念図 画像平滑化により生じるアーチファクトとその除去方法を示す概念図 ボクセル毎の比較検定の特徴を示す概念図 ＲＯＩによる解析の特徴を示す概念図 ＲＯＩを作成する際の特徴を示す概念図 検査の陽陰性と疾患の有無の関係を示す図表 ＲＯＣ曲線の一例を示す線図 １つのパラメータによる識別方法を示す線図 ２つのパラメータによる識別方法を示す線図 処理手順の変形例を示すフローチャート 処理手順の他の変形例を示すフローチャート

符号の説明

１０…ユーザインタフェース
２０…画像・統計処理部
３０…データベース部
３２…標準脳画像テンプレート
３４…灰白質脳画像テンプレート
３６…健常者画像データベース
３８…疾患特異的ＲＯＩ

Claims (19)

1. 被検者の脳画像を入力し、画像処理して診断結果を提示することにより診断の支援を行なう脳疾患の診断支援方法であって、
   統計的手法により、脳画像における疾患毎の関心領域であるＲＯＩを予め決定しておくと共に、
   入力された被検者の脳画像と、予め用意されている健常者の脳画像との統計的比較を行なって診断結果を提示する際、前記ＲＯＩを適用することを特徴とする脳疾患の診断支援方法。
2. 前記統計的比較を、ボクセル毎にＺスコアを算出して行なうことを特徴とする請求項１に記載の脳疾患の診断支援方法。
3. 前記統計的比較を、脳全体に対して併せて行なうことを特徴とする請求項１又は２に記載の脳疾患の診断支援方法。
4. 前記統計的比較を、異常と判定されたボクセルの数を用いて行なうことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の脳疾患の診断支援方法。
5. 前記統計的比較を、異常と判定されたボクセルのＺスコアの平均を用いて行なうことを特徴とする請求項１、２又は３に記載の脳疾患の診断支援方法。
6. 前記脳画像が、ＭＲＩ脳画像であることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の脳疾患の診断支援方法。
7. 被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、
   該ＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成し、
   該灰白質脳画像に解剖学的標準化を施した後、前記統計的比較を行なうことを特徴とする請求項６に記載の脳疾患の診断支援方法。
8. 被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、
   該ＭＲＩ脳画像に、解剖学的標準化を施し、
   該標準化後のＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成した後、前記統計的比較を行なうことを特徴とする請求項６に記載の脳疾患の診断支援方法。
9. 被検者の脳画像を入力し、画像処理して診断結果を出力することにより診断の支援を行なう脳疾患の診断支援装置であって、
   統計的手法により、脳画像における疾患毎の関心領域であるＲＯＩを予め決定して保存する保存手段と共に、
   入力された被検者の脳画像と、予め作成されている健常者の脳画像との統計的比較を行なう画像・統計処理手段を備え、
   該画像・統計処理手段が、統計的比較を行なって診断結果を提示する際、前記ＲＯＩを適用する機能を有していることを特徴とする脳疾患の診断支援装置。
10. 前記統計的比較を、ボクセル毎にＺスコアを算出して行なうことを特徴とする請求項９に記載の脳疾患の診断支援装置。
11. 前記統計的比較を、脳全体に対して併せて行なうことを特徴とする請求項９又は１０に記載の脳疾患の診断支援装置。
12. 前記統計的比較を、異常と判定されたボクセルの数を用いて行なうことを特徴とする請求項９、１０又は１１に記載の脳疾患の診断支援装置。
13. 前記統計的比較を、異常と判定されたボクセルのＺスコアの平均を用いて行なうことを特徴とする請求項９、１０又は１１に記載の脳疾患の診断支援装置。
14. 前記脳画像が、ＭＲＩ脳画像であることを特徴とする請求項９乃至１３のいずれかに記載の脳疾患の診断支援装置。
15. 被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、
    該ＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成し、
    該灰白質脳画像に解剖学的標準化を施した後、前記統計的比較を行なうことを特徴とする請求項１４に記載の脳疾患の診断支援装置。
16. 被検者のＭＲＩ脳画像を入力した後、
    該ＭＲＩ脳画像に、解剖学的標準化を施し、
    該標準化後のＭＲＩ脳画像から灰白質組織を抽出して灰白質脳画像を作成した後、前記統計的比較を行なうことを特徴とする請求項１４に記載の脳疾患の診断支援装置。
17. 請求項１乃至８に記載の脳疾患の診断支援方法をコンピュータで実施するためのコンピュータ読取可能なプログラム。
18. 請求項９乃至１６に記載の脳疾患の診断支援装置をコンピュータで実現するためのコンピュータ読取可能なプログラム。
19. 請求項１７又は１８に記載のプログラムが格納された記録媒体。

Images