JP2005112799A - オレイン酸アルキルエステルオゾニド - Google Patents
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Abstract
Description
1990年代に入って、アスピリンやステロイド系抗炎症剤の作用メカニズムについての研究が進むとともに、シクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害薬が理想的な抗炎症剤の有力な候補として登場してきた。シクロオキシゲナーゼ−2は炎症時に誘導産生され、炎症反応の促進に関与するプロスタグランジン類を生成する酵素である。したがって、この酵素の発現や活性を選択的に抑制する薬剤は、他の組織に影響することなく、炎症局所に選択的に作用して過度の炎症反応を沈静化することができる。
炎症局所でシクロオキシゲナーゼ−2が生合成される仕組みも次第に明らかになっており、その阻害薬もいくつか開発されているが、この種の薬剤の開発は現在も活発に展開されている。
即ち、本発明によれば、オレイン酸アルキルエステルオゾニドが提供される。
(オレイン酸メチルオゾニドの合成)
オレイン酸メチルを以下のようにオゾンと反応させ、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してオレイン酸メチルオゾニドを得た。
オレイン酸メチル5gを約30〜40℃に加温し、これにオゾン−酸素混合ガス(オゾン濃度80μg/ml、ガス流量80ml/分)を導通した。反応容器からのガスの出口に10%ヨウ化カリウム(KI)水溶液を入れたガス洗浄瓶を連結し、KI溶液が黄色を呈するまでオゾン−酸素混合ガスの導通を続けたところ、オレイン酸メチルが約800mgのオゾンを吸収したところでKI溶液が黄色を呈した。得られた反応混合物を110gのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン2.2L、10%ベンゼン含有ヘキサン1.6L、50%ベンゼン含有ヘキサン1.6Lで順次展開した後、50%ベンゼン含有ヘキサン2.9Lおよびベンゼン1.4Lの溶出画分を減圧濃縮乾固することによってオレイン酸メチルオゾニドのシスとトランス異性体混合物を油状物質(一部固形化)として3.2g得た。その構造は以下の機器データにより確認した。
104ppm(O−C−O、オゾニド環の炭素)
1H−核磁気共鳴スペクトル(in CDCl3):
5.18ppm(C−9−H及びC−10−H、シス型)
5.13ppm(C−9−H及びC−10−H、トランス型)
赤外線吸収スペクトル(neat):
1100cm−1(O−C−O)
質量スペクトル(electrospray ionization):
m/z367(M+Na+)
(シクロオキシゲナーゼ−2の発現阻害活性の評価)
オレイン酸メチルオゾニドによるシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)の発現阻害活性は以下のようにして評価した。
ヒト急性単球性白血病細胞であるTHP−1細胞をホルボールエステルおよび10%非動化ウシ胎児血清を含む培地を用いて培養し、マクロファージ様細胞に分化させた後、1μg/mlのリポポリサッカライド(LPS)添加してさらに6時間培養を続けるとCOX−2の発現誘導が観察された。COX−2の発現量は、細胞可溶化液をSDS−PAGE電気泳動法により分離後、ウサギ抗COX−2抗体を用いるウエスタンブロット法によって定量した。同様な条件下で、オレイン酸メチルオゾニドを共存させてLPSを添加すると、COX−2の発現量はオレイン酸メチルオゾニド3μMおよび30μMの共存下でそれぞれ対照(オゾニド無添加)の90%および65%にまで低下した。
50%オレイン酸メチルオゾニド含有オリーブ油(クリ−ム)を、牛に対して適用した。この場合の牛は、炎症、即ち、真菌が感染し皮膚炎を起こし、強い掻痒と脱毛、皮膚の肥厚を主徴としたものである。
この牛の炎症部に対して、該クリーム1gないし10gを患部がしっとりと濡れる程度に1日1回塗布した。このような処理を10日間にわたって行った結果、初回の塗布によって翌日には掻痒感がほぼ消失し、10日目までには皮膚の肥厚が減少し発毛が始まり、塗布を止めて1ヶ月経過したところで完全に治癒されていることが確認された。
この場合の特筆すべき効果は、真菌性皮膚炎の特徴的な症状である掻痒の軽減あるいは消失であった。
50%オレイン酸メチルオゾニド含有オリーブ油(クリ−ム)を、牛に対して適用した。この場合の牛は、炎症、即ち、角膜損傷および角膜炎を有していた。角膜は突出した釘によって受傷し、眼瞼の腫脹と著しい疼痛のため目を開けることができず流涙と羞明を主徴とし、細菌の2次感染によって角膜炎を併発したものである。
この牛の炎症部に対して、該クリーム1g程度を眼瞼裏に塗布し角膜表面に浸潤させるように1日1回塗布した。このような処理を10日間にわたって行った結果、初回の塗布によって翌日には眼の疼痛がほぼなくなり、同時に流涙や眼瞼の腫れが消失していた。角膜はひとたび白濁した後に徐々に修復された。塗布中止後、視力の回復までには1ヶ月を要したが、完全な治癒を得た。
この場合の特筆すべき効果は、眼の疼痛からの開放であった。疼痛の軽減または消失は、クリームを牛に対して適用した時の特徴的効果である。
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- オレイン酸アルキルエステルオゾニド。
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