JP2005152773A - 微小流路による粒子製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】微小流路内で主に生成する微小粒子の径を制御し、分散相が連続相内で分裂するときに副生成する微小な粒子（サテライト）を実質的になくする粒子の製造方法を提供する。
【解決の手段】２以上の分散相を、連続相の導入流路に実質的に別々に導入することによって、各分散相流路と連続相流路の異なる合流部での生成する液滴によって、その他の各流路で生成する液滴の生成タイミングを制御することによって、サテライトの発生要因である、主生成粒子の尾引きを短くし、副生成するサテライトを減少させることができる粒子製造方法を用いる。
【選択図】なし

Description

本発明は、分取、分離用カラム充填剤、圧力測定フィルム、ノーカーボン（感圧複写）紙、トナー、シールロック剤などの接着剤、金属粒子の絶縁粒子、熱膨張剤、熱媒体、調光ガラス、ギャップ剤（スペーサ）、サーモクロミック（感温液晶、感温染料）、磁気泳動カプセル、農薬、人工飼料、人工種子、芳香剤、マッサージクリーム、口紅、ビタミン類カプセル、活性炭、含酵素カプセル、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）等に用いられる微小なゲル粒子や、カプセルなどの製造用として好適に用いられる粒子製造方法に関する。

近年、数ｃｍ角のガラス基板あるいは樹脂製基板上に長さが数ｃｍ程度で、幅及び深さがサブμｍから数百μｍの微小流路を有する微小流路構造体を用いて、液体の送液による微小液滴の生成を行う研究が注目されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。微小流路内における粒子生成技術に関しては、図１に示すように、微小流路基板１の上に、連続相導入口２、連続相導入流路３、分散相導入口４、分散相導入流路５、排出流路７及び排出口８を有したＴ字型の構造体であり、導入された連続相と分散相とが合流する部分に合流部６が存在する。各流路の深さは１００μｍであり、図１におけるＢ−Ｂ’断面を示す図３に認められるように、分散相を導入する導入流路幅が１００μｍ、図１におけるＡ−Ａ’断面を示す図２に認められるように、連続相を導入する導入流路幅は３００〜５００μｍのＴ字型微小流路を用いて、分散相と連続相の流れの速さを制御（コントロール）して送液を行うと、分散相と連続相が流路を通じて合流する地点（合流部）において主に生成する粒子を均一にする事が可能となる。しかしながらこの方法においては、分散相が連続相内で分裂するとき、微小粒子の後方に線状の尾を引き、その尾が粒子から独立してさらに微小な液滴（以後、「サテライト」と呼ぶ）となり、主に生成する微小粒子と副生成するサテライトが混合した状態になり、サテライト粒子の混入によって製品の規格を満たさない場合には、均一な粒子のみを得る為に分級する必要があった。

西迫貴志ら、「マイクロチャネルにおける液中微小液滴生成」，第４回 化学とマイクロシステム研究会 講演予稿集，５９頁，２００１年発行

ＴＡＫＡＳＩ ＮＩＳＩＳＡＫＯら著、「ＤＲＯＰＬＥＴ ＦＯＲＭＡＴＩＯＮ ＩＮ Ａ ＭＩＣＲＯＣＨＡＮＮＥＬ ＯＮ ＰＭＭＡ ＰＬＡＴＥ」，Ｍｉｃｒｏ Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，１３７〜１３８頁，２００１年発行

以上のように従来の微小流路内における粒子製造技術は、Ｔ字型微小流路において連続相と分散相の合流部で主に生成する粒子を均一とすることが可能となるが、分散相が連続相内で分裂するとき、微小粒子の後方に線状の尾を引き、その尾が粒子から独立してサテライトとなり、主に生成する微小粒子と副生成するサテライトが混合した状態になり、場合によっては均一な粒子のみを得る為に分級する必要があり、サテライトを実質的になくす粒子の製造方法が求められていた。

本発明は、上記課題に鑑みてなされたもので、微小流路内で主に生成する微小粒子の径を制御し、さらには、サテライトの発生を実質的になくす粒子の製造方法を提供することにある。

本発明は上記課題を解決するものとして、分散相を導入するための２以上の導入口及びそれに連通する分散相導入流路と、連続相を導入するための導入口及びそれに連通する連続相導入流路と、導入された分散相と連続相とを合流させる合流部を含みかつ合流により粒子を生成させた後に排出させる排出流路と、を有した微小流路構造体を用いて粒子を製造する方法であって、前記２以上の分散相導入流路は連続相導入流路に実質的に別々に連通して分散相を導入し、かつ、連続相と１つの分散相との合流により生成する液滴により連続相と別の分散相との合流により生成する液滴の生成タイミングを制御することによって、サテライトの発生要因である、主生成粒子の尾引きが短くなり、副次的に生成するサテライトを減少もしくは、さらに微小化させることができることを見いだした。さらに、２つの分散相導入流路を、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させ、かつ、液滴を交互に生成させることによってお互いの粒子の尾引きを短くすることができ、実質的にサテライトの生成がなくなる、すなわち、生成した粒子を含む連続相中に、実質的に微小な粒子を含まないことを見いだした。また、２つの分散相導入流路が一つの分散相導入流路から分割されており、かつ、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させることによっても同様の効果を相することも見いだした。以下、本発明を詳細に説明する。

粒子を製造する際、分散相が分裂する様子は、分散相や連続相流体の粘度、密度、送液する速度、流路幅、界面張力などによって左右される。分裂する際には、主に生成する粒子に加え、サテライトが副生成する。上記したように、本発明の粒子製造方法は、送液する流体の特性を変えること無しに、２以上の分散相を、連続相の導入流路に実質的に別々に導入する微小流路構造体において、ある１つの分散相流路と連続相流路の合流部で生成する液滴によって、その他の各流路で生成する液滴生成のタイミングが制御されることによって、サテライトの発生要因である主生成粒子の尾引きが短くなり、副生成するサテライトを減少、微小化、もしくは実質的になくするものである。

ここで、本発明において用いられる分散相とは、微小流路構造体により粒子を生成させるための液状物であり、例えば、スチレンなどの重合用のモノマー、ジビニルベンゼンなどの架橋剤、重合開始剤等のゲル製造用原料を適当な溶媒に溶解した媒体を指す。ここで分散相としては、本発明が微小な粒子を効率的に生成させることを目的としており、この目的を達成させるためであれば微小流路構造体中の流路を送液できるものであれば特に制限されず、さらに粒子を形成させることができればその成分も特に制限されない。また、分散相中に一部固体状物が混在したスラリー状のものであっても差し支えない。

本発明において用いられる連続相とは、微小流路構造体により分散相より粒子を生成させるために用いられる液状物であり、例えば、ポリビニルアルコールといったゲル製造用分散剤を適当な溶媒に溶解した媒体を指す。ここで連続相としては分散相と同様に、微小流路構造体中の流路を送液できるものであれば特に制限されず、さらに粒子を形成させることができればその成分は特に制限されない。また、連続相中に一部固体状物が混在したスラリー状のものであっても差し支えない。

さらに、分散相と連続相とは粒子を生成させるために、実質的に交じり合わないあるいは相溶性がない流体であり、連続相として水相を用いた場合には分散相には有機相、連続相に有機相を用いた液状物であり、その逆の形態も可能である。

本発明は、上記の分散相及び連続相を用いて特定の構造を有した微小流路構造体により、実質的に均一の粒径を有した液滴を生成させ、必要に応じてゲル化処理等を行うことで、液体クロマトグラフ等に有用なゲル等の粒子を製造できるものであり、本発明において用いられる微小流路構造体は、分散相を導入するための２以上の導入口及びそれに連通する分散相導入流路と、連続相を導入するための導入口及びそれに連通する連続相導入流路と、導入された分散相と連続相とを合流させる合流部を含みかつ合流により粒子を生成させた後に排出させる排出流路と、を有する。

そして、このような微小流路構造体の構成とし、この微小流路構造体を用いて粒子を製造する際、２以上の分散相導入流路は連続相導入流路に実質的に別々に連通して分散相を導入し、かつ、連続相と１つの分散相との合流により生成する液滴により連続相と別の分散相との合流により生成する液滴の生成タイミングを制御するものである。生成した液滴は、連通する共通の排出流路を通って排出されるが、その際、下流の他分散相流路の合流部付近を通過する時に、その分散相流路からの液滴生成を制限する。また、通過直後には分散相流路より分散相が、連続相中に進入し始めて液滴が生成する。お互いの液滴は、後方の別の分散相流路から液滴の生成を促すと共に、自信の液滴からの尾引きが制限されることとなる。

さらに、２つの分散相導入流路を、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させ、かつ、液滴を交互に生成させるとよい。こうすることにより、もう一方の他分散相流路の液滴生成をお互いに制限しあうこととなり、同一の粒子径を生成する場合に効果的な合流部配置となる。

また、２つの分散相導入流路が一つの分散相導入流路から分割されており、かつ、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させるとよい。一つの分散相流路から分割されて合流することにより、分散相の送液速度を個別に制御することなく流路構造による一定の流速を得ることが出来、液滴生成のタイミングを制御しやすくなる。

このような処理を施すことで、生成した粒子を含む連続相中に、実質的に微小な粒子を含まないものとなり、本発明に特有の効果を奏することとなる。

また、本発明により、生成した粒子の径を制御することができる。

この液滴を送液するため微小流路は、ウエットエッチングや、ドライエッチング、機械加工やレーザー加工等の作製方法や、その素材として、例えば、ガラス、石英、セラミック、シリコン、あるいは金属や樹脂等または、それらの組み合わせ等には特に制限されず、連続相の導入流路に実質的に別々に連通する微小流路構造体とする事が出来れば良い。また、分散相流路と連続相流路が合流部でなす角度、幅、深さは、特に限定されないが、９０°より小さい方が良く、分散相の幅は、連続相の幅より狭い方が好ましいが、目的とする粒子の粒子径に応じて適宜決めれば良い。また、同時に２つの分散相流路が連続相流路の左右から合流することにより、その生成する液滴が交互に生成することによってお互いの尾引きの長さが抑制される。結果的にサテライトの発生を実質的になくすることができる。さらに、前記２つの分散相流路が、連続相流路の左右に合流する前の上流部分において、共通の流路から分割することによって、個別に流量を調整することなしに左右の流量を制御し、粒子の径を制御することができる。

なお、本発明の方法により分散相と連続相とから得られる粒子は、当初は液滴のような液体状のものであるが、例えば、ゲル製造用の原料及び重合開始剤等を含んでおれば、これに光照射処理や加熱処理することで硬化させて固体状のゲルとすることができ、このような手法は公知の光照射手段や加熱手段を微小流路構造体の内に組み入れたり、その外部に配置して処理すれば良い。また、ゲルを製造するにあたっては、微小流路構造体中で得ることもできるが、微小流路構造体からと出した後に処理をしてゲルを得てもよい。

本発明は以下の効果を奏する。
（１）２以上の分散相の粒子を生成する時に、ある１つの分散相流路と連続相流路の合流部で生成する液滴によって、その他の各流路で生成する液滴の生成タイミングが制御されることによって、サテライトの発生要因である、主生成粒子の尾引きが短くなり、副生成するサテライトを減少させることができる。
（２）２つの分散相流路が連続相流路の左右から合流し、その生成する液滴が交互に生成することによってお互いの粒子の尾引きを短くすることができ、実質的にサテライトの生成をなくなることができる。
（３）流路幅、流路深さを粒子製造装置の製作時に規定することにより生成する粒子径制御も可能で、工業的な量産にも対応可能な方法である。

以下では、本発明の実施例を示し、更に詳しく発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で、任意に変更可能であることは言うまでもない。

また、実施例においては１枚の基板上に１本の微小流路を形成したが、工業的に量産する場合は、１枚の基板上に多数の微小流路を形成する、あるいは多数形成した１枚の基板を積層することで可能となる。
（実施例１）
本発明の第１の実施例における粒子製造用微小流路を図４に示す。微小流路は７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、微小流路に相当する連続相導入流路３、排出流路７の幅がいずれも１５０μｍ、深さ５０μｍ（図４におけるＣ−Ｃ’断面を示す図５に認められる）、分散相導入流路５の幅が１２０μｍ、深さ５０μｍである微細流路形状とし、連続相導入流路３と分散相導入流路５とが合流部がそれぞれ５０°の角度にて交わる形状の流路を１本形成した。この形状の粒子製造用微小流路構造体は図６に示す製作手順に従って以下のように作製した。厚さ１ｍｍで７０ｍｍ×２０ｍｍのガラス基板９の一方の面に、金などの金属膜１０を後述する露光光が透過しない程度の厚さに成膜し（図６（ａ）金属の成膜工程）、その金属膜上にフォトレジスト１１をコートした（図６（ｂ）フォトレジストの塗布工程）。更にフォトレジスト上に前記微小流路の形状を描いたパターンを有するフォトマスク１２を置き、そのフォトマスク上から露光し現像を行なった（図６（ｃ）露光〜現像工程）。次に、酸などで金属膜１０をエッチングした（図６（ｄ）金属膜のエッチング工程）後、レジストとガラスをフッ酸などでエッチィングし（図６（ｅ）レジスト、ガラスのエッチング工程）、さらに残った金属膜１０を酸などで溶かして（図６（ｆ）金属膜の除去工程）、微小流路が形成された基板１３を得た。実施例においては、微小流路の製作をガラス基板のエッチィングにより微小流路を形成したが、製作方法はこれに限定するものではない。

この微小流路が形成された基板１３の微小流路を有する面に、微小流路の流体導入口（連続相導入口２、分散相導入口４）と流体排出口８にあたる位置に予め直径１．２ｍｍの小穴を、機械的加工手段を用いて設けた厚さ１ｍｍで７０ｍｍ×２０ｍｍのガラスカバー体１４を熱接合し、図７に示すように微小流路を備えた粒子製造用微小流路構造体を製作した。実施例においては、微小流路を形成する基板及びカバー体にガラス基板を用いたが、これに限定するものではない。

次に本発明の粒子製造方法について説明する。図８に示すように粒子製造用微小流路構造体１５に液体が送液可能なようにホルダー１６などで保持すると共に、テフロン（登録商標）チューブ１８及びフィレットジョイント１９をホルダー１６に固定する。テフロン（登録商標）チューブ１８のもう一方はマイクロシリンジ２１、２２に接続する。これで粒子製造用微小流路構造体１５に液体の送液が可能となる。次に液滴を生成するための分散相にモノマー（スチレン）、ジビニルベンゼン、酢酸ブチル及び過酸化ベンゾイルの混合溶液をマイクロシリンジ２１に注入、連続相にポリビニルアルコール３％水溶液をマイクロシリンジ２２に注入し、マイクロシリンジポンプ２０で送液を行った。送液流速は分散相及び連続相は共に６μｌ／ｍｉｎである。送液流速が共に安定した状態で、粒子製造用微小流路構造体１５の分散相及び連続相が交わる合流部にて粒子生成が観察される。合流部の観察を図９〜図１３に示す。図中、図１１は２００倍で顕微鏡観察したもの、ホールスライドガラス上に採取した液滴にカバーグラスで蓋をし、そのカバーグラス付近に顕微鏡焦を合わせて撮影した。輝度の高い周囲の黒色部まで、主液滴である。また、図１３は１０００倍で顕微鏡観察したものであり、ホールスライドガラス上に採取した液滴にカバーグラスで蓋をし、そのカバーグラス付近に顕微鏡焦を合わせて撮影した。輝度の高い部分は２００倍での観察の輝度の高い部分である。

図から、左右の液滴の分裂タイミングが制御され、交互に生成していることわかる。生成された粒子２３を観察すると主に生成する液滴の径は、平均粒子径８８μｍの均一な粒子であった。また、副生成したサテライトは０．５μｍ以下で実質的に問題にならない個数であった。
（比較例１）
本発明の比較例として粒子製造用微小流路を図１４に示す。微小流路は７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、微小流路に相当する連続相導入流路３、排出流路７の幅がいずれも１４０μｍ、深さ４６μｍ（図１４におけるＤ−Ｄ’断面を示す図１５に認められる）、分散相導入流路５の幅が１４０μｍ、深さ４６μｍである微細流路形状とし、連続相導入流路３と分散相導入流路５とが合流部がそれぞれ９０°の角度にて交わる形状の流路を１本形成した。この形状の粒子製造用微小流路構造体は実施例１に示すものと同じ手法を用いて作製、送液した。送液流速は分散相及び連続相は共に６μｌ／ｍｉｎである。送液流速が共に安定した状態で、分散相及び連続相が交わる合流部にて粒子生成が観察される。合流部の観察を図１６〜図２０に示す。図中、図１８は２００倍で顕微鏡観察したもの、ホールスライドガラス上に採取した液滴にカバーグラスで蓋をし、そのカバーグラス付近に顕微鏡焦を合わせて撮影した。輝度の高い周囲の黒色部まで、主液滴である。また、図２０は１０００倍で顕微鏡観察したものであり、ホールスライドガラス上に採取した液滴にカバーグラスで蓋をし、そのカバーグラス付近に顕微鏡焦を合わせて撮影した。輝度の高い部分は２００倍での観察の輝度の高い部分である。図２０では、比較的大きなサテライトが、多数観察される。

図から、液滴が分裂した時に長い尾を引いていることがわかる。生成された粒子２３を観察すると主に生成する液滴の径は、平均粒子径９１μｍの均一な粒子であった。また、副生成したサテライトは数μｍあり、また多数存在した。

一般的な粒子製造用微小流路を示す概略図である。 図１の微小流路構造体中のＡ−Ａ’断面図（拡大）である。 図１の微小流路構造体中のＢ−Ｂ’断面図（拡大）である。 実施例１に用いた粒子製造用微小流路構造体を示す概略図である。 図４の微小流路構造体中のＣ−Ｃ’断面図（拡大）である。 実施例１における粒子製造用微小流路の形成方法を示すフロー図である。 実施例１に用いた粒子製造用微小流路構造体を示す概略図である。 実施例１及び実施例２に用いた粒子製造用微小流路構造体及びポンプ接続を示す概略図である。 実施例１における粒子が交互に粒子が生成している様子を示す図である。 実施例１における粒子が交互に粒子が生成している様子を示す模式図である。 実施例１における生成粒子を示す図である。 実施例１における生成粒子を示す模式図である。 図１１における一部を拡大した図である。 比較例１に用いた粒子製造用微小流路構造体を示す概略図である。 図１４の微小流路構造体中のＤ−Ｄ’断面図（拡大）である。 比較例１における流路内で粒子が尾を引いている様子を示す図である。 比較例１における流路内で粒子が尾を引いている様子を示す模式図である。 比較例１における生成粒子を示す図である。 比較例１における生成粒子を示す模式図である。 図１８における一部を拡大した図である。

符号の説明

１：微小流路基板
２：連続相導入口
３：連続相導入流路
４：分散相導入口
５：分散相導入流路
６：合流部
７：排出流路
８：排出口
９：ガラス基板
１０：金属膜
１１：フォトレジスト
１２：フォトマスク
１３：微小流路が形成された基板
１４：カバー体
１５：微小流路構造体
１６：ホルダー
１７：ビーカー
１８：テフロン（登録商標）チューブ
１９：フィレットジョイント
２０：マイクロシリンジポンプ
２１：マイクロシリンジ（分散相）
２２：マイクロシリンジ（連続相）
２３：生成粒子
２４：生成する粒子
２５：生成した粒子
２６：主液滴
２７：尾引き
２８：サテライト

Claims (5)

1. 分散相を導入するための２以上の導入口及びそれに連通する分散相導入流路と、連続相を導入するための導入口及びそれに連通する連続相導入流路と、導入された分散相と連続相とを合流させる合流部を含みかつ合流により粒子を生成させた後に排出させる排出流路と、を有した微小流路構造体を用いて粒子を製造する方法であって、前記２以上の分散相導入流路は連続相導入流路に実質的に別々に連通して分散相を導入し、かつ、連続相と１つの分散相との合流により生成する液滴により連続相と別の分散相との合流により生成する液滴の生成タイミングを制御することを特徴とする粒子製造方法。
2. ２つの分散相導入流路を、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させ、かつ、液滴を交互に生成させることを特徴とする請求項１に記載の粒子製造方法。
3. ２つの分散相導入流路が一つの分散相導入流路から分割されており、かつ、連続相導入流路の同一位置の両側から合流させることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の粒子製造方法。
4. 生成した粒子を含む連続相中に、実質的に微小な粒子を含まないことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の粒子製造方法。
5. 生成した粒子の径が制御されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の粒子製造方法。
   

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