WO2023022204A1 - 環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途 - Google Patents

環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023022204A1
WO2023022204A1 PCT/JP2022/031273 JP2022031273W WO2023022204A1 WO 2023022204 A1 WO2023022204 A1 WO 2023022204A1 JP 2022031273 W JP2022031273 W JP 2022031273W WO 2023022204 A1 WO2023022204 A1 WO 2023022204A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
chemical formula
composition
cyclic
ring
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/031273
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
剛太郎 塩田
賢司 伊藤
寛之 関根
大貴 奥田
Original Assignee
株式会社メディプラス製薬
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社メディプラス製薬 filed Critical 株式会社メディプラス製薬
Priority to CN202280056932.0A priority Critical patent/CN117836283A/zh
Priority to JP2023542444A priority patent/JPWO2023022204A1/ja
Publication of WO2023022204A1 publication Critical patent/WO2023022204A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention provides a cyclic peroxide, an oxidation reaction product, a method for producing an oxidation reaction product, a whitening composition, a whitening agent, a composition for inducing expression of a gene associated with skin barrier function, and a composition for improving skin barrier function.
  • skin barrier function-related gene inducer skin barrier function improver, composition for inducing expression of antioxidant stress response gene, agent for inducing expression of antioxidant stress response gene, anti-inflammatory composition, anti-inflammatory agent, anti-glycation and anti-glycation agents.
  • Peroxides such as hydrogen peroxide are substances that are used industrially due to their oxidizing ability.
  • hydrogen peroxide for example, is known to be a TRP channel active substance.
  • a TRP channel (TRP receptor) is one of the ion channel type receptors (receptors) present in the cell membrane, and is used as a target for drug discovery.
  • Patent Document 1 describes the use of plant extracts such as peppermint and lemon balm as whitening ingredients that promote melanin decomposition.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • the glycation reaction is a reaction in which proteins and carbohydrates such as reducing sugars bind in an enzyme-independent manner, and ultimately advanced glycation end products (AGEs) ) are known to produce
  • AGEs advanced glycation end products
  • the first object of the present invention is to provide a highly safe cyclic peroxide, an oxidation reaction product, and a method for producing an oxidation reaction product.
  • a second object of the present invention is to provide a whitening composition and a whitening agent containing a new whitening ingredient.
  • a third aspect of the present invention aims to provide a composition for inducing the expression of a skin barrier function-related gene containing a novel ingredient for inducing the expression of a skin barrier function-related gene and an agent for inducing the expression of a skin barrier function-related gene.
  • the fourth aspect of the present invention aims to provide an anti-glycation composition and an anti-glycation agent containing a new anti-glycation ingredient.
  • the cyclic peroxide in the first aspect of the present invention is characterized by being represented by the following chemical formula (I).
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the oxidation reaction product in the first aspect of the present invention is an oxidation reaction product obtained by oxidizing alcohol and characterized by containing a cyclic peroxide.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention is the method for producing an oxidation reaction product according to the present invention, which includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the whitening composition in the second aspect of the present invention contains glycerin and/or a glycerin derivative and a whitening ingredient
  • the whitening ingredient contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the second whitening agent of the present invention contains a cyclic peroxide or a salt thereof represented by the following chemical formula (I):
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • a composition for inducing expression of a barrier function-related gene comprises glycerin and/or a glycerin derivative and a component for inducing expression of a skin barrier function-related gene
  • the skin barrier function-related gene expression-inducing component contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may
  • composition for improving skin barrier function in the third aspect of the present invention includes the composition for inducing the expression of the skin barrier function-related gene described in the third aspect of the present invention.
  • the skin barrier function-related gene expression inducer in the third aspect of the present invention includes a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the skin barrier function-improving agent in the third aspect of the present invention includes the skin barrier function-related gene inducer in the third aspect of the present invention.
  • a composition for inducing the expression of an antioxidant stress response gene in the third aspect of the present invention comprises glycerin and/or a glycerin derivative and a component for inducing the expression of an antioxidant stress response gene
  • the antioxidant stress response gene expression-inducing component contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the antioxidant stress response gene expression inducer in the third aspect of the present invention includes a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the anti-inflammatory composition in the third aspect of the present invention comprises glycerin and/or glycerin derivatives and an anti-inflammatory component
  • the anti-inflammatory ingredient contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the anti-inflammatory agent in the third aspect of the present invention includes a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the anti-glycation composition in the fourth aspect of the present invention comprises glycerin and / or comprising a glycerin derivative and an anti-glycation ingredient,
  • the anti-glycation ingredient contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which
  • the anti-glycation agent in the fourth aspect of the present invention includes a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • a composition for inducing the expression of skin barrier function-related genes containing a novel ingredient for inducing the expression of skin barrier function-related genes, and an agent for inducing the expression of skin barrier function-related genes. can be done.
  • FIG. 1-1 is a 1 H NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 1-2 is a 13 C NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIGS. 1-3 are 13 C DEPT135 NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of glycerin oxidation with ozone measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 1-4 is a COZY NMR spectrum diagram of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • Figures 1-5 are HSQC NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27°C) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • Figures 1-6 are HMBC NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27°C) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 1-4 is a COZY NMR spectrum diagram of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d
  • FIGS. 1-7 shows a total ion chromatogram (ESI -negative mode).
  • FIGS. 1-8 are mass spectrum diagrams of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in FIGS. 1-7.
  • FIGS. 1-9 are diagrams showing the results of studies on improvement of separation (improvement of separation conditions) in HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • FIG. 1-10 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in FIG. 1-9.
  • FIG. 1-11 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in FIG. 1-9.
  • FIG. 1-12 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 7-8 in FIG. 1-9.
  • FIG. 1-17 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of FIG. 1-9.
  • FIG. 1-18 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • 1-19 is an enlarged view of a portion of FIGS. 1-18.
  • FIG. 1-21 is an ESR spectrum diagram of ozonated methyl linolenate.
  • FIG. 1-22 is an ESR spectrum diagram of peaks 1-8 in FIG. 1-9.
  • FIG. 1-23 shows the results of measuring the activities of peaks 1-8 in FIG. 1-9 by chemiluminescence.
  • Figure 1-24 shows the effect of addition of G (glycerin), OG (ozonated glycerin), LOG (ozonated oxide) and HOG (heat treated ozonated glycerin) on TRPM2 (expressing cells) and Vector (TRPM2 non-expressing cells). It is a figure which shows.
  • FIG. 1-25 shows TRP channel activity against TRPM2 (expressing cells) for G and OG under the same conditions as in FIG.
  • FIG. 1-26 is a diagram confirming the TRP channel activity for TRPM2 (expressing cells) for G, OG, LOG and HOG.
  • FIG. 1-27 shows TRP channel activity against TRPM2 (expressing cells) in LOG and OG under the same conditions as in FIG. 1-24 except that catalase was added at 500 units/ml. It is a figure which compared.
  • FIG. 1-28 shows TRP channel activity against TRPM2 (expressing cells) for OG and LOG under the same conditions as in FIG. 1-24, except that the concentrations (% by mass) of the aqueous solutions were changed.
  • Figure 1-29 shows TRPM2 (TRPM2 ( (expressing cells), and compared with the case where catalase and PJ34 were not added.
  • Figure 1-30 confirms TRP channel activity against TRPM2 (expressing cells) under the same conditions as Figure 1-24, except that 100 ⁇ m of dipyridyl ( ⁇ , ⁇ '-dipyridyl) was added to 0.1 mass% LOG. and compared with the case where dipyridyl was not added.
  • Figure 1-31 shows LOG except that the concentration (mass%) of the aqueous solution was changed and TRPM1 HEK (expressing cells) or HEK (expressing cells) was used instead of TRPM2 (expressing cells).
  • 1-24 is a diagram confirming the TRP channel activity for each cell under the same conditions as in 1-24.
  • FIG. 1-32 shows TRP channel activity for TRPM2 (expressing cells) and TRPMA1 (expressing cells) verified in the same manner as in FIG. 1-31 using F7 at various concentrations.
  • FIG. 1-33 shows TRP channel activity for TRPM2 (expressing cells) and TRPMA1 (expressing cells) verified in the same manner as in FIG. 1-31 using F7 at various concentrations.
  • FIG. 2-1 is a graph showing the results of melanin measurement values over time in Example 2-1.
  • FIG. 2-2 is a graph showing the amount of change in measured melanin values over time in Example 2-1.
  • FIG. 2-3 is a 1 H NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 2-4 is a 13 C NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 2-5 is a 13 C DEPT135 NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 2-6 is a COZY NMR spectrum diagram of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 2-7 is an HSQC NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • 2-8 are HMBC NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 2-9 shows a total ion chromatogram (ESI -negative mode).
  • FIG. 2-10 is a mass spectrum diagram of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in FIG. 2-9.
  • FIGS. 2-11 are diagrams showing the results of studies on improvement of separation (improvement of separation conditions) in HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • FIG. 2-12 shows mass spectra (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in FIG. 2-11.
  • FIG. 2-13 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in FIG. 2-11.
  • FIG. 2-14 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7-8 in FIG. 2-11.
  • FIG. 2-19 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of FIG. 2-11.
  • FIG. 2-20 is a diagram showing together HILIC chromatograms of a TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • Figure 2-21 is an enlarged view of a portion of Figure 2-20.
  • FIG. 2-24 is an ESR spectrum diagram of ozonized methyl linolenate.
  • FIG. 2-24 is an ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in FIG. 2-11.
  • FIG. 2-25 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in FIG. 2-11 by chemiluminescence.
  • FIG. 3-1 is a graph showing expression levels of skin barrier function-related genes in Example 3-1.
  • FIG. 3-2 is a graph showing the expression levels of antioxidant stress-responsive genes in Example 3-1.
  • FIG. 3-3 is a graph showing the amounts of glutathione peptides in Example 3-1.
  • FIG. 3-4 is a graph showing cell viability in Example 3-1.
  • FIG. 3-5 is a graph showing the amount of IL-1 ⁇ produced in Example 3-1.
  • FIG. 3-7 is a 1 H NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • 3-8 are 13 C NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-7 is a 1 H NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-9 is a 13 C DEPT135 NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-10 is a COZY NMR spectrum diagram of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-11 is the HSQC NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-12 is a HMBC NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 3-13 shows a total ion chromatogram (ESI -negative mode).
  • FIG. 3-14 is a mass spectrum diagram of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in FIG. 3-13.
  • FIGS. 3-15 are diagrams showing the results of studies on improvement of separation (improvement of separation conditions) in HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • FIG. 3-16 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in FIG. 3-15.
  • FIG. 3-17 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in FIG. 3-15.
  • FIG. 3-18 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7-8 in FIG. 3-15.
  • FIG. 3-23 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of FIG. 3-15.
  • FIG. 3-24 is a diagram showing together HILIC chromatograms of a TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • Figure 3-25 is an enlarged view of a portion of Figure 3-24.
  • FIG. 3-23 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of FIG. 3-15.
  • FIG. 3-24 is a diagram showing together HILIC
  • FIG. 3-27 is an ESR spectrum diagram of ozonated methyl linolenate.
  • FIG. 3-28 is an ESR spectrum diagram of peaks 1-8 in FIG. 3-15.
  • FIG. 3-29 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in FIG. 3-15 by chemiluminescence.
  • FIG. 4-1 is a graph showing the anti-glycation rate in Example 4-1.
  • FIG. 4-2 is a 1 H NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 4-3 is a 13 C NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 4-4 is a 13 C DEPT135 NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 4-5 is a COZY NMR spectrum of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIGS. 4-6 are HSQC NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) for the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • Figures 4-7 are HMBC NMR spectra of the reaction mixture (TLC 1 spot product) of the ozone oxidation of glycerol measured at a temperature of 300 K (27°C) using DMSO-d 6 as a solvent.
  • FIG. 4-8 shows a total ion chromatogram (ESI -negative mode).
  • FIG. 4-9 is a mass spectrum diagram of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in FIG. 4-8.
  • FIG. 4-10 are diagrams showing the results of studies on improvement of separation (improvement of separation conditions) in HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • FIG. 4-11 is a diagram showing mass spectra (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in FIG. 4-10.
  • FIG. 4-12 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in FIG. 4-10.
  • FIG. 4-13 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7-8 in FIG. 4-10.
  • FIG. 4-18 is a diagram showing together the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and the glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of FIG. 4-10.
  • FIG. 4-19 is a diagram showing together HILIC chromatograms of TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • FIG. 4-20 is an enlarged view of a portion of Figure 4-19.
  • FIG. 4-22 is an ESR spectrum diagram of ozonized methyl linolenate.
  • FIG. 4-23 is an ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in FIG. 4-10.
  • FIG. 4-24 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in FIG. 4-10 by chemiluminescence.
  • the salt when a substance can form a salt, the salt can also be used in the first aspect of the present invention unless otherwise specified.
  • the salt may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid
  • the base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base.
  • inorganic acid examples include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hypofluorous acid, hypochlorous acid, hypobromous acid, Hypoiodous acid, fluorous acid, chlorous acid, bromous acid, iodous acid, fluoric acid, chloric acid, bromic acid, iodic acid, perfluoric acid, perchloric acid, perbromic acid, periodic acid, etc. is given.
  • the organic acid is also not particularly limited, but examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.
  • the inorganic base include, but are not limited to, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate and hydrogen carbonate. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide and calcium carbonate.
  • the organic base is also not particularly limited, and examples thereof include ethanolamine, triethylamine and tris(hydroxymethyl)aminomethane.
  • the method for producing these salts is not particularly limited, either, and they can be produced, for example, by adding an acid or base as described above to the above compounds as appropriate by a known method.
  • examples of the aromatic ring containing no heteroatom include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, and pyrene ring.
  • examples of heteroaromatic rings include pyridine rings and thiophene rings.
  • the nitrogen-containing aromatic ring may or may not have a positive charge, for example.
  • nitrogen-containing aromatic rings having no positive charge examples include pyrroline ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, acridine ring, 3,4-benzoquinoline ring, 5,6- benzoquinoline ring, 6,7-benzoquinoline ring, 7,8-benzoquinoline ring, 3,4-benzoisoquinoline ring, 5,6-benzoisoquinoline ring, 6,7-benzoisoquinoline ring, 7,8-benzoisoquinoline Rings, etc. can be mentioned.
  • Positively charged nitrogen-containing aromatic rings include, for example, pyrrolinium ring, pyridinium ring, pyridazinium ring, pyrimidinium ring, pyrazinium ring, quinolinium ring, isoquinolinium ring, acridinium ring, 3,4-benzoquinolinium ring, 5,6 -benzoquinolinium ring, 6,7-benzoquinolinium ring, 7,8-benzoquinolinium ring, 3,4-benzoisoquinolinium ring, 5,6-benzoisoquinolinium ring, 6 ,7-benzoisoquinolinium ring, 7,8-benzoisoquinolinium ring, and the like.
  • oxygen-containing aromatic ring or sulfur-containing aromatic ring for example, at least one of the carbon atoms or nitrogen atoms of the heteroatom-free aromatic ring or nitrogen-containing aromatic ring is replaced with at least one of an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Aromatic rings are mentioned.
  • the "substituent” includes, for example, a hydroxyl group (-OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, an unsaturated fatty group hydrocarbon groups, aryl groups, heteroaryl groups, halogens, mercapto groups (-SH), alkylthio groups (-SR, R is an alkyl group) and the like.
  • a chain substituent e.g., a hydrocarbon group such as an alkyl group or an unsaturated aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but is, for example, 1-40, 1-32, 1-24, 1-18, 1-12, 1-6, or 1-2 (2 or more ).
  • the number of ring members (the number of atoms constituting the ring) of the cyclic group is not particularly limited, but for example, 5 to 32, It may be 5-24, 6-18, 6-12, or 6-10.
  • any isomer may be used unless otherwise specified.
  • naphthyl group it may be a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
  • the first invention of the present invention will be described more specifically with examples.
  • the first invention of the present invention is not limited by the following description.
  • each description in the first aspect of the present invention can be used with each other unless otherwise specified.
  • the expression “ ⁇ ” when used, it is used in the sense of including numerical values or physical values before and after it.
  • the expression “A and/or B” includes “only A,” “only B,” and “both A and B.”
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention is characterized by being represented by the following chemical formula (I).
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the heteroatom refers to an atom other than carbon and hydrogen, and may be one selected from the group consisting of, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a boron atom, and a silicon atom. .
  • the substituent is not particularly limited, but may contain, for example, a hydroxyl group. is one selected from the group consisting of an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), and an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group); may
  • R 100 in the chemical formula (I) may be a cyclic structure having 5 to 10 ring members.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (II).
  • the substituents are respectively a hydroxyl group (--OH), an aldehyde group (formyl group), and a hydroxyalkyl group.
  • R is an alkyl group.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1).
  • the cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1) corresponds to the case where all R 11 in the chemical formula (II) are hydrogen atoms.
  • the method for producing the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention is not particularly limited. be able to.
  • the produced oxidation reaction product may be used as it is without purification, or only the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention may be isolated and purified before use.
  • the present inventors were the first to discover the phenomenon that a cyclic peroxide is obtained by oxidation of alcohol, for example, oxidation of glycerin by ozone. Although the mechanism by which the cyclic peroxide is obtained is unknown, it is speculated that, for example, by lengthening the reaction time of the oxidation reaction of alcohol as described later, a reaction product different from conventional reactions can be obtained.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention is, for example, chemically stable and easy to handle as compared to radicals and the like, so it is possible to isolate and formulate it.
  • cyclic peroxides are substances that are industrially used due to their oxidizing ability.
  • artemisinin having a seven-membered ring (trioxolane) skeleton similar to the structure of the cyclic peroxide of the first invention in the present invention is useful in antimalarial and has won the Nobel Prize in 2015, and is still present. Its derivatives have been investigated.
  • a highly safe and highly water-soluble cyclic peroxide and an oxidation reaction product and a method for producing such an oxidation reaction product can be provided.
  • a method for evaluating whether the cyclic peroxide of the first invention of the present invention or the oxidation reaction product of the first invention of the present invention is water-soluble and exhibits oxidizing ability for example, Example 1 described later
  • a method for evaluating activity against TRP channels which are also used as targets for drug discovery.
  • the mechanism by which the cyclic peroxide of the first invention of the present invention or the oxidation reaction product of the first invention of the present invention exhibits TRP channel activity is not particularly limited. The development is thought to indicate TRP channel activity.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention is, as described above, an oxidation reaction product characterized by containing a cyclic peroxide obtained by oxidizing alcohol.
  • the method for producing the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention is not limited to the oxidation of alcohol, and any substance produced by any production method may be used as long as it has the same structure.
  • the method of oxidizing the alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol oxidation may be at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention is not limited to the ozone oxidation of alcohol and the oxidation of hydrogen peroxide, and any production method can be used as long as the substance has the same structure. It may be a substance manufactured by
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may be, for example, a mixture containing multiple oxidation reaction products.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may have, for example, oxidizing ability.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may have, for example, reducing ability.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may contain, for example, a TRP channel active substance.
  • the alcohol as a raw material is not particularly limited.
  • the alcohol may be a saturated alcohol.
  • the alcohol may be a polyhydric alcohol.
  • the alcohol may be at least one of glycerin and a glycerin derivative.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may include, for example, an oxidation reaction product obtained by bonding two or more molecules of the alcohol.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may contain, for example, the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention.
  • the alcohol which is the raw material for the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention, is not particularly limited, and may be, for example, a saturated alcohol or an unsaturated alcohol as described above. Further, the alcohol may be linear or branched, and may or may not contain a cyclic structure. Moreover, the alcohol may be, for example, a polyhydric alcohol or a monohydric alcohol. The valence of the polyhydric alcohol is also not particularly limited, and may be, for example, divalent, trivalent, or tetravalent. Examples of monohydric saturated alcohols include saturated alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol and the like.
  • saturated polyhydric alcohols include saturated polyhydric alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the saturated polyhydric alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, ethylene glycol (ethane-1,2-diol), propylene glycol (propane-1,2-diol), glycerin, glycerin derivatives and the like.
  • the glycerin derivative is not particularly limited, but may be, for example, a glycerin polymer or a compound in which at least one hydrogen atom of glycerin is substituted with a substituent (eg, an alkyl group, etc.). Examples of the glycerin derivative include diglycerin and polyglycerin.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may be, for example, a substance having reducing ability, as described above.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may have a reducing ability derived from the functional group by having a reducing ability functional group.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may have a reducing ability by having an aldehyde group (formyl group), or the first aspect of the present invention. may have a reducing ability derived from the keto body by being a keto-enol tautomer.
  • the oxidation reaction product of the first invention in the present invention obtained in Example 1 to be described later contains an acetal structure in the skeleton as confirmed by NMR. : Derived from ketones and aldehydes).
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may be, for example, a substance obtained by bonding two or more alcohol molecules as described above. Specifically, for example, it may have a structure in which two or more molecules of the alcohol are bonded together and further oxidized.
  • the "binding" form of the two or more alcohol molecules is not particularly limited, and may be, for example, addition, condensation, or the like.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention is, for example, chemically stable and easy to handle as compared to radicals, etc., so it is possible to isolate and formulate it.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention is, as described above, the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention, which includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the method of oxidizing alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol may be oxidized by at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is not particularly limited.
  • the reaction time in the alcohol oxidation step is, for example, 24 hours or more or 1 day or more, 48 hours or more or 2 days or more, 72 hours or more or 3 days or more, 120 hours or more or 5 days or more, or 168 hours or more or 7 days. or more.
  • the upper limit of the reaction time in the alcohol oxidation step is not particularly limited, but may be, for example, 720 hours or less or 30 days or less, or 360 hours or less or 15 days or less.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is lengthened. preferably.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is not too long for production efficiency.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention is not limited to the substance produced by this production method, and any substance produced by any production method as long as it has the same structure. It's okay.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention will be described more specifically with examples.
  • the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention is not limited to the following explanation.
  • the following method can be similarly carried out using other alcohols instead of glycerin.
  • the method of oxidizing alcohol in the alcohol oxidation step is not particularly limited and is arbitrary, and is not limited only to ozone oxidation.
  • the oxidation method may be, for example, at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the concentration of each substance, reaction temperature, reaction time, and other reaction conditions can be changed as appropriate.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention is produced by, for example, contacting glycerin and ozone, more specifically, by mixing glycerin and ozone to oxidize glycerin ( (corresponding to the "alcohol oxidation step" of the first invention).
  • the step of oxidizing glycerin may be, for example, a step of bringing a glycerin solution and an ozone-containing gas into gas-liquid contact to oxidize glycerin.
  • the glycerin solution preferably has a high concentration of glycerin.
  • a high-concentration glycerin solution for example, a glycerin solution having a glycerin concentration of 75% or more can be used.
  • a concentrated glycerin solution with a glycerin concentration of 98% by weight or more is more preferable, and a purified glycerin solution with a concentration of 98.5% by weight or more is even more preferable.
  • the solvent for glycerin is not particularly limited, and is, for example, an aqueous solvent such as water.
  • the ozone-containing gas preferably has a high concentration of ozone.
  • the method for producing the gas having a high ozone concentration is not particularly limited, and for example, an ozone generator that generates ozone by silently discharging oxygen gas can be used.
  • oxygen gas for example, a medical oxygen cylinder may be used, or oxygen gas produced by an oxygen generator may be used.
  • the method of bringing the glycerin solution and the ozone-containing gas into gas-liquid contact is not particularly limited.
  • an ozone-treated glycerin solution with a hydrogen peroxide concentration of about 4,000 ppm can be produced.
  • the duration of aeration is not particularly limited. For example, by conducting the aeration for a relatively long time, an ozone-treated glycerin solution containing a higher concentration of the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention can be produced.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may be used as it is without fractionating it from the mixture after the reaction (for example, the ozone-treated glycerin solution), or the reaction product of the first aspect of the present invention may be extracted from the mixture after the reaction. It may be used after fractionating the oxidation reaction product of the first invention.
  • the method of separation is not particularly limited, the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention can be separated from the reaction mixture by, for example, chromatography such as preparative thin layer chromatography.
  • an oxidation reaction product having oxidizing power can be produced by a very simple and easy method.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention can generate, for example, hydrogen peroxide.
  • the oxidation reaction product of the first invention in the present invention is, for example, 1 to 4000 ppm, 10 to 4000 ppm, 100 to 4000 ppm per oxidation reaction product of the first invention in terms of hydrogen peroxide concentration of about 4000 ppm. of hydrogen peroxide can be generated.
  • the method of using the cyclic peroxide of the first invention in the present invention and the oxidation reaction product of the first invention in the present invention are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide of the first invention of the present invention or the oxidation reaction product of the first invention of the present invention may be used as a TRP channel active substance.
  • the method of use in that case is not particularly limited, and may be the same as the method of use of general TRP channel active substances, for example.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention and the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention are highly safe and can be used safely.
  • the cyclic peroxide of the first invention in the present invention and the oxidation reaction product of the first invention in the present invention for example, as described above, it is used as it is without fractionating from the mixture after the reaction.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention or the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention may be fractionated from the mixture after the reaction and then used.
  • the cyclic peroxide of the first invention of the present invention and the oxidation reaction product of the first invention of the present invention have suppressed explosiveness, irritation, etc., and are highly safe. Useful.
  • the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention and the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention can act on, for example, ion channels (eg, TRPA1, etc.) related to itching, pain, etc.; etc. can be used.
  • the uses of the cyclic peroxide of the first invention in the present invention and the oxidation reaction product of the first invention in the present invention are not limited to these, for example, as cosmetics, pharmaceuticals, foods, or supplements. Applicable to various uses.
  • the salt when the substance can form a salt, the salt can also be used in the second aspect of the present invention unless otherwise specified.
  • the salt may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid
  • the base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base.
  • inorganic acid examples include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hypofluorous acid, hypochlorous acid, hypobromous acid, Hypoiodous acid, fluorous acid, chlorous acid, bromous acid, iodous acid, fluoric acid, chloric acid, bromic acid, iodic acid, perfluoric acid, perchloric acid, perbromic acid, periodic acid, etc. is given.
  • the organic acid is also not particularly limited, but examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.
  • the inorganic base include, but are not limited to, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate and hydrogen carbonate. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide and calcium carbonate.
  • the organic base is also not particularly limited, and examples thereof include ethanolamine, triethylamine and tris(hydroxymethyl)aminomethane.
  • the method for producing these salts is not particularly limited, either, and they can be produced, for example, by adding an acid or base as described above to the above compounds as appropriate by a known method.
  • examples of the aromatic ring containing no heteroatom include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, pyrene ring and the like.
  • examples of heteroaromatic rings include pyridine rings and thiophene rings.
  • the nitrogen-containing aromatic ring may or may not have a positive charge, for example.
  • nitrogen-containing aromatic rings having no positive charge examples include pyrroline ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, acridine ring, 3,4-benzoquinoline ring, 5,6- benzoquinoline ring, 6,7-benzoquinoline ring, 7,8-benzoquinoline ring, 3,4-benzoisoquinoline ring, 5,6-benzoisoquinoline ring, 6,7-benzoisoquinoline ring, 7,8-benzoisoquinoline Rings, etc. can be mentioned.
  • Positively charged nitrogen-containing aromatic rings include, for example, pyrrolinium ring, pyridinium ring, pyridazinium ring, pyrimidinium ring, pyrazinium ring, quinolinium ring, isoquinolinium ring, acridinium ring, 3,4-benzoquinolinium ring, 5,6 -benzoquinolinium ring, 6,7-benzoquinolinium ring, 7,8-benzoquinolinium ring, 3,4-benzoisoquinolinium ring, 5,6-benzoisoquinolinium ring, 6 ,7-benzoisoquinolinium ring, 7,8-benzoisoquinolinium ring, and the like.
  • oxygen-containing aromatic ring or sulfur-containing aromatic ring for example, at least one of the carbon atoms or nitrogen atoms of the heteroatom-free aromatic ring or nitrogen-containing aromatic ring is replaced with at least one of an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Aromatic rings are mentioned.
  • the "substituent” includes, for example, a hydroxyl group (-OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, an unsaturated fatty group hydrocarbon groups, aryl groups, heteroaryl groups, halogens, mercapto groups (-SH), alkylthio groups (-SR, R is an alkyl group) and the like.
  • the chain substituent for example, a hydrocarbon group such as an alkyl group or an unsaturated aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but is, for example, 1-40, 1-32, 1-24, 1-18, 1-12, 1-6, or 1-2 (2 or more ).
  • the number of ring members (the number of atoms constituting the ring) of the cyclic group is not particularly limited, but examples include 5 to 32, 5 to 24, It may be 6-18, 6-12, or 6-10.
  • any isomer may be used unless otherwise specified.
  • naphthyl group it may be a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
  • whitening means prevention and/or improvement of pigmentation.
  • the above-mentioned “whitening” includes, for example, spots, dullness, freckles, sunburn, skin inflammation, darkening due to skin irritation, melanin production or production enhancement, melanin overaccumulation, and/or melanin It means prevention and/or amelioration of hyperpigmentation symptoms caused by abnormal deposition, etc.; hyperpigmentation symptoms caused by diseases causing pigmentation, such as skin melanosis caused by drugs such as steroids;
  • the second invention of the present invention will be described more specifically with examples.
  • the second invention of the present invention is not limited by the following description.
  • each description in the second aspect of the present invention can be used with each other unless otherwise specified.
  • the expression “ ⁇ ” when used, it is used in the sense of including numerical values or physical values before and after it.
  • the expression “A and/or B” includes “only A,” “only B,” and “both A and B.”
  • a second aspect of the present invention is a whitening composition (hereinafter referred to as "composition") comprising glycerin and/or a glycerin derivative and a whitening ingredient, wherein the whitening ingredient is a cyclic peroxide as an active ingredient. or containing its salt.
  • the composition of the second aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide is presumed to promote the decomposition of melanin, as described later. Therefore, according to the composition of the second aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain a whitening effect on the skin.
  • the whitening composition of the second aspect of the present invention includes, for example, a composition for improving spots, dullness, or freckles, a composition for suppressing melanin production, a composition for decomposing melanin, a composition for promoting melanin excretion, and a skin It can also be referred to as a pigmentation reducing composition, a skin whitening composition and the like.
  • the composition of the second aspect of the present invention contains a whitening ingredient as described above.
  • the composition of the second aspect of the present invention may contain the cyclic peroxide as an active ingredient of the whitening component, or may contain an oxidation reaction product containing the cyclic peroxide as described later. or both.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or may be a cyclic peroxide contained in an oxidation reaction product obtained by oxidizing an alcohol, which will be described later.
  • the content of the whitening component is, for example, 0.001-10 w/v%, 0.05-5 w/v%, or 0.01-1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide is, for example, 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v%, or 0.01 to 1 w/v%. v%.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the heteroatom refers to an atom other than carbon and hydrogen, and may be one selected from the group consisting of, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a boron atom, and a silicon atom. .
  • the substituent is not particularly limited, but may contain, for example, a hydroxyl group. is one selected from the group consisting of an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), and an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group); may
  • R 100 in the chemical formula (I) may be a cyclic structure having 5 to 10 ring members.
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (II).
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, It may be a diazo group, an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group).
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1).
  • the cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1) corresponds to the case where all R 11 in the chemical formula (II) are hydrogen atoms.
  • the method for producing the cyclic peroxide is not particularly limited, but for example, it can be produced by oxidizing alcohol by the method for producing the oxidation reaction product described later.
  • the produced oxidation reaction product may be used as it is without purification, or the cyclic peroxide alone may be isolated and purified before use.
  • the present inventors were the first to discover the phenomenon that a cyclic peroxide is obtained by oxidation of alcohol, for example, oxidation of glycerin by ozone. Although the mechanism by which the cyclic peroxide is obtained is unknown, it is speculated that, for example, by lengthening the reaction time of the oxidation reaction of alcohol as described later, a reaction product different from conventional reactions can be obtained.
  • the cyclic peroxide can be isolated and formulated into a formulation because it is chemically more stable and easier to handle than radicals and the like.
  • cyclic peroxides are substances that are industrially used due to their oxidizing ability.
  • artemisinin which has a 7-membered ring (trioxolane) skeleton similar to the structure of the cyclic peroxide, is useful in antimalarial and won the Nobel Prize in 2015, and its derivatives are still being studied. .
  • a highly safe and highly water-soluble cyclic peroxide and an oxidation reaction product are used, so that they can be suitably used in living organisms.
  • melanin can be decomposed by the oxidizing ability of the cyclic peroxide, thereby obtaining a whitening effect.
  • the whitening action can be evaluated according to Example 2 described later.
  • the cyclic peroxide may be a salt or a solvate such as a hydrate.
  • the description of the cyclic peroxides can be incorporated into the description of the salts of the cyclic peroxides or solvates thereof.
  • the oxidation reaction product is, as described above, an oxidation reaction product characterized by containing a cyclic peroxide obtained by oxidizing an alcohol.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to alcohol oxidation, and any substance produced by any production method may be used as long as it has the same structure.
  • the method of oxidizing the alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol oxidation may be at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to ozone oxidation of alcohol and hydrogen peroxide oxidation, and substances produced by any production method may be used as long as they have the same structure.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a mixture containing multiple oxidation reaction products.
  • the oxidation reaction product may have oxidizing ability, for example.
  • the oxidation reaction product may have, for example, reducing ability.
  • the oxidation reaction product may contain, for example, a substance having melanolytic activity, melanogenesis inhibitory activity, and/or melanin excretion promoting activity.
  • the alcohol used as a raw material in the oxidation reaction product is not particularly limited.
  • the alcohol may be a saturated alcohol.
  • the alcohol may be a polyhydric alcohol.
  • the alcohol may be at least one of glycerin and a glycerin derivative.
  • the oxidation reaction product may include, for example, an oxidation reaction product obtained by bonding two or more molecules of the alcohol.
  • the oxidation reaction product may contain, for example, the cyclic peroxide.
  • the alcohol used as the raw material for the oxidation reaction product is not particularly limited, and may be, for example, a saturated alcohol or an unsaturated alcohol as described above. Further, the alcohol may be linear or branched, and may or may not contain a cyclic structure. Moreover, the alcohol may be, for example, a polyhydric alcohol or a monohydric alcohol. The valence of the polyhydric alcohol is also not particularly limited, and may be, for example, divalent, trivalent, or tetravalent. Examples of monohydric saturated alcohols include saturated alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol and the like.
  • saturated polyhydric alcohols include saturated polyhydric alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the saturated polyhydric alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, ethylene glycol (ethane-1,2-diol), Examples include propylene glycol (propane-1,2-diol), glycerin, glycerin derivatives and the like.
  • the glycerin derivative is not particularly limited, but may be, for example, a glycerin polymer or a compound in which at least one hydrogen atom of glycerin is substituted with a substituent (eg, an alkyl group, etc.). Examples of the glycerin derivative include diglycerin and polyglycerin.
  • the glycerin derivative may be an oxidized form of glycerin.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance having reducing ability, as described above.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability derived from the functional group by having a reducing ability functional group.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability by having an aldehyde group (formyl group), or by being a keto-enol tautomer, the keto form It may have a reducing ability derived from.
  • the oxidation reaction product obtained in Example 2 which will be described later, contains an acetal structure in the skeleton as confirmed by NMR. It is thought that the color develops at
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance obtained by bonding two or more molecules of the alcohol, as described above. Specifically, for example, it may have a structure in which two or more molecules of the alcohol are bonded together and further oxidized.
  • the "binding" form of the two or more alcohol molecules is not particularly limited, and may be, for example, addition, condensation, or the like.
  • the oxidation reaction product is chemically stable and easy to handle, for example, compared to radicals, etc., so it is possible to isolate and formulate it.
  • the method for producing the oxidation reaction product is, as described above, a method for producing the oxidation reaction product including an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the method of oxidizing alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol may be oxidized by at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is not particularly limited.
  • the reaction time in the alcohol oxidation step is, for example, 24 hours or more or 1 day or more, 48 hours or more or 2 days or more, 72 hours or more or 3 days or more, 120 hours or more or 5 days or more, or 168 hours or more or 7 days. or more.
  • the upper limit of the reaction time in the alcohol oxidation step is not particularly limited, but may be, for example, 720 hours or less or 30 days or less, or 360 hours or less or 15 days or less.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step it is preferable to lengthen the reaction time of the alcohol oxidation step in order to obtain the reaction product containing the cyclic peroxide. For example, by lengthening the reaction time of the alcohol oxidation step, it is possible to produce the cyclic peroxide, which could not be obtained by the conventional ozone oxidation reaction of glycerin. In the method for producing the oxidation reaction product, it is preferable that the reaction time of the alcohol oxidation step is not too long for production efficiency.
  • the method for producing the oxidation reaction product includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the oxidation reaction product is not limited to the substance produced by this production method, and may be a substance produced by any production method as long as it has the same structure.
  • the method for producing the oxidation reaction product will be described in more detail with examples.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to the following explanation.
  • the method for producing an oxidation reaction product can be similarly carried out using other alcohols instead of glycerin.
  • the method for producing an oxidation reaction product the method of oxidizing alcohol in the alcohol oxidation step is not particularly limited and is arbitrary, and is not limited to ozone oxidation.
  • the oxidation method may be, for example, at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the concentration of each substance, reaction temperature, reaction time, and other reaction conditions can be changed as appropriate.
  • the oxidation reaction product corresponds to, for example, the step of oxidizing glycerin by contacting glycerin and ozone, more specifically, mixing glycerin and ozone (the above “alcohol oxidation step”). ) can be produced by a production method including
  • the step of oxidizing glycerin may be, for example, a step of bringing a glycerin solution and an ozone-containing gas into gas-liquid contact to oxidize glycerin.
  • the glycerin solution preferably has a high concentration of glycerin.
  • a high-concentration glycerin solution for example, a glycerin solution having a glycerin concentration of 75% or more can be used.
  • a concentrated glycerin solution with a glycerin concentration of 98% by weight or more is more preferable, and a purified glycerin solution with a concentration of 98.5% by weight or more is even more preferable.
  • the solvent for glycerin is not particularly limited, and is, for example, an aqueous solvent such as water.
  • the ozone-containing gas preferably has a high concentration of ozone.
  • the method for producing the gas having a high ozone concentration is not particularly limited, and for example, an ozone generator that generates ozone by silently discharging oxygen gas can be used.
  • oxygen gas for example, a medical oxygen cylinder may be used, or oxygen gas produced by an oxygen generator may be used.
  • the method of bringing the glycerin solution and the ozone-containing gas into gas-liquid contact is not particularly limited.
  • the duration of aeration is not particularly limited, and, for example, a relatively longer period of time can produce an ozonated glycerin solution containing a higher concentration of the oxidation reaction product.
  • the oxidation reaction product may be used as it is without fractionating it from the mixture after the reaction (for example, the ozone-treated glycerin solution), or it may be used after fractionating the oxidation reaction product from the mixture after the reaction.
  • the method of separation is not particularly limited, the oxidation reaction product can be separated from the post-reaction mixture by, for example, chromatography such as preparative thin layer chromatography.
  • an oxidation reaction product having oxidizing power can be produced by a very simple and easy method.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, hydrogen peroxide.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, 1 to 4000 ppm, 10 to 4000 ppm, or 100 to 4000 ppm of hydrogen peroxide per about 4000 ppm of the oxidation reaction product in terms of hydrogen peroxide concentration.
  • the glycerin may be glycerin or the glycerin derivative described above.
  • the cyclic peroxide can be stably retained by allowing the cyclic peroxide to coexist with the glycerin.
  • the glycerin content is, for example, 0.1-100 w/v%, preferably 0.1-50 w/v%.
  • composition of the second aspect of the present invention contains other whitening ingredients in addition to the cyclic peroxides and/or oxidation reaction products containing the cyclic peroxides as active ingredients of the whitening ingredients. It's okay.
  • Other whitening ingredients include arbutin, tranexamic acid, and ascorbic acid or derivatives thereof.
  • composition of the second invention in the present invention may contain other ingredients added to the dosage form applied to the skin.
  • the other components include components added to external preparations for skin, components added to cosmetics (including quasi-drugs), and the like.
  • Components added to the external preparation for skin include, for example, pharmaceutically acceptable carriers.
  • examples of the other ingredients include ingredients that are added when applied to the skin or applied transdermally. Specific examples include aqueous solvents such as water, alcohols, moisturizers, oils, softeners, agents (emollients), surfactants (solubilizers, emulsifiers), salts, thickeners, pH adjusters, UV absorbers, drugs, buffers, colorants, preservatives, fragrances and the like.
  • composition of the second aspect of the present invention is, for example, solid or liquid.
  • forms of the composition of the second aspect of the present invention include lotion type; emulsion type such as emulsion and cream; oil type; gel type; ointment, pack, cleanser;
  • composition of the second aspect of the present invention is humans or non-human animals.
  • the composition of the second aspect of the present invention can be used, for example, on a site containing melanin of the subject, and a specific example thereof is the skin.
  • the amount of the composition of the second invention to be used in the present invention is not particularly limited, and can be the amount normally used according to the dosage form of the composition of the second invention in the present invention.
  • composition of the second aspect of the present invention can be suitably applied to external skin preparations such as cosmetics.
  • the whitening agent of the second aspect of the present invention contains a cyclic peroxide or a salt thereof.
  • the whitening agent of the second aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other constitutions and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide is presumed to promote the decomposition of melanin. Therefore, according to the whitening agent of the second aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain a whitening effect on the skin.
  • the whitening agent of the second aspect of the present invention can also be said to be, for example, an agent for improving spots, dullness, or freckles, an agent for suppressing melanin production, an agent for decomposing melanin, an agent for reducing skin pigmentation, a whitening agent, and the like.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or a cyclic peroxide contained in the oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol. It may be a peroxide.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • composition of the second aspect of the present invention can be used for the description of the dosage form and use of the cosmetic agent of the second aspect of the present invention.
  • the whitening method of the second aspect of the present invention uses the whitening composition of the second aspect of the present invention and/or the cosmetic agent of the second aspect of the present invention.
  • the whitening method of the second aspect of the present invention is characterized by using the whitening composition of the second aspect of the present invention and/or the cosmetic agent of the second aspect of the present invention.
  • the steps and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the composition of the second aspect of the present invention and/or the whitening agent is presumed to promote the decomposition of melanin. Therefore, according to the whitening agent of the second aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain a whitening effect on the skin.
  • the whitening method of the second aspect of the present invention can be implemented, for example, by using the whitening composition and/or the cosmetic agent on the skin of the subject. More specifically, the whitening method of the second aspect of the present invention can be carried out by bringing the whitening composition and/or the cosmetic agent into contact with the skin of the subject.
  • the second aspect of the present invention is the whitening composition of the second aspect of the present invention and/or the cosmetic agent of the second aspect of the present invention, or use thereof for whitening.
  • the salt when the substance can form a salt, the salt can also be used in the third aspect of the present invention unless otherwise specified.
  • the salt may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid
  • the base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base.
  • inorganic acid examples include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hypofluorous acid, hypochlorous acid, hypobromous acid, Hypoiodous acid, fluorous acid, chlorous acid, bromous acid, iodous acid, fluoric acid, chloric acid, bromic acid, iodic acid, perfluoric acid, perchloric acid, perbromic acid, periodic acid, etc. is given.
  • the organic acid is also not particularly limited, but examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.
  • the inorganic base include, but are not limited to, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate and hydrogen carbonate. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide and calcium carbonate.
  • the organic base is also not particularly limited, and examples thereof include ethanolamine, triethylamine and tris(hydroxymethyl)aminomethane.
  • the method for producing these salts is not particularly limited, either, and they can be produced, for example, by adding an acid or base as described above to the above compounds as appropriate by a known method.
  • examples of the aromatic ring containing no heteroatom include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, pyrene ring and the like.
  • examples of heteroaromatic rings include pyridine rings and thiophene rings.
  • the nitrogen-containing aromatic ring may or may not have a positive charge, for example.
  • nitrogen-containing aromatic rings having no positive charge examples include pyrroline ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, acridine ring, 3,4-benzoquinoline ring, 5,6- benzoquinoline ring, 6,7-benzoquinoline ring, 7,8-benzoquinoline ring, 3,4-benzoisoquinoline ring, 5,6-benzoisoquinoline ring, 6,7-benzoisoquinoline ring, 7,8-benzoisoquinoline Rings, etc. can be mentioned.
  • Positively charged nitrogen-containing aromatic rings include, for example, pyrrolinium ring, pyridinium ring, pyridazinium ring, pyrimidinium ring, pyrazinium ring, quinolinium ring, isoquinolinium ring, acridinium ring, 3,4-benzoquinolinium ring, 5,6 -benzoquinolinium ring, 6,7-benzoquinolinium ring, 7,8-benzoquinolinium ring, 3,4-benzoisoquinolinium ring, 5,6-benzoisoquinolinium ring, 6 ,7-benzoisoquinolinium ring, 7,8-benzoisoquinolinium ring, and the like.
  • oxygen-containing aromatic ring or sulfur-containing aromatic ring for example, at least one of the carbon atoms or nitrogen atoms of the heteroatom-free aromatic ring or nitrogen-containing aromatic ring is replaced with at least one of an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Aromatic rings are mentioned.
  • the "substituent” includes, for example, a hydroxyl group (-OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, an unsaturated fatty group hydrocarbon groups, aryl groups, heteroaryl groups, halogens, mercapto groups (-SH), alkylthio groups (-SR, R is an alkyl group) and the like.
  • the chain substituent e.g., alkyl group, hydrocarbon group such as unsaturated aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but is, for example, 1-40, 1-32, 1-24, 1-18, 1-12, 1-6, or 1-2 (2 or more ).
  • the number of ring members (the number of atoms constituting the ring) of the cyclic group is not particularly limited, but examples include 5 to 32, 5 to 24, It may be 6-18, 6-12, or 6-10.
  • any isomer may be used unless otherwise specified.
  • naphthyl group it may be a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
  • the skin barrier function means the function of preventing evaporation of moisture from the inside of the skin and/or the function of preventing substances from entering the skin from the outside.
  • oxidative stress means stress caused by reactive oxygen species.
  • specific examples of the oxidative stress include damage to biomolecules (eg, proteins, lipids, nucleic acids, etc.) and damage to intracellular organs due to the reactive oxygen species.
  • gene expression induction may mean changing from a state in which there is no expression of the target gene to a state in which there is expression of the target gene. It may mean that the expression level is increased.
  • treatment means therapeutic treatment and/or prophylactic treatment.
  • treatment means treating, curing, preventing, arresting, ameliorating, ameliorating a disease, condition, or disorder, or halting, arresting, reducing, or delaying the progression of a disease, condition, or disorder. do.
  • prevention means reducing the likelihood of developing a disease or condition or delaying the onset of a disease or condition.
  • the “treatment” may be, for example, treatment of a patient who develops the target disease, or treatment of a model animal of the target disease.
  • the third invention of the present invention will be described more specifically with examples.
  • the third invention of the present invention is not limited by the following description.
  • each description in the third aspect of the present invention can be used with each other unless otherwise specified.
  • the expression “ ⁇ ” when used, it is used in the sense of including numerical values or physical values before and after it.
  • the expression “A and/or B” includes “only A,” “only B,” and “both A and B.”
  • composition for inducing expression of skin barrier function-related gene (hereinafter referred to as the "first composition") according to the third aspect of the present invention comprises glycerin and/or a glycerin derivative and a component for inducing the expression of a skin barrier function-related gene. and wherein the skin barrier function-related gene expression-inducing component contains a cyclic peroxide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the first composition of the third aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces the expression of proteins important for skin barrier function, such as the profilaggrin gene, which is a gene related to skin barrier function. Therefore, according to the first composition of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene on the skin.
  • the first composition of the third aspect of the present invention contains, as described above, a component for inducing the expression of skin barrier function-related genes.
  • the first composition of the third aspect of the present invention may contain the cyclic peroxide as an active ingredient of the skin barrier function-associated gene expression-inducing ingredient. It may include oxidation reaction products containing substances, or both.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or may be a cyclic peroxide contained in an oxidation reaction product obtained by oxidizing an alcohol, which will be described later.
  • the content of the component for inducing the expression of the skin barrier function-related gene may be an effective amount capable of inducing the expression of the skin barrier function-related gene. 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of inducing the expression of the skin barrier function-related gene, for example, 0.001. ⁇ 10 w/v%, 0.05-5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the heteroatom refers to an atom other than carbon and hydrogen, and may be one selected from the group consisting of, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a boron atom, and a silicon atom. .
  • the substituent is not particularly limited, but may contain, for example, a hydroxyl group. is one selected from the group consisting of an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), and an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group); may
  • R 100 in the chemical formula (I) may be a cyclic structure having 5 to 10 ring members.
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (II).
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, It may be a diazo group, an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group).
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1).
  • the cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1) corresponds to the case where all R 11 in the chemical formula (II) are hydrogen atoms.
  • the method for producing the cyclic peroxide is not particularly limited, but for example, it can be produced by oxidizing alcohol by the method for producing the oxidation reaction product described later.
  • the produced oxidation reaction product may be used as it is without purification, or the cyclic peroxide alone may be isolated and purified before use.
  • the present inventors were the first to discover the phenomenon that a cyclic peroxide is obtained by oxidation of alcohol, for example, oxidation of glycerin by ozone. Although the mechanism by which the cyclic peroxide is obtained is unknown, it is speculated that, for example, by lengthening the reaction time of the oxidation reaction of alcohol as described later, a reaction product different from conventional reactions can be obtained.
  • the cyclic peroxide can be isolated and formulated into a formulation because it is chemically more stable and easier to handle than radicals and the like.
  • cyclic peroxides are substances that are industrially used due to their oxidizing ability.
  • artemisinin which has a 7-membered ring (trioxolane) skeleton similar to the structure of the cyclic peroxide, is useful in antimalarial and won the Nobel Prize in 2015, and its derivatives are still being studied. .
  • a highly safe and highly water-soluble cyclic peroxide and an oxidation reaction product are used, so that they can be suitably used for living organisms.
  • the oxidizing ability of the cyclic peroxide provides the effect of inducing the expression of genes associated with skin barrier function.
  • the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene can be evaluated according to Example 3 described later.
  • the cyclic peroxide may be a salt or a solvate such as a hydrate.
  • the description of the cyclic peroxides can be incorporated into the description of the salts of the cyclic peroxides or solvates thereof.
  • the oxidation reaction product is, as described above, an oxidation reaction product characterized by containing a cyclic peroxide obtained by oxidizing an alcohol.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to alcohol oxidation, and any substance produced by any production method may be used as long as it has the same structure.
  • the method of oxidizing the alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol oxidation may be at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to ozone oxidation of alcohol and hydrogen peroxide oxidation, and substances produced by any production method may be used as long as they have the same structure.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a mixture containing multiple oxidation reaction products.
  • the oxidation reaction product may have oxidizing ability, for example.
  • the oxidation reaction product may have, for example, reducing ability.
  • the alcohol used as a raw material in the oxidation reaction product is not particularly limited.
  • the alcohol may be a saturated alcohol.
  • the alcohol may be a polyhydric alcohol.
  • the alcohol may be at least one of glycerin and a glycerin derivative.
  • the oxidation reaction product may include, for example, an oxidation reaction product obtained by bonding two or more molecules of the alcohol.
  • the oxidation reaction product may contain, for example, the cyclic peroxide.
  • the alcohol used as the raw material for the oxidation reaction product is not particularly limited, and may be, for example, a saturated alcohol or an unsaturated alcohol as described above. Further, the alcohol may be linear or branched, and may or may not contain a cyclic structure. Moreover, the alcohol may be, for example, a polyhydric alcohol or a monohydric alcohol. The valence of the polyhydric alcohol is also not particularly limited, and may be, for example, divalent, trivalent, or tetravalent. Examples of monohydric saturated alcohols include saturated alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol and the like.
  • saturated polyhydric alcohols include saturated polyhydric alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the saturated polyhydric alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, ethylene glycol (ethane-1,2-diol), Examples include propylene glycol (propane-1,2-diol), glycerin, glycerin derivatives and the like.
  • the glycerin derivative is not particularly limited, but may be, for example, a glycerin polymer or a compound in which at least one hydrogen atom of glycerin is substituted with a substituent (eg, an alkyl group, etc.). Examples of the glycerin derivative include diglycerin and polyglycerin.
  • the glycerin derivative may be an oxidized form of glycerin.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance having reducing ability, as described above.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability derived from the functional group by having a reducing ability functional group.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability by having an aldehyde group (formyl group), or by being a keto-enol tautomer, the keto form It may have a reducing ability derived from.
  • the oxidation reaction product obtained in Example 3, which will be described later contains an acetal structure in the skeleton as confirmed by NMR. It is thought that the color develops at
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance obtained by bonding two or more molecules of the alcohol, as described above. Specifically, for example, it may have a structure in which two or more molecules of the alcohol are bonded together and further oxidized.
  • the "binding" form of the two or more alcohol molecules is not particularly limited, and may be, for example, addition, condensation, or the like.
  • the oxidation reaction product is chemically stable and easy to handle, for example, compared to radicals, etc., so it is possible to isolate and formulate it.
  • the method for producing the oxidation reaction product is, as described above, a method for producing the oxidation reaction product including an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the method of oxidizing alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol may be oxidized by at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is not particularly limited.
  • the reaction time in the alcohol oxidation step is, for example, 24 hours or more or 1 day or more, 48 hours or more or 2 days or more, 72 hours or more or 3 days or more, 120 hours or more or 5 days or more, or 168 hours or more or 7 days. or more.
  • the upper limit of the reaction time in the alcohol oxidation step is not particularly limited, but may be, for example, 720 hours or less or 30 days or less, or 360 hours or less or 15 days or less.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step it is preferable to lengthen the reaction time of the alcohol oxidation step in order to obtain the reaction product containing the cyclic peroxide. For example, by lengthening the reaction time of the alcohol oxidation step, it is possible to produce the cyclic peroxide, which could not be obtained by the conventional ozone oxidation reaction of glycerin. In the method for producing the oxidation reaction product, it is preferable that the reaction time of the alcohol oxidation step is not too long for production efficiency.
  • the method for producing the oxidation reaction product includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the oxidation reaction product is not limited to the substance produced by this production method, and may be a substance produced by any production method as long as it has the same structure.
  • the method for producing the oxidation reaction product will be described in more detail with examples.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to the following explanation.
  • the method for producing an oxidation reaction product can be similarly carried out using other alcohols instead of glycerin.
  • the method for producing an oxidation reaction product the method of oxidizing alcohol in the alcohol oxidation step is not particularly limited and is arbitrary, and is not limited to ozone oxidation.
  • the oxidation method may be, for example, at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the concentration of each substance, reaction temperature, reaction time, and other reaction conditions can be changed as appropriate.
  • the oxidation reaction product corresponds to, for example, the step of oxidizing glycerin by contacting glycerin and ozone, more specifically, mixing glycerin and ozone (the above “alcohol oxidation step”). ) can be produced by a production method including
  • the step of oxidizing glycerin may be, for example, a step of bringing a glycerin solution and an ozone-containing gas into gas-liquid contact to oxidize glycerin.
  • the glycerin solution preferably has a high concentration of glycerin.
  • a high-concentration glycerin solution for example, a glycerin solution having a glycerin concentration of 75% or more can be used.
  • a concentrated glycerin solution with a glycerin concentration of 98% by weight or more is more preferable, and a purified glycerin solution with a concentration of 98.5% by weight or more is even more preferable.
  • the solvent for glycerin is not particularly limited, and is, for example, an aqueous solvent such as water.
  • the ozone-containing gas preferably has a high concentration of ozone.
  • the method for producing the gas having a high ozone concentration is not particularly limited, and for example, an ozone generator that generates ozone by silently discharging oxygen gas can be used.
  • oxygen gas for example, a medical oxygen cylinder may be used, or oxygen gas produced by an oxygen generator may be used.
  • the method of bringing the glycerin solution and the ozone-containing gas into gas-liquid contact is not particularly limited.
  • the duration of aeration is not particularly limited, and, for example, a relatively longer period of time can produce an ozonated glycerin solution containing a higher concentration of the oxidation reaction product.
  • the oxidation reaction product may be used as it is without fractionating it from the mixture after the reaction (for example, the ozone-treated glycerin solution), or it may be used after fractionating the oxidation reaction product from the mixture after the reaction.
  • the method of separation is not particularly limited, the oxidation reaction product can be separated from the post-reaction mixture by, for example, chromatography such as preparative thin layer chromatography.
  • an oxidation reaction product having oxidizing power can be produced by a very simple and easy method.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, hydrogen peroxide.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, 1 to 4000 ppm, 10 to 4000 ppm, or 100 to 4000 ppm of hydrogen peroxide per about 4000 ppm of the oxidation reaction product in terms of hydrogen peroxide concentration.
  • the glycerin may be glycerin or the aforementioned glycerin derivative.
  • the cyclic peroxide can be stably retained by allowing the cyclic peroxide to coexist with the glycerin.
  • the glycerin content is, for example, 0.1-100 w/v%, preferably 0.1-50 w/v%.
  • the skin barrier function-related gene may be any gene that encodes a protein that contributes to the skin barrier function.
  • Examples of the skin barrier function-related gene include profilaggrin gene, involucrin gene, serine palmitoyltransferase gene and the like.
  • the skin barrier function-related gene whose expression is induced by the first composition of the third aspect of the present invention may be, for example, one type or a plurality of types.
  • the profilaggrin gene, the involucrin gene, and the serine palmitoyltransferase gene include, for example, polynucleotides consisting of nucleotide sequences specified by the following Genbank accession numbers as human genes. ⁇ Profilaggrin gene: NM_002016.2 ⁇ Involucrin gene: NM_005547.2 ⁇ Serine palmitoyltransferase gene: NM_004863.3
  • the first composition of the third aspect of the present invention may contain other ingredients added to the dosage form applied to the skin.
  • the other components include components added to external preparations for skin, components added to cosmetics (including quasi-drugs), and the like.
  • Components added to the external preparation for skin include, for example, pharmaceutically acceptable carriers.
  • examples of the other ingredients include ingredients that are added when applied to the skin or applied transdermally.
  • Specific examples include aqueous solvents such as water, alcohols, moisturizers, oils, softeners, agents (emollients), surfactants (solubilizers, emulsifiers), salts, thickeners, pH adjusters, UV absorbers, drugs, buffers, colorants, preservatives, fragrances and the like.
  • the first composition of the third aspect of the present invention is, for example, solid or liquid.
  • Forms of the first composition of the third aspect of the present invention include, for example, lotion type; emulsifier type such as milky lotion and cream; oil type: gel type; ointment, pack, cleanser; .
  • the subject of use of the first composition of the third invention in the present invention is a human or non-human animal.
  • the first composition of the third aspect of the present invention can be used, for example, on the skin of the subject.
  • the amount of the first composition of the third invention in the present invention is not particularly limited, and can be the amount normally used according to the dosage form of the first composition of the third invention in the present invention. .
  • the first composition of the third aspect of the present invention can be suitably applied to external skin preparations such as cosmetics.
  • the skin barrier function-related gene expression inducer (hereinafter referred to as "first inducer") of the third aspect of the present invention includes a cyclic peroxide or a salt thereof.
  • the skin barrier function-related gene expression inducer of the third aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces the expression of proteins important for skin barrier function, such as the profilaggrin gene, which is the skin barrier function-related gene. Therefore, according to the first inducer of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene on the skin.
  • the content of the ingredient for inducing the expression of the skin barrier function-related gene may be an effective amount capable of inducing the expression of the skin barrier function-related gene. 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of inducing the expression of the skin barrier function-related gene, for example, 0.001. ⁇ 10 w/v%, 0.05-5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or an oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. It may be a cyclic peroxide contained.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • a composition for improving skin barrier function according to a third aspect of the present invention (hereinafter referred to as "second composition") comprises glycerin and/or a glycerin derivative and a component for improving skin barrier function,
  • the barrier function-improving ingredient contains a cyclic peroxide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the second composition of the third aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces the expression of proteins important for skin barrier function, such as the profilaggrin gene, which is a gene related to skin barrier function. Therefore, according to the first composition of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene on the skin. It can improve the barrier function.
  • the content of the skin barrier function-improving component may be an effective amount capable of improving the skin barrier function, for example, 0.001 to 10 w/ v %, 0.05-5 w/v % or 0.01-1 w/v %.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of improving the skin barrier function, for example, 0.001 to 10 w/w/ v %, 0.05-5 w/v % or 0.01-1 w/v %.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or an oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. It may be a cyclic peroxide contained.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the skin barrier function can be improved. Therefore, the second composition of the third aspect of the present invention can be suitably used for treating atopic dermatitis, psoriasis vulgaris, and the like, for which the skin barrier function is lowered.
  • the skin barrier function improving agent (hereinafter referred to as "improving agent") of the third aspect of the present invention comprises a cyclic peroxide or a salt thereof.
  • the skin barrier function-improving agent of the third aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces the expression of proteins important for skin barrier function, such as the profilaggrin gene, which is the skin barrier function-related gene. Therefore, according to the improving agent of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain an effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene on the skin, thereby improving the skin barrier function. It can be improved.
  • the content of the skin barrier function improving component may be an effective amount capable of improving the skin barrier function, for example 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of improving the skin barrier function, for example 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or a cyclic peroxide contained in the oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol. It may be a peroxide.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • a composition for inducing the expression of an antioxidant stress response gene according to the third aspect of the present invention (hereinafter referred to as the "third composition") comprises glycerin and/or a glycerin derivative and an antioxidant stress response gene expression-inducing component. and wherein the antioxidant stress response gene expression-inducing component contains a cyclic peroxide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the third composition of the third aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces the expression of proteins important for antioxidant stress response, such as heme oxygenase 1 gene and NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene, which are antioxidant stress response genes. . Therefore, according to the third composition of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the anti-oxidative stress response gene on the skin. It can improve oxidative stress response.
  • the content of the antioxidant stress response gene expression-inducing component may be an effective amount capable of inducing the expression of the antioxidant stress response gene. 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%. Further, in the third composition of the third aspect of the present invention, the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of inducing the expression of the antioxidant stress response gene, for example, 0.001 ⁇ 10 w/v%, 0.05-5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or an oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. It may be a cyclic peroxide contained.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the antioxidant stress response gene may be any gene that encodes a protein that contributes to oxidative stress response.
  • the antioxidant stress response gene includes, for example, heme oxygenase 1 (HO-1) gene, NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NAD(P)H quinone oxidoreductase 1, NQO-1) gene, and / Or a glutathione gene and the like.
  • the antioxidant stress response gene whose expression is induced by the third composition of the third aspect of the present invention may be, for example, one type or a plurality of types.
  • the heme oxygenase 1 gene and the NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene include, for example, polynucleotides consisting of nucleotide sequences specified by the following Genbank accession numbers as human genes. ⁇ Heme oxygenase 1 gene: NM_002133.3 ⁇ NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene: NM_000903.3
  • the third composition of the third aspect of the present invention antioxidative stress response can be improved. Therefore, the third composition of the third aspect of the present invention can be suitably used, for example, for treatment of atopic dermatitis or the like in which the antioxidant stress response is reduced.
  • the antioxidant stress response gene expression inducer of the third aspect of the present invention (hereinafter referred to as "fourth inducer”) comprises a cyclic peroxide or a salt thereof.
  • the antioxidant stress response gene expression inducer of the third aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide induces expression of proteins important for antioxidant stress response, such as heme oxygenase 1 gene and NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene, which are antioxidant stress response genes. do. Therefore, according to the third inducer of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the anti-oxidative stress response gene on the skin. It can improve oxidative stress response.
  • the content of the antioxidant stress response gene expression-inducing component may be an effective amount capable of inducing the expression of the antioxidant stress response gene. 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%. Further, in the third inducer of the third aspect of the present invention, the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of inducing the expression of the antioxidant stress response gene, for example, 0.001 ⁇ 10 w/v%, 0.05-5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or an oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. It may be a cyclic peroxide contained.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the description of the dosage form and use of the third inducer of the third invention the description of the first composition and the third composition of the third invention can be cited.
  • the anti-inflammatory composition of the third aspect of the present invention (hereinafter referred to as "fourth composition”) comprises glycerin and/or a glycerin derivative and an anti-inflammatory ingredient, and the anti-inflammatory ingredient is , including cyclic peroxides or salts thereof.
  • the fourth composition of the third aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide suppresses the production of IL-1 ⁇ and prostaglandin E2, which are anti-inflammatory cytokines, as described later. Therefore, according to the fourth composition of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain an anti-inflammatory effect on the skin.
  • the content of the anti-inflammatory ingredient may be an effective amount capable of suppressing inflammation. ⁇ 5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of suppressing inflammation, for example, 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or an oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. It may be a cyclic peroxide contained.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the fourth composition of the third aspect of the present invention suppresses the expression and/or production of the inflammatory cytokine, for example.
  • the inflammatory cytokine includes IL-1 ⁇ . Therefore, the fourth composition of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, an IL-1 ⁇ gene expression suppression composition and/or an IL-1 ⁇ production suppression composition.
  • the fourth composition of the third aspect of the present invention suppresses the production of chemical mediators that cause inflammation, for example. Examples of the chemical mediator include prostaglandin E2. Therefore, the fourth composition of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, a prostaglandin E2 production inhibitory composition.
  • the composition of the fourth aspect of the third aspect of the present invention can be suitably used for treating inflammatory diseases such as atopic dermatitis and psoriasis vulgaris.
  • the fourth composition of the third aspect of the present invention can suitably suppress inflammation in epidermal keratinocytes present in the skin, for example. Therefore, the fourth composition of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, an anti-inflammatory composition in epidermal keratinocytes.
  • the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention contains cyclic peroxides or salts thereof.
  • the antioxidant stress response gene expression inducer of the third aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide suppresses the production of IL-1 ⁇ , an anti-inflammatory cytokine, as described above. Therefore, according to the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain an anti-inflammatory effect on the skin.
  • the content of the anti-inflammatory component may be an effective amount capable of suppressing inflammation. 5 w/v % or 0.01-1 w/v %.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of suppressing inflammation. 0.05-5 w/v % or 0.01-1 w/v %.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or is included in the oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. Cyclic peroxides may also be used.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention suppresses the expression and/or production of the inflammatory cytokine, for example.
  • the inflammatory cytokine includes IL-1 ⁇ . Therefore, the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, an IL-1 ⁇ gene expression inhibitor and/or an IL-1 ⁇ production inhibitor.
  • the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention suppresses the production of chemical mediators that induce inflammation, for example. Examples of the chemical mediator include prostaglandin E2. Therefore, the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, a prostaglandin E2 production inhibitor.
  • the description of the dosage form and use of the anti-inflammatory agent of the third invention in the present invention the description of the first composition and the fourth composition of the third invention can be cited.
  • the method for inducing the expression of a skin barrier function-related gene according to the third invention of the present invention (hereinafter also referred to as the "first induction method") is for inducing the expression of the skin barrier function-related gene according to the third invention of the present invention.
  • the composition and/or the skin barrier function-related gene expression inducer of the third aspect of the present invention is used.
  • the first induction method of the third invention of the present invention uses the first composition of the third invention of the present invention and/or the first inducer of the third invention of the present invention. is a feature, and other steps and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the first composition and/or the first inducer of the third aspect of the present invention is a skin barrier function-related gene, such as profilaggrin gene, which is important for skin barrier function. induces the expression of Therefore, according to the first induction method of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene on the skin.
  • the first induction method of the third aspect of the present invention can be implemented, for example, by using the first composition and/or the first inducer on the skin of the subject. More specifically, the first induction method of the third aspect of the present invention can be carried out by contacting the skin of the subject with the first composition and/or the first inducer.
  • the first induction method of the third aspect of the present invention is performed, for example, in vitro or in vivo .
  • the method for improving skin barrier function of the third invention of the present invention (hereinafter also referred to as “improvement method") is the composition for improving skin barrier function of the third invention of the present invention and/or The agent for improving skin barrier function of the third invention is used.
  • the improvement method of the third invention of the present invention is characterized by using the second composition of the third invention of the present invention and/or the improving agent of the third invention of the present invention, and other The steps and conditions of are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the second composition and/or improving agent of the third aspect of the present invention suppresses the expression of proteins important for skin barrier function, such as the profilaggrin gene, which is a gene related to skin barrier function. Induce.
  • the improvement method of the third aspect of the present invention for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the skin barrier function-related gene with respect to the skin, thereby resulting in the skin barrier function. can be improved.
  • the improvement method of the third aspect of the present invention can be implemented, for example, by using the second composition and/or the improving agent on the skin of the subject. More specifically, the improving method of the third aspect of the present invention can be carried out by contacting the subject's skin with the second composition and/or the improving agent.
  • the improvement method of the third aspect of the present invention is carried out, for example, in vitro or in vivo .
  • the method for inducing the expression of an antioxidant stress response gene according to the third invention of the present invention (hereinafter also referred to as the "third induction method") is a method for inducing expression of the antioxidant stress response gene according to the third invention of the present invention.
  • the composition and/or the antioxidant stress response gene expression inducer of the third aspect of the present invention is used.
  • the third induction method of the third invention of the present invention uses the third composition of the third invention of the present invention and/or the third inducer of the third invention of the present invention. is a feature, and other steps and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the third composition and/or the third inducer of the third aspect of the present invention is an antioxidant stress response gene, heme oxygenase 1 gene, NAD(P)H quinone oxide It induces the expression of proteins important for antioxidant stress response, such as the reductase 1 gene. Therefore, according to the third induction method of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain the effect of inducing the expression of the anti-oxidative stress response gene on the skin. It can improve oxidative stress response.
  • the third induction method of the third aspect of the present invention can be implemented, for example, by using the third composition and/or the third inducer on the skin of the subject. More specifically, the third induction method of the third aspect of the present invention can be carried out by contacting the skin of the subject with the third composition and/or the third inducer.
  • the third induction method of the third aspect of the present invention is performed, for example, in vitro or in vivo .
  • the method for suppressing inflammation according to the third aspect of the present invention comprises the composition according to the fourth aspect of the third aspect of the present invention and/or the composition of the third aspect of the present invention.
  • Use anti-inflammatory agents Use anti-inflammatory agents.
  • the suppression method of the third aspect of the present invention is characterized by using the fourth composition of the third aspect of the present invention and/or the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention, Other steps and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the fourth composition of the third aspect of the present invention and/or the anti-inflammatory agent suppresses the production of IL-1 ⁇ and the expression of prostaglandin E2, which are anti-inflammatory cytokines. Therefore, according to the suppression method of the third aspect of the present invention, for example, when applied to the skin, it is possible to obtain an anti-inflammatory effect on the skin.
  • the suppression method of the third aspect of the present invention suppresses the expression and/or production of the inflammatory cytokine.
  • the inflammatory cytokine includes IL-1 ⁇ . Therefore, the suppression method of the third aspect of the present invention can also be called, for example, a method for suppressing IL-1 ⁇ gene expression and/or a method for suppressing IL-1 ⁇ production.
  • the suppression method of the third aspect of the present invention suppresses the production of chemical mediators that cause inflammation, for example. Examples of the chemical mediator include prostaglandin E2. Therefore, the suppression method of the third aspect of the present invention can also be said to be, for example, a method for suppressing the production of prostaglandin E2.
  • the suppression method of the third aspect of the present invention can be implemented, for example, by using the fourth composition and/or the anti-inflammatory agent on the skin of the subject. More specifically, the suppression method of the third aspect of the present invention can be carried out by contacting the subject's skin with the fourth composition and/or the anti-inflammatory agent.
  • the suppression method of the third aspect of the present invention is carried out, for example, in vitro or in vivo .
  • the method for treating an inflammatory disease of the third invention of the present invention comprises administering to a subject the anti-inflammatory composition of the third invention of the present invention and/or the anti-inflammatory composition of the third invention of the present invention and an administration step of administering the anti-inflammatory agent of the invention of 3 above.
  • the treatment method of the third invention of the present invention comprises the fourth composition of the third invention of the present invention and/or the anti-inflammatory agent of the third invention of the present invention (hereinafter also referred to as a "pharmaceutical”). is characterized by administering ), and other steps and conditions are not particularly limited.
  • the treatment method according to the third aspect of the present invention uses the above medicine, so inflammation can be suppressed. Therefore, the treatment method of the third aspect of the present invention can treat inflammatory diseases.
  • the treatment method of the third aspect of the present invention includes, for example, an administration step of administering the pharmaceutical, specifically, an administration step of administering the pharmaceutical to a subject.
  • the medicament may be administered in vitro or in vivo .
  • the administration subject and administration conditions of the pharmaceutical for example, the description of the administration subject and administration conditions in the first composition of the third aspect of the present invention can be used.
  • Said subject is, for example, a subject for whom treatment is desired.
  • the subject may be a patient suffering from the inflammatory disease, a patient predicted to suffer from the inflammatory disease, or a patient unknown to suffer from the inflammatory disease.
  • the third invention of the present invention is the composition for inducing the expression of the skin barrier function-related gene of the third invention of the present invention and/or the composition of the third invention of the present invention for use in inducing the expression of the skin barrier function-related gene. It is the expression inducer of the skin barrier function-related gene of the invention or its use.
  • the third aspect of the present invention is the composition for improving the skin barrier function of the third aspect of the present invention and/or the composition for improving the skin barrier function of the third aspect of the present invention, for use in improving the skin barrier function. remedies, or uses thereof.
  • a third aspect of the present invention is a composition for inducing expression of an antioxidant stress response gene according to the third aspect of the present invention and/or a composition according to the third aspect of the present invention for use in inducing expression of an antioxidant stress response gene It is the expression inducer of the antioxidant stress response gene of the invention or its use.
  • a third aspect of the present invention is the anti-inflammatory composition of the third aspect of the present invention and/or the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention, or use thereof for suppressing inflammation.
  • a third aspect of the present invention is the anti-inflammatory composition of the third aspect of the present invention and/or the anti-inflammatory agent of the third aspect of the present invention, or use thereof for treatment of inflammatory diseases. be.
  • the salt when the substance can form a salt, the salt can also be used in the fourth aspect of the present invention unless otherwise specified.
  • the salt may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • the acid forming the acid addition salt may be an inorganic acid or an organic acid
  • the base forming the base addition salt may be an inorganic base or an organic base.
  • inorganic acid examples include, but are not limited to, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, hypofluorous acid, hypochlorous acid, hypobromous acid, Hypoiodous acid, fluorous acid, chlorous acid, bromous acid, iodous acid, fluoric acid, chloric acid, bromic acid, iodic acid, perfluoric acid, perchloric acid, perbromic acid, periodic acid, etc. is given.
  • the organic acid is also not particularly limited, but examples thereof include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromobenzenesulfonic acid, carbonic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid and acetic acid.
  • the inorganic base include, but are not limited to, ammonium hydroxide, alkali metal hydroxide, alkaline earth metal hydroxide, carbonate and hydrogen carbonate. Examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydroxide and calcium carbonate.
  • the organic base is also not particularly limited, and examples thereof include ethanolamine, triethylamine and tris(hydroxymethyl)aminomethane.
  • the method for producing these salts is not particularly limited, either, and they can be produced, for example, by adding an acid or base as described above to the above compounds as appropriate by a known method.
  • examples of the aromatic ring containing no heteroatom include benzene ring, naphthalene ring, anthracene ring, phenanthrene ring, and pyrene ring.
  • examples of heteroaromatic rings include pyridine rings and thiophene rings.
  • the nitrogen-containing aromatic ring may or may not have a positive charge, for example.
  • nitrogen-containing aromatic rings having no positive charge examples include pyrroline ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, quinoline ring, isoquinoline ring, acridine ring, 3,4-benzoquinoline ring, 5,6- benzoquinoline ring, 6,7-benzoquinoline ring, 7,8-benzoquinoline ring, 3,4-benzoisoquinoline ring, 5,6-benzoisoquinoline ring, 6,7-benzoisoquinoline ring, 7,8-benzoisoquinoline Rings, etc. can be mentioned.
  • Positively charged nitrogen-containing aromatic rings include, for example, pyrrolinium ring, pyridinium ring, pyridazinium ring, pyrimidinium ring, pyrazinium ring, quinolinium ring, isoquinolinium ring, acridinium ring, 3,4-benzoquinolinium ring, 5,6 -benzoquinolinium ring, 6,7-benzoquinolinium ring, 7,8-benzoquinolinium ring, 3,4-benzoisoquinolinium ring, 5,6-benzoisoquinolinium ring, 6 ,7-benzoisoquinolinium ring, 7,8-benzoisoquinolinium ring, and the like.
  • oxygen-containing aromatic ring or sulfur-containing aromatic ring for example, at least one of the carbon atoms or nitrogen atoms of the heteroatom-free aromatic ring or nitrogen-containing aromatic ring is replaced with at least one of an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Aromatic rings are mentioned.
  • the "substituent” includes, for example, a hydroxyl group (-OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, an unsaturated fatty group hydrocarbon groups, aryl groups, heteroaryl groups, halogens, mercapto groups (-SH), alkylthio groups (-SR, R is an alkyl group) and the like.
  • the chain substituent e.g., alkyl group, hydrocarbon group such as unsaturated aliphatic hydrocarbon group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but is, for example, 1-40, 1-32, 1-24, 1-18, 1-12, 1-6, or 1-2 (2 or more ).
  • the number of ring members (the number of atoms constituting the ring) of the cyclic group is not particularly limited, but examples include 5 to 32, 5 to 24, It may be 6-18, 6-12, or 6-10.
  • any isomer may be used unless otherwise specified.
  • naphthyl group it may be a 1-naphthyl group or a 2-naphthyl group.
  • protein or “polypeptide” means a polymer composed of unmodified amino acids (natural amino acids), modified amino acids, and/or artificial amino acids.
  • Said polypeptide is, for example, a peptide having a length of 10 amino acids or more.
  • glycosation means that proteins, polypeptides and/or amino acids are modified with sugars.
  • sugars include reducing sugars such as glucose, fructose and lactose.
  • saccharification reaction means a condensation reaction (aminocarbonylation reaction) between an amino group-containing compound and a carbonyl group-containing compound.
  • amino group-containing compound include proteins, polypeptides, and amino acids.
  • carbonyl group-containing compound include reducing sugars.
  • the saccharification reaction can also be called, for example, the Maillard reaction.
  • saccharification reaction product means a substance produced by a saccharification reaction.
  • the saccharification reaction product include intermediate products and final products produced in the saccharification reaction.
  • the glycation reaction product include proteins or polypeptides containing the AGEs; proteins or polypeptides having a crosslinked structure by AGEs; glycated proteins produced by the glycation reaction;
  • the intermediate reaction products include, for example, substances during the saccharification reaction, and specific examples thereof include glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucosone.
  • the AGEs include, for example, pentosidine, crossrin, pyropyridine, pyraline, carboxymethyllysine (CML), carboxyethyllysine (CEL), carboxyethyllysine, carboxymethylarginine (CMA), argupyrimidine, imidazolone compounds, glyoxal-lysine dimer ( GOLD) and methyl glyoxal-lysine dimer (MOLD).
  • CML carboxymethyllysine
  • CEL carboxyethyllysine
  • CMA carboxymethylarginine
  • imidazolone compounds imidazolone compounds
  • GOLD glyoxal-lysine dimer
  • MOLD methyl glyoxal-lysine dimer
  • the fourth invention of the present invention will be described more specifically with examples.
  • the fourth invention of the present invention is not limited by the following description.
  • each description in the fourth invention of the present invention can be used with each other unless otherwise specified.
  • the expression “ ⁇ ” when used, it is used in the sense of including numerical values or physical values before and after it.
  • the expression “A and/or B” includes “only A,” “only B,” and “both A and B.”
  • the anti-glycation composition of the fourth aspect of the present invention contains glycerin and/or a glycerin derivative and an anti-glycation ingredient, and the anti-glycation ingredient contains a cyclic peroxide or a salt thereof as an active ingredient.
  • the composition of the fourth aspect of the present invention is characterized by containing the cyclic peroxide or salt thereof, and other configurations and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide has the ability to decompose the crosslinked structure of AGEs, as described later. Therefore, according to the composition of the fourth aspect of the present invention, an anti-glycation effect can be obtained.
  • composition of the fourth aspect of the present invention can decompose, for example, AGEs produced by the saccharification reaction, the composition for decomposing advanced glycation end products (AGEs), It can also be referred to as a composition for degrading a protein or polypeptide having a crosslinked structure.
  • the composition of the fourth aspect of the present invention can repair proteins or polypeptides by, for example, removing the crosslinked structure of AGEs or AGEs in glycated proteins, a composition for repairing glycated proteins or glycated peptides You can also say.
  • the composition of the fourth aspect of the present invention contains an anti-glycation ingredient as described above.
  • the composition according to the fourth aspect of the present invention may contain the cyclic peroxide as an active ingredient of the anti-glycation ingredient, or, as described later, an oxidation reaction product containing the cyclic peroxide. You may include it, and you may include both.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or may be a cyclic peroxide contained in an oxidation reaction product obtained by oxidizing an alcohol, which will be described later.
  • the content of the anti-glycation component may be an effective amount capable of anti-glycation, more specifically, an effective amount capable of decomposing AGEs. 0.001-10 w/v %, 0.05-5 w/v % or 0.01-1 w/v %.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of anti-glycation. ⁇ 5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the anti-glycation component may exhibit anti-glycation activity by, for example, suppressing the formation of AGEs or the formation of crosslinked structures of AGEs by suppressing the saccharification reaction, or the AGEs produced by the saccharification reaction.
  • anti-glycation activity may be exhibited, or both activities may be exhibited.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the heteroatom refers to an atom other than carbon and hydrogen, and may be one selected from the group consisting of, for example, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom, a selenium atom, a boron atom, and a silicon atom. .
  • the substituent is not particularly limited, but may contain, for example, a hydroxyl group. is one selected from the group consisting of an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), and an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group); may
  • R 100 in the chemical formula (I) may be a cyclic structure having 5 to 10 ring members.
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (II).
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, It may be a diazo group, an alkyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group).
  • the cyclic peroxide may be, for example, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1).
  • the cyclic peroxide represented by the following chemical formula (1) corresponds to the case where all R 11 in the chemical formula (II) are hydrogen atoms.
  • the method for producing the cyclic peroxide is not particularly limited, but for example, it can be produced by oxidizing alcohol by the method for producing the oxidation reaction product described later.
  • the produced oxidation reaction product may be used as it is without purification, or the cyclic peroxide alone may be isolated and purified before use.
  • the present inventors were the first to discover the phenomenon that a cyclic peroxide is obtained by oxidation of alcohol, for example, oxidation of glycerin by ozone. Although the mechanism by which the cyclic peroxide is obtained is unknown, it is speculated that, for example, by lengthening the reaction time of the oxidation reaction of alcohol as described later, a reaction product different from conventional reactions can be obtained.
  • the cyclic peroxide can be isolated and formulated into a formulation because it is chemically more stable and easier to handle than radicals and the like.
  • cyclic peroxides are substances that are industrially used due to their oxidizing ability.
  • artemisinin which has a 7-membered ring (trioxolane) skeleton similar to the structure of the cyclic peroxide, is useful in antimalarial and won the Nobel Prize in 2015, and its derivatives are still being studied. .
  • a highly safe and highly water-soluble cyclic peroxide and an oxidation reaction product are used, so that they can be suitably used in a living body.
  • the anti-glycation effect is obtained by the oxidizing ability of the cyclic peroxide.
  • the anti-glycation action can be evaluated according to Example 4 described later.
  • the cyclic peroxide may be a salt or a solvate such as a hydrate.
  • the description of the cyclic peroxides can be incorporated into the description of the salts of the cyclic peroxides or solvates thereof.
  • the oxidation reaction product is, as described above, an oxidation reaction product characterized by containing a cyclic peroxide obtained by oxidizing an alcohol.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to alcohol oxidation, and any substance produced by any production method may be used as long as it has the same structure.
  • the method of oxidizing the alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol oxidation may be at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to ozone oxidation of alcohol and hydrogen peroxide oxidation, and substances produced by any production method may be used as long as they have the same structure.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a mixture containing multiple oxidation reaction products.
  • the oxidation reaction product may have oxidizing ability, for example.
  • the oxidation reaction product may have, for example, reducing ability.
  • the alcohol used as a raw material in the oxidation reaction product is not particularly limited.
  • the alcohol may be a saturated alcohol.
  • the alcohol may be a polyhydric alcohol.
  • the alcohol may be at least one of glycerin and a glycerin derivative.
  • the oxidation reaction product may include, for example, an oxidation reaction product obtained by bonding two or more molecules of the alcohol.
  • the oxidation reaction product may contain, for example, the cyclic peroxide.
  • the alcohol used as the raw material for the oxidation reaction product is not particularly limited, and may be, for example, a saturated alcohol or an unsaturated alcohol as described above. Further, the alcohol may be linear or branched, and may or may not contain a cyclic structure. Moreover, the alcohol may be, for example, a polyhydric alcohol or a monohydric alcohol. The valence of the polyhydric alcohol is also not particularly limited, and may be, for example, divalent, trivalent, or tetravalent. Examples of monohydric saturated alcohols include saturated alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butyl alcohol and the like.
  • saturated polyhydric alcohols include saturated polyhydric alcohols having 1 to 40, 1 to 32, 1 to 24, 1 to 18, 1 to 12, 1 to 6, or 1 to 2 carbon atoms.
  • the saturated polyhydric alcohol may be linear or branched, may or may not contain a cyclic structure, and specifically includes, for example, ethylene glycol (ethane-1,2-diol), Examples include propylene glycol (propane-1,2-diol), glycerin, glycerin derivatives and the like.
  • the glycerin derivative is not particularly limited, but may be, for example, a glycerin polymer or a compound in which at least one hydrogen atom of glycerin is substituted with a substituent (eg, an alkyl group, etc.). Examples of the glycerin derivative include diglycerin and polyglycerin.
  • the glycerin derivative may be an oxidized form of glycerin.
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance having reducing ability, as described above.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability derived from the functional group by having a reducing ability functional group.
  • the oxidation reaction product may have a reducing ability by having an aldehyde group (formyl group), or by being a keto-enol tautomer, the keto form It may have a reducing ability derived from.
  • the oxidation reaction product obtained in Example 4 which will be described later, contains an acetal structure in the skeleton as confirmed by NMR. It is thought that the color develops at
  • the oxidation reaction product may be, for example, a substance obtained by bonding two or more molecules of the alcohol, as described above. Specifically, for example, it may have a structure in which two or more molecules of the alcohol are bonded together and further oxidized.
  • the "binding" form of the two or more alcohol molecules is not particularly limited, and may be, for example, addition, condensation, or the like.
  • the oxidation reaction product is chemically stable and easy to handle, for example, compared to radicals, etc., so it is possible to isolate and formulate it.
  • the method for producing the oxidation reaction product is, as described above, a method for producing the oxidation reaction product including an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the method of oxidizing alcohol is not particularly limited.
  • the alcohol may be oxidized by at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step is not particularly limited.
  • the reaction time in the alcohol oxidation step is, for example, 24 hours or more or 1 day or more, 48 hours or more or 2 days or more, 72 hours or more or 3 days or more, 120 hours or more or 5 days or more, or 168 hours or more or 7 days. or more.
  • the upper limit of the reaction time in the alcohol oxidation step is not particularly limited, but may be, for example, 720 hours or less or 30 days or less, or 360 hours or less or 15 days or less.
  • the reaction time of the alcohol oxidation step it is preferable to lengthen the reaction time of the alcohol oxidation step in order to obtain the reaction product containing the cyclic peroxide. For example, by lengthening the reaction time of the alcohol oxidation step, it is possible to produce the cyclic peroxide, which could not be obtained by the conventional ozone oxidation reaction of glycerin. In the method for producing the oxidation reaction product, it is preferable that the reaction time of the alcohol oxidation step is not too long for production efficiency.
  • the method for producing the oxidation reaction product includes an alcohol oxidation step of oxidizing the alcohol.
  • the oxidation reaction product is not limited to the substance produced by this production method, and may be a substance produced by any production method as long as it has the same structure.
  • the method for producing the oxidation reaction product will be described in more detail with examples.
  • the method for producing the oxidation reaction product is not limited to the following explanation.
  • the method for producing an oxidation reaction product can be similarly carried out using other alcohols instead of glycerin.
  • the method for producing an oxidation reaction product the method of oxidizing alcohol in the alcohol oxidation step is not particularly limited and is arbitrary, and is not limited to ozone oxidation.
  • the oxidation method may be, for example, at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • the concentration of each substance, reaction temperature, reaction time, and other reaction conditions can be changed as appropriate.
  • the oxidation reaction product corresponds to, for example, the step of oxidizing glycerin by contacting glycerin and ozone, more specifically, mixing glycerin and ozone (the above “alcohol oxidation step”). ) can be produced by a production method including
  • the step of oxidizing glycerin may be, for example, a step of bringing a glycerin solution and an ozone-containing gas into gas-liquid contact to oxidize glycerin.
  • the glycerin solution preferably has a high concentration of glycerin.
  • a high-concentration glycerin solution for example, a glycerin solution having a glycerin concentration of 75% or more can be used.
  • a concentrated glycerin solution with a glycerin concentration of 98% by weight or more is more preferable, and a purified glycerin solution with a concentration of 98.5% by weight or more is even more preferable.
  • the solvent for glycerin is not particularly limited, and is, for example, an aqueous solvent such as water.
  • the ozone-containing gas preferably has a high concentration of ozone.
  • the method for producing the gas having a high ozone concentration is not particularly limited, and for example, an ozone generator that generates ozone by silently discharging oxygen gas can be used.
  • oxygen gas for example, a medical oxygen cylinder may be used, or oxygen gas produced by an oxygen generator may be used.
  • the method of bringing the glycerin solution and the ozone-containing gas into gas-liquid contact is not particularly limited.
  • the duration of aeration is not particularly limited, and, for example, a relatively longer period of time can produce an ozonated glycerin solution containing a higher concentration of the oxidation reaction product.
  • the oxidation reaction product may be used as it is without fractionating it from the mixture after the reaction (for example, the ozone-treated glycerin solution), or it may be used after fractionating the oxidation reaction product from the mixture after the reaction.
  • the method of separation is not particularly limited, the oxidation reaction product can be separated from the post-reaction mixture by, for example, chromatography such as preparative thin layer chromatography.
  • an oxidation reaction product having oxidizing power can be produced by a very simple and easy method.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, hydrogen peroxide.
  • the oxidation reaction product can generate, for example, 1 to 4000 ppm, 10 to 4000 ppm, or 100 to 4000 ppm of hydrogen peroxide per about 4000 ppm of the oxidation reaction product in terms of hydrogen peroxide concentration.
  • the glycerin may be glycerin or the aforementioned glycerin derivative.
  • the cyclic peroxide can be stably retained by allowing the cyclic peroxide to coexist with the glycerin.
  • the glycerin content is, for example, 0.1-100 w/v%, preferably 0.1-50 w/v%.
  • composition of the fourth aspect of the present invention may contain other ingredients added to the dosage form applied to the skin.
  • the other components include components added to external preparations for skin, components added to cosmetics (including quasi-drugs), and the like.
  • Components added to the external preparation for skin include, for example, pharmaceutically acceptable carriers.
  • examples of the other ingredients include ingredients that are added when applied to the skin or applied transdermally.
  • Specific examples include aqueous solvents such as water, alcohols, moisturizers, oils, softeners, agents (emollients), surfactants (solubilizers, emulsifiers), salts, thickeners, pH adjusters, UV absorbers, drugs, buffers, colorants, preservatives, fragrances and the like.
  • composition of the fourth aspect of the present invention is, for example, solid or liquid.
  • the form of the composition of the fourth aspect of the present invention includes, for example, lotion type; emulsion type such as emulsion and cream; oil type; gel type; ointment, pack, cleanser;
  • the object of use of the composition of the fourth aspect of the present invention is humans or non-human animals.
  • the composition of the fourth aspect of the present invention can be used, for example, on the skin of the subject.
  • the amount of the composition of the fourth aspect of the present invention to be used is not particularly limited, and can be the amount normally used according to the dosage form of the composition of the fourth aspect of the present invention.
  • composition of the fourth aspect of the present invention can be suitably applied to external skin preparations such as cosmetics.
  • the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention includes cyclic peroxides or salts thereof.
  • the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention is characterized by containing a cyclic peroxide or a salt thereof, and other constitutions and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide has the ability to decompose the crosslinked structure of AGEs, as described later. Therefore, according to the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention, an anti-glycation effect can be obtained.
  • the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention can, for example, decompose AGEs generated by the saccharification reaction, so that the agent for decomposing advanced glycation end products (AGEs), the agent for decomposing glycation reaction products, and the crosslinked structure by the end saccharification product It can also be said to be a degrading agent for proteins or polypeptides possessed.
  • the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention is capable of repairing proteins or polypeptides by, for example, removing the crosslinked structure of AGEs or AGEs in glycated proteins, and is therefore called a glycated protein or glycated peptide repair agent. can also
  • the content of the anti-glycation component may be an effective amount capable of anti-glycation, more specifically, an effective amount capable of decomposing AGEs. 0.001 to 10 w/v%, 0.05 to 5 w/v% or 0.01 to 1 w/v%.
  • the content of the cyclic peroxide may be an effective amount capable of anti-glycation. 05-5 w/v% or 0.01-1 w/v%.
  • the cyclic peroxide may be a compound represented by the following chemical formula (I), or is included in the oxidation reaction product obtained by oxidizing the alcohol described above. Cyclic peroxides may also be used.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the description of the dosage form and use of the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention the description of the composition of the fourth aspect of the present invention can be used.
  • the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention uses the anti-glycation composition of the fourth aspect of the present invention and/or the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention.
  • the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention is characterized by using the composition of the fourth aspect of the present invention and/or the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention, and other The steps and conditions are not particularly limited.
  • the cyclic peroxide contained in the composition of the fourth aspect of the present invention and/or the anti-glycation agent has the ability to decompose the crosslinked structure of AGEs, as described later. Therefore, according to the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention, an anti-glycation effect can be obtained.
  • the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention can be carried out, for example, by using the composition and/or the anti-glycation agent on the skin of the subject. More specifically, the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention can be carried out by contacting the skin of the subject with the composition and/or the anti-glycation agent.
  • the anti-glycation method of the fourth aspect of the present invention is performed, for example, in vitro or in vivo .
  • a fourth aspect of the present invention is the anti-glycation composition of the fourth aspect of the present invention and/or the anti-glycation agent of the fourth aspect of the present invention, or use thereof for use in anti-glycation.
  • Example 1 An oxidation reaction product containing the cyclic peroxide of the first invention in the present invention was produced by ozone oxidation of glycerin. Furthermore, the oxidation ability and TRP channel activity of the produced oxidation reaction products were confirmed.
  • This example corresponds to an example in which the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention was produced and used, and also to an example in which the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention was produced and used. This corresponds to the embodiment of the method for producing an oxidation reaction product according to the first aspect of the present invention.
  • an oxidation reaction product containing a cyclic peroxide of the first aspect of the present invention Concentrated glycerin and ozone are brought into gas-liquid contact, and the oxidation of the first aspect of the present invention is performed as follows.
  • An ozonated glycerin solution (ozone gel) containing the reaction product was prepared.
  • the concentrated glycerin means glycerin having a concentration of 98% by weight or more of the Japanese Pharmacopoeia product.
  • the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention produced in this example contains the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention, as will be described later.
  • a Teflon (registered trademark) tank with a capacity of 50 L was used as the contact tank.
  • An air diffuser was installed on the bottom of the tank so that ozone could be supplied into the tank in the form of fine bubbles.
  • a silent discharge ozone generator capable of generating 100 g of ozone per hour was used using a high-concentration oxygen gas containing 90% by volume or more of high-concentration oxygen as a raw material.
  • reaction mixture From the glycerin solution dissolved in ozone oxidant of glycerin produced in "(1) Production of oxidation reaction product containing cyclic peroxide of the first aspect of the present invention", glycerin is separated by a silica gel column. It was removed to obtain a reaction mixture containing the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention (hereinafter sometimes referred to as "TLC 1 spot product").
  • TLC 1 spot product a reaction mixture containing the cyclic peroxide of the first aspect of the present invention
  • the cyclic peroxide of the first invention of the present invention was used as it was without fractionating from this TLC1 spot product, and the oxidizing ability and TRP channel activity of the cyclic peroxide of the first invention of the present invention were evaluated. It was confirmed.
  • the NMR spectrum of the reaction mixture was measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as solvent.
  • 1-1 to 1-6 show the spectral diagrams thereof.
  • FIG. 1-1 is a 1 H NMR spectrum diagram.
  • FIG. 1-2 is a 13 C NMR spectrum chart.
  • 1-3 are 13 C DEPT135 NMR spectrum diagrams.
  • 1-4 are COZY NMR spectrum diagrams.
  • 1-5 are HSQC NMR spectrum diagrams.
  • 1-6 are HMBC NMR spectrum diagrams. Since complex peaks were observed as shown in FIGS. 1-1 to 1-6, the TLC1 spot product was presumed to be a mixture of multiple types of substances.
  • This TLC1 spot also contained m/z 198,203 components by LCMS.
  • reaction mixture TLC 1 spot product
  • acetonitrile a mixture of acetonitrile
  • filtered through a membrane filter a membrane filter
  • the resulting filtrate was subjected to LC measurement to determine the separation conditions. optimized.
  • the resulting fraction was freeze-dried, and the dry matter of the fraction was subjected to microscopic LR measurement and various NMR measurements.
  • the measurement equipment (analyzer) and measurement conditions are as follows.
  • Figure 1-7 shows a total ion chromatogram ( ESI-negative mode).
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is retention time (minutes).
  • the lower "synthetic-derived OG" is the chromatogram of the TLC 1-spot sample, and the upper is the blank (acetonitrile) chromatogram.
  • the TLC 1-spot product components A to L were confirmed. When these components A to L were separated and the presence or absence of coloration was confirmed with potassium iodide starch test paper, component H exhibited the strongest coloration.
  • Figures 1-8 also show the mass spectra of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in Figures 1-7.
  • Figure 1-9 shows the results of studies on improving separation (improving separation conditions) for HILIC (high performance liquid chromatography).
  • the vertical axis represents intensity
  • the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • the upper stage is the chromatogram before separation improvement (under the same conditions as in FIG. 1-8), and the lower stage is the chromatogram after separation improvement.
  • peaks 1-8 were seen after improved separation. The molecular weight of each peak was confirmed to be the molecular weight shown in FIGS.
  • Figure 1-10 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in Figure 1-9.
  • the mass spectrum of peak 1 is in the upper part
  • peak 2 is in the middle part
  • peak 3 is in the lower part.
  • Figure 1-11 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in Figure 1-9.
  • the mass spectrum of peak 4 is shown in the upper row
  • peak 5 is shown in the middle row
  • peak 6 is shown in the lower row.
  • Figure 1-12 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7 to 8 in Figure 1-9.
  • the mass spectrum of peak 7 is shown in the upper row and peak 8 is shown in the lower row.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is Raman shift (1/cm).
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 3.4 to 4.9 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIGS. 1-14.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • FIGS. were assigned to the peaks of the carbon atoms and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms.
  • some glycerin, which is the starting material remained, and that peak was also detected.
  • Figure 1-17 also shows the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (high performance liquid chromatography) conditions of Figure 1-9.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1-spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer. As shown, no glyceraldehyde dimers were detected under the HILIC conditions of FIGS. 1-9.
  • Figure 1-18 also shows the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • 1-19 shows an enlarged view of a part of FIG. 1-18.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer.
  • separation of components from the TLC1 spot product could not be confirmed. This is probably because the retention force of the column was weak and the elution time of the TLC 1-spot product was fast.
  • the retention time of the glyceraldehyde dimer was slightly different from that of the TLC1 spot product (synthetic-derived OG). From this, it is presumed that the TLC1 spot product did not contain glyceraldehyde dimer.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is magnetic flux density (G). Water was used as the measurement solvent.
  • DMPO spin trapping agent
  • DMPO spin trapping agent
  • Figure 1-22 shows the ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in Figure 1-9. Water was used as the measurement solvent. The top is an ESR spectrum diagram of a blank (solvent only) for comparison. As shown in the figure, it was confirmed that any component of peaks 1 to 8 has radical activity.
  • the graph in Figure 1-23 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in Figure 1-9 by chemiluminescence.
  • the vertical axis is the emission intensity (relative intensity) at all wavelengths.
  • Numbers "1" to "8" on the horizontal axis indicate the respective fractions of peaks 1 to 8.
  • the numbers below the numbers represent the molecular weight of each fraction as confirmed by mass spectroscopy. As shown in the figure, it was confirmed that components other than those with a molecular weight of 180, which exhibit activity by chemiluminescence, were produced.
  • TLC1 spot product produced in "(1) Production of an oxidation reaction product containing a cyclic peroxide according to the first aspect of the present invention” is used as it is without fractionation (purification). was used to confirm TRP channel activity.
  • G indicates glycerin that is not ozonated.
  • OG indicates glycerin oxidized with ozone using an oxygen generator (ozonated glycerin).
  • the ozone oxidation of glycerin using an oxygen generator was carried out by converting the air into high-concentration oxygen (oxygen concentration of 70% or more) with the oxygen generator and ozonating the oxygen through the ozone generator.
  • a gas having an ozone concentration of about 37000 ppm was used, and conditions A below were used.
  • "LOG” indicates a further oxidation of "OG”.
  • Production of "LOG” by oxidation of "OG” was carried out under the following condition B using a gas with an ozone concentration of about 37000 ppm obtained by ozonating oxygen from an oxygen cylinder (oxygen concentration of 99% or more) through an ozone generator. That is, the following "LOG” is the dissolved ozone oxidant of glycerin at a final concentration of 4000 ppm, which was produced in the above "(1) Production of an oxidation reaction product containing a cyclic peroxide of the first aspect of the present invention".
  • This ozonated glycerin solution was used as "OG”.
  • Condition B Production of “LOG”
  • the tank was charged with "OG” produced according to Condition A above.
  • the gas with an ozone concentration of about 37,000 ppm was aerated through the "G” in the tank for about 7 days using an air diffuser to produce an ozone-treated glycerin solution with a hydrogen peroxide concentration of 2,000 ppm.
  • This ozonated glycerin solution was used as "LOG”.
  • Figures 1-24 show the effect of addition of G, OG, LOG and HOG on TRPM2 (expressing cells) and Vector (TRPM2 non-expressing cells).
  • the graph on the left side of FIG. 1-24 is a graph of TRPM2 (expressing cells), and the graph on the right side is a graph of Vector (non-TRPM2-expressing cells).
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the time of addition of G, OG, LOG and HOG is 120 seconds (2 minutes).
  • G, OG, LOG and HOG were each used as a 10% by mass aqueous solution.
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration.
  • the lower graphs of Figures 1-24 show the net intracellular Ca 2+ increase. As shown, G, OG, and LOG had higher intracellular Ca 2+ increases than HOG, indicating higher TRP channel activity, and OG and LOG had higher TRP channel activity than G. was confirmed.
  • FIG. 1-25 shows the results.
  • the graph on the left side of FIG. 1-25 is the result of G, and the graph on the right side of FIG. 1-25 is the result of OG.
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • the lower graph in FIG. 1-25 shows the correlation between the concentrations of G and OG (horizontal axis, mass %) and the net increase in intracellular Ca 2+ (vertical axis).
  • G had higher TRP channel activity at high concentrations, but OG showed high TRP channel activity even at low concentrations.
  • TRP channel activity against TRPM2 was confirmed under the same conditions as in FIG. Figure 1-26 shows the results.
  • the horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration.
  • FIG. 1-27 shows the results.
  • the graph on the left side of FIG. 1-27 is the result of LOG, and the graph on the right side of FIG. 1-27 is the result of OG.
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • the lower graph in FIG. 1-27 shows the net increase in intracellular Ca 2+ (vertical axis) with and without catalase (+) for LOG and OG.
  • TRP channel activity for TRPM2 was confirmed under the same conditions as in FIG. 1-24 except that the concentration (mass %) of the aqueous solution was changed.
  • the results are shown in Figure 1-28.
  • the graph on the left side of FIG. 1-28 is the result of OG, and the graph on the right side of FIG. 1-28 is the result of LOG.
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • the lower graph in FIG. 1-28 shows the correlation between the concentrations of G and OG (horizontal axis) and changes in intracellular Ca 2+ concentration (vertical axis).
  • LOG showed high TRP channel activity even at 1000-fold dilution, but OG at the same concentration did not show TRP channel activity.
  • TRP channels for TRPM2 were tested under the same conditions as in FIGS. Activity was confirmed and compared to when catalase and PJ34 were not added. The results are shown in Figure 1-29.
  • the upper left graph in FIG. 1-29 shows the results of comparison with and without catalase.
  • the lower left graph of FIG. 1-29 shows the results of comparison with and without the addition of PJ34.
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • the upper right graph in FIG. 1-29 shows the net increase in intracellular Ca 2+ (vertical axis) with and without catalase (Control).
  • PJ34 is a substance represented by the following chemical formula.
  • TRP channel activity for TRPM2 was confirmed under the same conditions as in FIG. compared with the case of Figure 1-30 shows the results.
  • the graph on the left side of FIG. 1-30 compares results with and without the addition of dipyridyl.
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • the graph on the right side of FIG. 1-30 shows the net increase in intracellular Ca 2+ (vertical axis) with and without dipyridyl (Control). As shown in the figure, it was confirmed that the addition of dipyridyl deactivated the TRP channel activity.
  • FIG. 1-31 shows the results.
  • the upper left graph in FIG. 1-31 shows the results for TRPM1 HEK (expressing cells), and the right graph in FIG. 1-31 shows the results for HEK (expressing cells).
  • Each horizontal axis indicates time (seconds).
  • the vertical axis indicates changes in intracellular Ca 2+ concentration, respectively.
  • LOG shows the correlation between the concentration of LOG (horizontal axis, mass %) and net increase in intracellular Ca 2+ (vertical axis). As shown, LOG showed TRP channel activity against TRPM1 HEK (expressing cells), but almost no TRP channel activity against HEK (expressing cells).
  • the TLC1 spot product was further purified so that the component with a molecular weight of 180 was the main component.
  • the components were used at various concentrations to verify TRP channel activity for TRPM2 (expressing cells) and TRPMA1 (expressing cells) in the same manner as in Figures 1-31.
  • the results are shown in FIGS. 1-32 and 1-33.
  • "F7" indicates a component obtained by purifying the TLC1 spot product described above so that the component with a molecular weight of 180 is the main component. As shown in FIGS. 1-32 and 1-33, F7 showed no TRP channel activity against TRPM2, but did show TRP channel activity against TRPA1 (expressing cells).
  • an oxidative TRP channel active substance could be produced from glycerin, which is not an olefin but has no double bond, by a simple method by ozone oxidation.
  • the TLC1 spot product was separated into peaks 1 to 8 in Fig. 1-9, and the TRP channel activity was confirmed in the same manner as the above-mentioned OG with the same concentration of glycerin solution.
  • all of peaks 1 to 8 had TRP channel activity, confirming their oxidative power.
  • the mixture, OG had stronger TRP channel activity than any of peaks 1 to 8, and therefore had stronger oxidizing power.
  • the second aspect of the present invention is not limited by the following examples. Commercially available reagents were used according to their protocol unless otherwise indicated.
  • Example 2 Ozone oxidation of glycerin produced oxidation reaction products containing the cyclic peroxides. Furthermore, the whitening action of the produced oxidation reaction product was confirmed.
  • This example corresponds to the example in which the cyclic peroxide was produced and used, and also to the example in which the oxidation reaction product was produced and used. It corresponds also to an Example.
  • oxidation reaction product containing cyclic peroxide Concentrated glycerin and ozone are brought into gas-liquid contact, and an ozone-treated glycerin solution (ozonized glycerin) containing the oxidation reaction product is produced as follows. manufactured.
  • the concentrated glycerin means glycerin having a concentration of 98% by weight or more of the Japanese Pharmacopoeia product.
  • the oxidation reaction product of the second aspect of the present invention produced in this example contains the cyclic peroxide of the second aspect of the present invention, as will be described later.
  • a Teflon (registered trademark) tank with a capacity of 50 L was used as the contact tank.
  • An air diffuser was installed on the bottom of the tank so that ozone could be supplied into the tank in the form of fine bubbles.
  • a silent discharge ozone generator capable of generating 100 g of ozone per hour was used using a high-concentration oxygen gas containing 90% by volume or more of high-concentration oxygen as a raw material.
  • Subjects were 48 healthy subjects (females aged 41 to 59). Each subject was fully explained in advance based on an explanatory document (including a consent form), and consent was obtained in writing.
  • test sample of Example 2-1A the test sample of Example 2-1B, the test sample of Reference Example 2-1A, and the test sample of Reference Example 2-1B were prepared.
  • test sample of Example 2-1A was prepared by adding an equivalent amount of water to the ozonized glycerin of Example 2(1) to make a 50% aqueous solution of ozonized glycerin, and further adding pentylene glycol. and xanthan gum were added.
  • test product of Example 2-1B was prepared by adding 9 times as much water as the ozonized glycerin of Example 2(1) to make a 10% aqueous solution of ozonized glycerin, and further adding pentylene glycol and xanthan gum. , and sodium hyaluronate were added.
  • the test product of Example 2-1A and the test product of Example 2-1B had a final concentration of ozone oxide in the ozonized glycerin obtained in Example 2(1) of 80 ppm or 800 ppm. became.
  • the test sample of Reference Example 2-1A and the test sample of Reference Example 2-1B were prepared in the same manner except that the concentrated glycerin was used instead of the ozonized glycerin.
  • each subject was divided into the following two groups (24 subjects in each group). After washing the face twice a day (morning and night), each subject took 2 pushes (approximately 1 ml) of each test article and applied them to the designated half of the face. From the start of the test until the end of the test, each subject should not change cosmetics (skin lotion, milky lotion, serum, cream, etc.) other than the test product, and should not use new facial products. not started. The confirmatory test was conducted from April to June under an environment in which melanin production occurs over time. After being reviewed and approved by an ethics review board, this study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and the ethical guidelines for medical research involving humans. (Test group 1) Half face: test product of Example 2-1A Other half face: test product of Reference Example 2-1A (test group 2) Half face: test product of Example 2-1B Other half face: test product of Reference Example 2-1B
  • melanin was measured 5 times on the spots on the left and right cheeks of each subject on the day of application of each test product (week 0) and on the 4th and 8th weeks after the start of application.
  • the melanin measurements were performed using a Mexameter® MX18 (Courage+Khazaka electronic GmbH, Cologne, Germany). Next, the maximum and minimum values of the five measurements were removed. Then, the average value of the remaining three measurements was taken as the melanin measurement value of each subject.
  • the amount of change in the melanin measurement value was measured based on the melanin measurement value at the start of the test. Statistical tests were performed using Student's t-test, and when p ⁇ 0.05, it was determined that there was a significant difference. These results are shown in FIGS. 2-1 and 2-2.
  • FIG. 2-1 is a graph showing the results of melanin measurement values over time.
  • (A) shows the results of Example 2-1A and Reference Example 2-1A
  • (B) shows the results of Example 2-1B and Reference Example 2-1B.
  • the horizontal axis indicates the number of weeks after the start of the test
  • the vertical axis indicates the measured melanin value (Melanin index).
  • FIG. 2-2 is a graph showing the amount of change in measured melanin values over time.
  • (A) shows the results of Example 2-1A and Reference Example 2-1A
  • (B) shows the results of Example 2-1B and Reference Example 2-1B.
  • the horizontal axis indicates the number of weeks after the start of the test, and the vertical axis indicates the amount of change in measured melanin value ( ⁇ Melanin index).
  • ⁇ Melanin index measured melanin value
  • FIGS. 2-1 and 2-2 in the skin regions to which the test article of Example 2-1A and the test article of Example 2-1B were applied, respectively, the test article of Reference Example 2-1A and the skin area to which the test article of Reference Example 2-1B was applied, the melanin measurement value decreased, and the amount of reduction increased over time. From these results, it was found that the cyclic peroxide contained in the ozone oxidant has an activity to reduce the amount of melanin in the skin, that is, has a whitening effect.
  • a compound with a molecular weight of 180 (chemical formula (1)), which will be described later, can be eliminated from the ozonated glycerin by heat-treating the ozonated glycerin. Therefore, when the change in measured melanin value was similarly examined using the ozonized glycerin after the heat treatment, the melanin measured value reduction activity disappeared. Therefore, it can be said that the compound having a molecular weight of 180 (chemical formula (1)) described later is the active ingredient for the whitening action. Moreover, since the compound with a molecular weight of 180 is a cyclic peroxide, it was presumed that it exhibits a whitening effect by decomposing melanin through its oxidizing ability.
  • the NMR spectrum of the reaction mixture was measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as solvent.
  • Figures 2-3 to 2-8 show their spectrum diagrams. 2-3 are 1 H NMR spectrum diagrams. 2-4 are 13 C NMR spectrum diagrams. 2-5 are 13 C DEPT135 NMR spectrum diagrams.
  • Figures 2-6 are COZY NMR spectrum diagrams.
  • 2-7 are HSQC NMR spectrum diagrams.
  • 2-8 are HMBC NMR spectrum diagrams. Since complex peaks were observed as shown in FIGS. 2-3 to 2-8, the TLC1 spot product was presumed to be a mixture of multiple types of substances. This TLC1 spot also contained m/z 198,203 components by LCMS.
  • reaction mixture TLC 1 spot product
  • the measurement equipment (analyzer) and measurement conditions are as follows.
  • Figure 2-9 shows a total ion chromatogram ( ESI-negative mode).
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is retention time (minutes).
  • the lower “synthetic-derived OG” is the chromatogram of the TLC 1-spot sample, and the upper is the blank (acetonitrile) chromatogram.
  • the TLC 1-spot product components A to L were confirmed. When these components A to L were separated and the presence or absence of coloration was confirmed with potassium iodide starch test paper, component H exhibited the strongest coloration.
  • Figure 2-10 also shows the mass spectra of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in Figure 2-9.
  • FIG. 2-11 shows the results of studies on improving separation (improving separation conditions) for HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • the vertical axis represents intensity
  • the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • the upper stage is the chromatogram before separation improvement (under the same conditions as in FIG. 2-10), and the lower stage is the chromatogram after separation improvement.
  • peaks 1-8 were seen after improved separation. The molecular weight of each peak was confirmed to be the molecular weight shown in FIGS.
  • Figure 2-12 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in Figure 2-11.
  • the mass spectrum of peak 1 is shown in the upper row
  • peak 2 is shown in the middle row
  • peak 3 is shown in the lower row.
  • Figure 2-13 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in Figure 2-11.
  • the mass spectrum of peak 4 is shown in the upper row
  • peak 5 is shown in the middle row
  • peak 6 is shown in the lower row.
  • Figure 2-14 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7 to 8 in Figure 2-11.
  • the upper stage is the mass spectrum of peak 7 and the lower stage is the mass spectrum of peak 8.
  • FIG. As shown, both peaks 7 and 8 were confirmed to have Mw 256.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is Raman shift (1/cm).
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 3.4 to 4.9 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 2-16.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 60 to 105 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 2-17. Assigned to the carbon atom peak.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the peaks indicated by symbols A to F are represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 2-18. were assigned to the peaks of the carbon atoms and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms.
  • some glycerin, which is the starting material remained, and that peak was also detected.
  • Figure 2-19 also shows the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of Figure 2-11.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer. As shown, no glyceraldehyde dimers were detected under the HILIC conditions of Figures 2-11.
  • Figure 2-20 also shows the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • 2-21 shows an enlarged view of a part of FIG. 2-20.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer.
  • separation of components from the TLC1 spot product could not be confirmed. This is probably because the retention force of the column was weak and the elution time of the TLC 1-spot product was fast.
  • the retention time of the glyceraldehyde dimer was slightly different from that of the TLC1 spot product (synthetic-derived OG). From this, it is presumed that the TLC1 spot product did not contain glyceraldehyde dimer.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is magnetic flux density (G). Water was used as the measurement solvent.
  • DMPO spin trapping agent
  • DMPO spin trapping agent
  • FIG. 2-24 shows the ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in Figure 2-11. Water was used as the measurement solvent. The top is an ESR spectrum diagram of a blank (solvent only) for comparison. As shown in the figure, it was confirmed that any component of peaks 1 to 8 has radical activity.
  • the graph in Figure 2-25 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in Figure 2-11 by chemiluminescence.
  • the vertical axis is the emission intensity (relative intensity) at all wavelengths.
  • Numbers "1" to "8" on the horizontal axis indicate the respective fractions of peaks 1 to 8.
  • the numbers below the numbers represent the molecular weight of each fraction as confirmed by mass spectroscopy. As shown in the figure, it was confirmed that components other than those with a molecular weight of 180, which exhibit activity by chemiluminescence, were produced.
  • Example 3 Next, Example 3 will be described.
  • the third aspect of the present invention is not limited by the following examples. Commercially available reagents were used according to their protocol unless otherwise indicated.
  • Example 3-1 Ozone oxidation of glycerin produced oxidation reaction products containing the cyclic peroxides. Furthermore, the effect of inducing the expression of skin barrier function-related genes of the produced oxidation reaction product was confirmed.
  • This example corresponds to the example in which the cyclic peroxide was produced and used, and also to the example in which the oxidation reaction product was produced and used. It corresponds also to an Example.
  • oxidation reaction product containing cyclic peroxide Concentrated glycerin and ozone are brought into gas-liquid contact, and an ozone-treated glycerin solution (ozonized glycerin) containing the oxidation reaction product is produced as follows. manufactured.
  • the concentrated glycerin means glycerin having a concentration of 98% by weight or more of the Japanese Pharmacopoeia product.
  • the oxidation reaction product of the third aspect of the present invention produced in this example contains the cyclic peroxide of the third aspect of the present invention, as will be described later.
  • a Teflon (registered trademark) tank with a capacity of 50 L was used as the contact tank.
  • An air diffuser was installed on the bottom of the tank so that ozone could be supplied into the tank in the form of fine bubbles.
  • a silent discharge ozone generator capable of generating 100 g of ozone per hour was used using a high-concentration oxygen gas containing 90% by volume or more of high-concentration oxygen as a raw material.
  • the medium in each well was KG2 medium (100 ⁇ l/well) containing the ozonated glycerol of Example 3-1 (1) at a predetermined concentration (1, 2, or 4 (v/v)%). and further cultured for 24 hours.
  • the cells were washed with phosphate buffer (PBS(-)), and an RNA extraction kit (Ambion (registered trademark) Cells-to-CT (trademark) Kits, Thermo Co. (manufactured) to extract RNA.
  • cDNA was synthesized from the obtained RNA by reverse transcription reaction.
  • the mRNA expression levels of the profilaggrin gene, the involucrin gene, and the serine palmitoyltransferase gene were calculated using a real-time PCR reagent and a PCR device (StepOne (trademark) real-time PCR system, Applied Biosystems). ( ⁇ Ct method).
  • the following primer set was used for amplification of the mRNA of each gene, and the expression level of each gene was calculated as a relative value of the expression level of the mRNA of the GAPDH gene.
  • a comparative example was carried out in the same manner except that the concentrated glycerin was used instead of the ozonized glycerin.
  • Fig. 3-1 is a graph showing the expression levels of skin barrier function-related genes.
  • (A) shows the expression level of the profilaggrin gene
  • (B) shows the expression level of the involucrin gene
  • (C) shows the result of the serine palmitoyltransferase gene.
  • the horizontal axis indicates the sample concentration
  • the vertical axis indicates the relative expression level of each gene.
  • the ozonated glycerin-treated group (OG) showed higher levels of profilaggrin gene, involucrin gene, and serine palmitoyltransferase than the comparative example (Glycerin).
  • the ozonated glycerin can induce the expression of skin barrier function-related genes.
  • the ozonated glycerin contained a compound represented by the chemical formula (1) described later. Therefore, it was shown that the compound of chemical formula (1) contained in the ozonated glycerin induces the expression of skin barrier function-related genes.
  • cDNA was prepared in the same manner as in Example 3-1(2).
  • the expression levels of the heme oxygenase 1 gene and NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene mRNA were calculated in the same manner as in Example 3-1(2) ( ⁇ Ct method).
  • the following primer sets were used for amplification of the mRNA of each gene, and the expression level of each gene was calculated as a relative value of the expression level of the mRNA of the GAPDH gene.
  • a comparative example was carried out in the same manner except that the concentrated glycerin was used instead of the ozonized glycerin.
  • ⁇ Primer set forward primer for heme oxygenase 1 gene (SEQ ID NO: 9) 5'-TTGCCAGTGCCCAAGTTC-3' Reverse primer (SEQ ID NO: 10) 5'-TCAGCAGCTCTCTGCAACTCC-3' ⁇ NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene primer set forward primer (SEQ ID NO: 11) 5'-GTGGCAGTGGGCTCCATGTACTC-3' Reverse primer (SEQ ID NO: 12) 5'-GAGTGTGCCCAATGCTATATGTCAG-3'
  • Fig. 3-2 is a graph showing the expression levels of antioxidant stress response genes.
  • (A) shows the expression level of the heme oxygenase 1 gene
  • (B) shows the expression level of the NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene.
  • the horizontal axis indicates the sample concentration
  • the vertical axis indicates the relative expression level of each gene.
  • the ozonated glycerin-treated group (OG) had higher levels of heme oxygenase 1 gene and NAD(P)H quinone compared to the comparative example treatment group (Glycerin).
  • the expression level of the oxidoreductase 1 gene was increased. These results indicate that the ozonated glycerin can induce the expression of antioxidant stress response genes. As will be described later, when the components of the ozonated glycerin and the concentrated glycerin were compared, it was found that the ozonated glycerin contained a compound represented by the chemical formula (1) described later. Therefore, it was shown that the compound of chemical formula (1) contained in the ozonated glycerin induces the expression of antioxidant stress response genes.
  • Example 3-1(2) the cells were cultured in the presence of KG2 medium containing a predetermined concentration of ozonated glycerin for 24 hours or 48 hours. After the culture, the medium in each well was removed. Next, 0.5% Triton (registered trademark) X-100 solution was added at 100 ⁇ l/well to lyse the cells in each well to prepare a cell lysate.
  • Triton (registered trademark) X-100 solution was added at 100 ⁇ l/well to lyse the cells in each well to prepare a cell lysate.
  • reaction solution 0.1 mol/l phosphate buffer containing 2 mmol/l NADPH, 0.12 units/ml glutathione reductase, and 0.5 mmol/l EDTA
  • 25 ⁇ l of cell lysate 25 ⁇ l was added to each well, and absorbance (405 nm) was measured using an absorptiometer. The amount of glutathione was calculated from the measured absorbance, and the amount of glutathione was calculated relative to the total amount of protein used in the assay, and these results are shown in Figure 3-3.
  • Figure 3-3 is a graph showing the amount of glutathione peptides.
  • (A) shows the peptide expression level after 24 hours of culture
  • (B) shows the peptide expression level after 48 hours of culture.
  • the horizontal axis indicates the sample concentration
  • the vertical axis indicates the relative peptide expression level of glutathione.
  • the ozonated glycerin-treated group (OG) showed an increase in the expression level of glutathione peptide compared to the comparative treatment group (Glycerin).
  • the ozonated glycerin contained a compound represented by the chemical formula (1) described later. Therefore, it was shown that the compound of chemical formula (1) contained in the ozonated glycerin induces the expression of glutathione, which is an antioxidant protein.
  • Example 3-1(3) the cells were cultured in the presence of KG2 medium containing a predetermined concentration of ozonated glycerin for 24 hours or 48 hours. After the culture, the medium in each well was removed. Next, the medium was replaced with a medium containing 0.003% Neutral Red (NR: manufactured by Sigma-Aldrich) and cultured at 37°C for 2 hours.
  • NR Neutral Red
  • Fig. 3-4 is a graph showing cell viability.
  • the horizontal axis indicates the sample concentration, and the vertical axis indicates the relative expression level of glutathione.
  • the ozonated glycerin-treated group (OG) had the same cell viability as the comparative example-treated group (Glycerin).
  • the assay medium containing the ozonated glycerin was removed with a cotton swab, and the stratum corneum surface was washed once with 500 ⁇ l of PBS(-).
  • the stratum corneum surface was washed once with 500 ⁇ l of PBS(-).
  • UVB 280-315 nm, 600 mJ/cm 2
  • the three-dimensional cultured epidermis was transferred to a plate to which 500 ⁇ l of a new assay medium was added, and then cultured for 24 hours under the conditions of 37° C. and 5% CO 2 .
  • IL-1 ⁇ Interleukin-1 ⁇
  • PGE 2 Prostaglandin E2
  • FIG. 3-5 is a graph showing IL-1 ⁇ production.
  • FIGS. 3-6 are graphs showing the amount of prostaglandin E2 produced.
  • the horizontal axis indicates UV treatment and sample type and concentration, and the vertical axis indicates IL-1 ⁇ production or PGE 2 production.
  • the ozonated glycerin-treated group (OG) had lower levels of IL-1 ⁇ production and PGE 2 production than the control group (Glycerin). had decreased. From these results, it was found that the ozonated glycerin exhibits an anti-inflammatory effect.
  • Example 3-2 It was confirmed that the active ingredient in the ozonated glycerin was a cyclic peroxide.
  • Example 3-1 (1) Analysis of the reaction mixture
  • the ozonated glycerin of Example 3-1 (1) was found in glycerin. No cyclic peroxides were extracted and analyzed. Glycerin is removed by a silica gel column from the glycerin solution containing the ozone oxidant of glycerin produced in "Example 3-1 (1) Production of oxidation reaction product containing the cyclic peroxide", and the cyclic peroxide is A containing reaction mixture (hereinafter sometimes referred to as “TLC1 spot product”) was obtained.
  • TLC1 spot product A containing reaction mixture
  • the NMR spectrum of the reaction mixture was measured at a temperature of 300 K (27° C.) using DMSO-d 6 as solvent.
  • 3-7 to 3-12 show the spectral diagrams.
  • 3-7 are 1 H NMR spectrum diagrams.
  • 3-8 are 13 C NMR spectrum diagrams.
  • 3-9 are 13 C DEPT135 NMR spectrum diagrams.
  • 3-10 are COZY NMR spectrum diagrams.
  • 3-11 are HSQC NMR spectrum diagrams.
  • 3-12 are HMBC NMR spectrum diagrams. Since complex peaks were observed as shown in FIGS. 3-7 to 3-12, the TLC1 spot product was presumed to be a mixture of multiple types of substances. This TLC1 spot also contained m/z 198,203 components by LCMS.
  • reaction mixture TLC 1 spot product
  • acetonitrile a reaction mixture prepared (diluted) with acetonitrile to about 3% by mass, filtered through a membrane filter, and the resulting filtrate was subjected to LC measurement to determine the separation conditions. optimized.
  • the resulting fraction was freeze-dried, and the dry matter of the fraction was subjected to microscopic LR measurement and various NMR measurements.
  • the measurement equipment (analyzer) and measurement conditions are as follows.
  • Figure 3-13 shows a total ion chromatogram ( ESI-negative mode).
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is retention time (minutes).
  • the lower "synthetic-derived OG" is the chromatogram of the TLC 1-spot sample, and the upper is the blank (acetonitrile) chromatogram.
  • components A to L were confirmed. When these components A to L were separated and the presence or absence of coloration was confirmed with potassium iodide starch test paper, component H exhibited the strongest coloration.
  • Figure 3-14 also shows the mass spectra of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in Figure 3-13.
  • Figure 3-15 shows the results of a study on improving separation (improvement of separation conditions) of HILIC (High Performance Liquid Chromatography).
  • the vertical axis represents intensity
  • the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • the upper stage is the chromatogram before separation improvement (under the same conditions as in FIG. 3-14), and the lower stage is the chromatogram after separation improvement.
  • peaks 1-8 were seen after improved separation. The molecular weight of each peak was confirmed to be the molecular weight shown in FIGS.
  • Figure 3-16 shows the mass spectra (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in Figure 3-15.
  • the mass spectrum of peak 1 is in the upper part
  • peak 2 is in the middle part
  • peak 3 is in the lower part.
  • Figure 3-17 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in Figure 3-15.
  • the mass spectrum of peak 4 is shown in the upper row
  • peak 5 is shown in the middle row
  • peak 6 is shown in the lower row.
  • Figure 3-18 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7 to 8 in Figure 3-15.
  • the mass spectrum of peak 7 is shown in the upper row and peak 8 is shown in the lower row.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is Raman shift (1/cm).
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 3.4 to 4.9 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 3-20.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 60 to 105 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 3-21. Assigned to the carbon atom peak.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the peaks indicated by symbols A to F are represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. were assigned to the carbon atoms and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms.
  • some glycerin, which is the starting material remained, and that peak was also detected.
  • Figure 3-23 also shows the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of Figure 3-15.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1-spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer. As shown, no glyceraldehyde dimer was detected under the HILIC conditions of FIGS. 3-23.
  • Figure 3-24 also shows the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • 3-25 shows an enlarged view of part of FIG. 3-24.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer.
  • separation of components from the TLC1 spot product could not be confirmed. This is probably because the retention force of the column was weak and the elution time of the TLC 1-spot product was fast.
  • the retention time of the glyceraldehyde dimer was slightly different from that of the TLC1 spot product (synthetic-derived OG). From this, it is presumed that the TLC1 spot product did not contain glyceraldehyde dimer.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is magnetic flux density (G). Water was used as the measurement solvent.
  • DMPO spin trapping agent
  • DMPO spin trapping agent
  • Figure 3-28 shows the ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in Figure 3-15. Water was used as the measurement solvent. The top is an ESR spectrum diagram of a blank (solvent only) for comparison. As shown in the figure, it was confirmed that any component of peaks 1 to 8 has radical activity.
  • the graph in Figure 3-29 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in Figure 3-15 by chemiluminescence.
  • the vertical axis is the emission intensity (relative intensity) at all wavelengths.
  • Numbers "1" to "8" on the horizontal axis indicate the respective fractions of peaks 1 to 8.
  • the numbers below the numbers represent the molecular weight of each fraction as confirmed by mass spectroscopy. As shown in the figure, it was confirmed that components other than those with a molecular weight of 180, which exhibit activity by chemiluminescence, were produced.
  • Example 4-1 Ozone oxidation of glycerin produced oxidation reaction products containing the cyclic peroxides. Furthermore, the anti-glycation action of the produced oxidation reaction product was confirmed.
  • This example corresponds to the example in which the cyclic peroxide was produced and used, and also to the example in which the oxidation reaction product was produced and used. It corresponds also to an Example.
  • oxidation reaction product containing cyclic peroxide Concentrated glycerin and ozone are brought into gas-liquid contact, and an ozone-treated glycerin solution (ozonized glycerin) containing the oxidation reaction product is produced as follows. manufactured.
  • the concentrated glycerin means glycerin having a concentration of 98% by weight or more of the Japanese Pharmacopoeia product.
  • the oxidation reaction product of the fourth aspect of the present invention produced in this example contains the cyclic peroxide of the fourth aspect of the present invention, as will be described later.
  • a Teflon (registered trademark) tank with a capacity of 50 L was used as the contact tank.
  • An air diffuser was installed on the bottom of the tank so that ozone could be supplied into the tank in the form of fine bubbles.
  • a silent discharge ozone generator capable of generating 100 g of ozone per hour was used using a high-concentration oxygen gas containing 90% by volume or more of high-concentration oxygen as a raw material.
  • Example liquid Diluted solution of ozonated glycerin: A solution obtained by diluting the ozonated glycerin of Example 4-1 (1) with water so that the concentration of the ozone oxidant is 10, 100, or 1000 ppm Concentrated glycerin solution 5 or 10 mmol/l PTB (solvent: 50% acetonitrile) ⁇ Hydrogen peroxide solution: a solution diluted with water so that the concentration of H 2 O 2 is 1 or 10 mmol/l
  • Anti-glycation rate (%) ⁇ (AB)/C ⁇ x 100 (1)
  • Figure 4-1 is a graph showing the anti-glycation rate.
  • the horizontal axis indicates the type and concentration of the sample solution, and the vertical axis indicates the anti-glycation rate.
  • ozonated glycerin increased the anti-glycation rate in a concentration-dependent manner.
  • ozonated glycerin showed an anti-glycation rate equal to or higher than that of positive control PTB and hydrogen peroxide solution (H2O2). From these results, it was found that ozonated glycerin exhibits a very high AGE crosslinked structure cleaving activity, that is, an anti-glycation activity.
  • the ozonated glycerin As will be described later, when the components of the ozonated glycerin and the concentrated glycerin were compared, the ozonated glycerin was different in that it contained the compound represented by the chemical formula (1) described later. Therefore, it was shown that the compound of chemical formula (1) contained in the ozonated glycerin exhibits anti-glycation activity.
  • Example 4-2 It was confirmed that the active ingredient in the ozonated glycerin was a cyclic peroxide.
  • Example 4-1 (1) Analysis of the reaction mixture
  • a cyclic peroxide not found in glycerin was removed from the ozonated glycerin of Example 4-1 (1). extracted and analyzed.
  • Glycerin is removed by a silica gel column from the glycerin solution containing the ozone oxidant of glycerin produced in "Example 4-1 (1) Production of oxidation reaction product containing the cyclic peroxide", and the cyclic peroxide is A containing reaction mixture (hereinafter sometimes referred to as “TLC1 spot product”) was obtained.
  • FIG. 4-2 is a 1 H NMR spectrum diagram.
  • FIG. 4-3 is a 13 C NMR spectrum chart.
  • FIG. 4-4 is a 13 C DEPT135 NMR spectrum diagram.
  • 4-5 are COZY NMR spectrum diagrams.
  • 4-6 are HSQC NMR spectrum diagrams.
  • 4-7 are HMBC NMR spectrum diagrams. Since complex peaks were observed as shown in FIGS. 4-2 to 4-7, the TLC1 spot product was presumed to be a mixture of multiple types of substances. This TLC1 spot also contained m/z 198,203 components by LCMS.
  • reaction mixture TLC 1 spot product
  • acetonitrile a reaction mixture prepared (diluted) with acetonitrile to about 3% by mass, filtered through a membrane filter, and the resulting filtrate was subjected to LC measurement to determine the separation conditions. optimized.
  • the resulting fraction was freeze-dried, and the dried fraction was subjected to microscopic LR measurement and various NMR measurements.
  • the measurement equipment (analyzer) and measurement conditions are as follows.
  • Figure 4-8 shows a total ion chromatogram ( ESI-negative mode).
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is retention time (minutes).
  • the lower “synthetic-derived OG” is the chromatogram of the TLC 1-spot sample, and the upper is the blank (acetonitrile) chromatogram.
  • components A to L were confirmed.
  • component H exhibited the strongest coloration.
  • Figure 4-9 also shows the mass spectra of peaks F, G and H (F, G and H fractions) in Figure 4-8.
  • Figures 4-10 show the results of studies on improving the separation of HILIC (high performance liquid chromatography) (improving separation conditions).
  • the vertical axis represents intensity
  • the horizontal axis represents retention time (minutes).
  • the upper stage is the chromatogram before separation improvement (under the same conditions as in FIG. 4-9)
  • the lower stage is the chromatogram after separation improvement.
  • peaks 1-8 were seen after improved separation. The molecular weight of each peak was confirmed to be the molecular weight shown in FIGS.
  • Figure 4-11 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 1 to 3 in Figure 4-10.
  • the mass spectrum of peak 1 is in the upper part
  • peak 2 is in the middle part
  • peak 3 is in the lower part.
  • Figure 4-12 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 4 to 6 in Figure 4-10.
  • the mass spectrum of peak 4 is shown in the upper row
  • peak 5 is shown in the middle row
  • peak 6 is shown in the lower row.
  • Figure 4-13 shows the mass spectrum (after separation improvement) of peaks 7 to 8 in Figure 4-10.
  • the upper stage is the mass spectrum of peak 7 and the lower stage is the mass spectrum of peak 8.
  • FIG. As shown, both peaks 7 and 8 were confirmed to have Mw 256.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 3.4 to 4.9 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 4-15. Assigned to hydrogen peaks attached to carbon atoms.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the upper spectrum diagram is an enlarged view of the vicinity of 60 to 105 ppm in the lower spectrum diagram.
  • the peaks indicated by symbols A to F are respectively represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 4-16. Assigned to the carbon atom peak.
  • some glycerin which is the starting material, remained, and that peak was also detected.
  • Methanol-d 4 CD 3 OD
  • the peaks indicated by symbols A to F are represented by the same symbols A to F in the following chemical formula (1) described in FIG. 4-17. were assigned to the carbon atoms and the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms.
  • some glycerin, which is the starting material remained, and that peak was also detected.
  • Figure 4-18 also shows the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and glyceraldehyde dimer under the HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions of Figure 4-10.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1-spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer. As shown, no glyceraldehyde dimers were detected under the HILIC conditions of FIGS. 4-18.
  • Figure 4-19 also shows the HILIC chromatograms of the TLC1 spot product and the glyceraldehyde dimer under reversed-phase HILIC (High Performance Liquid Chromatography) conditions.
  • 4-20 shows an enlarged view of part of FIG. 4-19.
  • the upper “synthetic-derived OG” is the HILIC chromatogram of the TLC1 spot product.
  • the lower row is the HILIC chromatogram with glyceraldehyde dimer.
  • separation of components from the TLC1 spot product could not be confirmed. This is probably because the retention force of the column was weak and the elution time of the TLC 1-spot product was fast.
  • the retention time of the glyceraldehyde dimer was slightly different from that of the TLC1 spot product (synthetic-derived OG). From this, it is presumed that the TLC1 spot product did not contain glyceraldehyde dimer.
  • the vertical axis is intensity and the horizontal axis is magnetic flux density (G). Water was used as the measurement solvent.
  • DMPO spin trapping agent
  • DMPO spin trapping agent
  • FIG 4-23 shows the ESR spectrum diagram of peaks 1 to 8 in Figure 4-10. Water was used as the measurement solvent. The top is an ESR spectrum diagram of a blank (solvent only) for comparison. As shown in the figure, it was confirmed that any component of peaks 1 to 8 has radical activity.
  • the graph in Figure 4-24 shows the results of measuring the activities of peaks 1 to 8 in Figure 4-10 by chemiluminescence.
  • the vertical axis is the emission intensity (relative intensity) at all wavelengths.
  • Numbers "1" to "8" on the horizontal axis indicate the respective fractions of peaks 1 to 8.
  • the numbers below the numbers represent the molecular weight of each fraction as confirmed by mass spectroscopy. As shown in the figure, it was confirmed that components other than those with a molecular weight of 180, which exhibit activity by chemiluminescence, were produced.
  • (Appendix 1) A cyclic peroxide characterized by being represented by the following chemical formula (I).
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • R 11 in the chemical formula (II) the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • Appendix 6 An oxidation reaction product obtained by oxidizing an alcohol, characterized by containing a cyclic peroxide.
  • Appendix 7 The oxidation reaction product according to appendix 6, wherein the oxidation of the alcohol is at least one of ozone oxidation and hydrogen peroxide oxidation.
  • Appendix 8) 8.
  • Appendix 9 9.
  • Appendix 10 10.
  • Appendix 11 11.
  • Appendix 12 12.
  • Appendix 13 13.
  • Appendix 14 14.
  • Appendix 15 15.
  • Appendix 16 16.
  • Appendix 17 17.
  • Appendix 18 18.
  • Appendix 19 19.
  • composition for whitening (Appendix 20) containing glycerin and/or glycerin derivatives and a whitening ingredient,
  • a whitening composition wherein the whitening ingredient comprises, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 21 In the chemical formula (I), 21.
  • Appendix 22 22.
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • Appendix 26 26.
  • Appendix 28 28.
  • Appendix 29 29.
  • Appendix 30 30.
  • Appendix 31 31.
  • Appendix 34 34.
  • Appendix 36 36.
  • Appendix 37 37.
  • a whitening agent comprising a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different. (Appendix 39) In the chemical formula (I), 39.
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the whitening agent according to paragraph 40 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 43 A whitening agent comprising an oxidation reaction product containing a cyclic peroxide or a salt thereof obtained by oxidizing an alcohol.
  • Appendix 44 44.
  • Appendix 45 45.
  • Appendix 46 46.
  • Appendix 49 49.
  • Appendix 51 51.
  • Appendix 52 52.
  • Appendix 53 53.
  • Appendix 54 54.
  • ⁇ Whitening method> (Appendix 55) A whitening method using the whitening composition according to any one of appendices 20 to 37 and/or the cosmetic agent according to any one of appendices 38 to 54. (Appendix 56) 56. The skin lightening method of paragraph 55, wherein said skin lightening composition and/or said cosmetic agent is applied to the skin of a subject.
  • ⁇ Use> Appendix 57
  • composition for inducing expression of skin barrier function-related gene (Appendix 58) containing glycerin and/or a glycerin derivative and an expression-inducing component of a gene associated with skin barrier function, A composition for inducing the expression of a skin barrier function-related gene, wherein the skin barrier function-related gene expression-inducing component comprises, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 59 In the chemical formula (I), 59.
  • Appendix 60 59.
  • composition for inducing expression according to Appendix 58 or 59, wherein the cyclic peroxide represented by the chemical formula (I) is represented by the following chemical formula (II):
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the composition for inducing expression according to Appendix 60 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group).
  • Appendix 62 62.
  • Appendix 63 63.
  • Appendix 64 64.
  • Appendix 65 65.
  • Appendix 66 65.
  • ⁇ Composition for improving skin barrier function> (Appendix 67)
  • a composition for improving skin barrier function comprising the composition for inducing the expression of a skin barrier function-related gene according to any one of Appendices 58 to 66. (Appendix 68) 68.
  • composition for improvement according to Appendix 67 for use in a method for improving the skin barrier function of a subject by inducing the expression of a skin barrier function-related gene in the skin of a subject by transdermal administration.
  • ⁇ Skin barrier function-related gene expression inducer> An inducer of skin barrier function-related genes, comprising a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 70 In the chemical formula (I), 69.
  • Appendix 71 71.
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the derivative according to Appendix 71 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 73 73.
  • Appendix 74 74.
  • Appendix 75 75.
  • Appendix 76 76.
  • ⁇ Skin barrier function improver> An agent for improving skin barrier function, comprising the skin barrier function-related gene inducer according to any one of Appendices 69 to 76. (Appendix 78) 78.
  • the improving agent according to Appendix 77 for use in a method of improving the skin barrier function of a subject by inducing the expression of a skin barrier function-related gene in the skin of a subject by transdermal administration.
  • composition for inducing expression of antioxidant stress response gene (Appendix 79) containing glycerin and/or a glycerin derivative and an antioxidant stress response gene expression-inducing component, A composition for inducing the expression of an antioxidant stress response gene, wherein the component for inducing the expression of the antioxidant stress response gene contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 80 In the chemical formula (I), 79. The composition for inducing expression according to Appendix 79, wherein R 100 is a cyclic structure having 5 to 10 ring members.
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the composition for inducing expression according to Appendix 81 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, R is an alkyl group).
  • Appendix 83 83.
  • Appendix 84 The composition for inducing expression according to any one of Appendices 79 to 83, for use on skin.
  • Appendix 85 85.
  • Said antioxidant stress response gene is a Heme oxygenase 1 gene, a NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene, and/or a glutathione gene, from Appendix 79 85.
  • the composition for inducing expression according to any one of Appendices 79 to 86, wherein the composition for inducing expression of an antioxidant stress response gene is a composition for inducing expression of an antioxidant stress response gene in epidermal keratinocytes.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the derivative according to Appendix 90 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 92 92.
  • Appendix 93 93.
  • Appendix 94 from Appendix 88, wherein said antioxidant stress response gene is a Heme oxygenase 1 gene, a NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene, and/or a glutathione gene 93.
  • the inducer according to any one of 93 is a Heme oxygenase 1 gene, a NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 gene, and/or a glutathione gene 93.
  • Anti-inflammatory composition (Appendix 95) comprising glycerin and/or glycerin derivatives and an anti-inflammatory ingredient,
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 96 In the chemical formula (I), 96.
  • Appendix 97 97.
  • the anti-inflammatory composition according to appendix 95 or 96 wherein the cyclic peroxide represented by the chemical formula (I) is represented by the following chemical formula (II):
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the anti-inflammatory composition according to Clause 97 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group). (Appendix 99) 99.
  • Appendix 102 Any one of Appendices 95 to 101, wherein the anti-inflammatory composition is an IL-1 ⁇ gene expression-suppressing composition, an IL-1 ⁇ production-suppressing composition, and/or a prostaglandin E2 production-suppressing composition.
  • the anti-inflammatory composition according to . (Appendix 103) 103.
  • ⁇ Anti-inflammatory agent> (Appendix 104)
  • An anti-inflammatory agent comprising a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 105 In the chemical formula (I), 105.
  • Appendix 106) 106.
  • the anti-inflammatory agent according to appendix 104 or 105 wherein the cyclic peroxide represented by the chemical formula (I) is represented by the following chemical formula (II):
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the anti-inflammatory agent according to paragraph 106 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 108 108.
  • the anti-inflammatory agent according to any one of appendices 104 to 109, wherein the anti-inflammatory agent is an IL-1 ⁇ gene expression inhibitor, an IL-1 ⁇ production inhibitor, and/or a prostaglandin E2 production inhibitor. .
  • the anti-inflammatory agent according to any one of appendices 104 to 110, wherein the anti-inflammatory agent is an anti-inflammatory agent for epidermal keratinocytes.
  • the anti-inflammatory agent is an anti-inflammatory agent for epidermal keratinocytes.
  • Method for Inducing Expression of Skin Barrier Function-Related Gene (Appendix 112) Using the skin barrier function-related gene expression induction promoting composition according to any one of Appendices 58 to 66 and/or the skin barrier function-related gene expression induction promoting agent according to any one of Appendices 69 to 76, A method for inducing expression of a gene associated with skin barrier function. (Appendix 113) 113.
  • Appendix 124 A method of suppressing inflammation using the anti-inflammatory composition according to any one of Appendices 95-103 and/or the anti-inflammatory agent according to any one of Appendices 104-111.
  • Appendix 125 A method of suppression of Clause 124, wherein the subject is administered said anti-inflammatory composition and/or anti-inflammatory agent.
  • Appendix 126) 126.
  • the method of inducing expression according to Appendix 125 wherein the method is administered to the skin of the subject.
  • Appendix 127) 127.
  • Method for treating inflammatory disease (Appendix 128) A method of treating an inflammatory disease, comprising administering to a subject an anti-inflammatory composition according to any of Supplements 95-103 and/or an anti-inflammatory agent according to any of Supplements 104-111. (Appendix 129) 129. The treatment method of paragraph 128, wherein said subject is administered to the skin. (Appendix 130) 130. A method of treatment according to any of Appendixes 128 or 129 for use in vitro or in vivo .
  • Appendix 131 A composition for use in inducing expression of a gene associated with skin barrier function, A composition comprising the composition for inducing the expression of a skin barrier function-related gene according to any one of Appendices 58 to 66.
  • Appendix 132 An agent for use in inducing the expression of skin barrier function-related genes, The agent comprises the skin barrier function-related gene expression inducer according to any one of Appendices 69 to 76.
  • Appendix 133 A composition for use in improving skin barrier function, comprising: A composition comprising the composition for improving skin barrier function according to Appendix 67 or 68.
  • Appendix 134 An agent for use in improving skin barrier function, 78.
  • An agent comprising the agent for improving skin barrier function according to appendix 77 or 78.
  • Appendix 135) A composition for use in inducing expression of an antioxidant stress response gene, 88.
  • a composition comprising the composition for inducing the expression of an antioxidant stress response gene according to any one of Appendices 79 to 87.
  • An agent for use in inducing the expression of an antioxidant stress response gene The agent comprises the agent for inducing the expression of the antioxidant stress response gene according to any one of Appendices 88 to 94.
  • a composition for anti-inflammatory use comprising: 103.
  • a composition, wherein said composition comprises an anti-inflammatory composition according to any of Clauses 95-103.
  • Anti-glycation composition (Appendix 141) comprising glycerin and/or glycerin derivatives and an anti-glycation ingredient,
  • An anti-glycation composition wherein the anti-glycation component contains, as an active ingredient, a cyclic peroxide represented by the following chemical formula (I) or a salt thereof:
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure.
  • R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different.
  • Appendix 142 In the chemical formula (I), 142.
  • Appendix 143) 143.
  • the anti-glycation composition according to appendix 141 or 142 wherein the cyclic peroxide represented by the chemical formula (I) is represented by the following chemical formula (II):
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the anti-glycation composition according to Appendix 143 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (-SH), or an alkylthio group (-SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 145) 145.
  • Appendix 146) 146.
  • R 100 is a cyclic structure having 3 or more ring members, which may be saturated or unsaturated, may be an aromatic ring or a non-aromatic ring, and has a heteroatom other than the oxygen atom in the chemical formula (I) in the cyclic structure. It may or may not have, may be a single ring or a condensed ring, R 1 is a substituent, which may be one, plural, or absent, and when plural, may be the same or different. (Appendix 150) In the chemical formula (I), 149.
  • the anti-glycation agent according to appendix 149 wherein R 100 is a cyclic structure with 5 to 10 ring members.
  • Appendix 151 The anti-glycation agent according to appendix 149 or 150, wherein the cyclic peroxide represented by the chemical formula (I) is represented by the following chemical formula (II):
  • the substituents are each a hydroxyl group (—OH), an aldehyde group (formyl group), a hydroxyalkyl group, a sulfo group, a nitro group, a diazo group, an alkyl group, and an unsaturated fatty acid.
  • the anti-glycation agent according to Appendix 151 which is a group hydrocarbon group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen, a mercapto group (--SH), or an alkylthio group (--SR, where R is an alkyl group).
  • Appendix 153 153.
  • Appendix 155) 154 An anti-glycation agent according to any of paragraphs 149-154 for use on the skin.
  • compositions for use in antiglycation comprising: 148.
  • a composition, wherein said composition comprises an anti-glycation composition according to any of Appendices 141-148.
  • Appendix 161 An agent for use in antiglycation, An agent, wherein the agent comprises an anti-glycation agent according to any one of appendices 149-155.
  • the cyclic peroxide, the oxidation reaction product, and the method for producing the oxidation reaction product of the first aspect of the present invention are highly safe, and are therefore suitable for fields such as medicines, cosmetics, foods, and supplements. In, it is extremely useful.
  • the whitening composition of the second aspect of the present invention is extremely useful in the field of cosmetics, for example.
  • composition for inducing the expression of skin barrier function-related genes of the third aspect of the present invention can induce the expression of skin barrier function-related genes, and is therefore extremely useful in the field of cosmetics, for example. .
  • the anti-glycation composition of the fourth aspect of the present invention has anti-glycation activity, and therefore is extremely useful in the field of cosmetics, for example.

Abstract

安全性が高い環状過酸化物を提供する。　本発明の環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表されることを特徴とする。　前記化学式（Ｉ）中、　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。

Description

環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途
　本発明は、環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、美白用組成物、美白剤、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物、皮膚バリア機能の改善用組成物、皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤、皮膚バリア機能の改善剤、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤、抗炎症組成物、抗炎症剤、抗糖化用組成物、および抗糖化剤に関する。
　過酸化水素等の過酸化物は、その酸化能等により、産業上利用されている物質である。従来、創薬分野では、例えば、過酸化水素は、ＴＲＰチャネル活性物質であることが知られている。ＴＲＰチャネル（ＴＲＰレセプター）は、細胞膜に存在するイオンチャネル型受容体（レセプター）の１つであり、創薬のターゲットとして利用されている。
　また、皮膚科学分野では、皮膚の色を決定する要素としては、前記皮膚に含まれるメラニンの量および質が重要であると考えられている。このため、美白成分として、メラニン生成を抑制する美白剤、皮膚中のメラニンを減少させる美白剤の開発が行なわれている。特許文献１では、メラニン分解を促進する美白成分として、ペパーミント、レモンバーム等の植物抽出物を用いることが記載されている。
　さらに、皮膚科学分野では、加齢とともに、皮膚のバリア機能が低下することが知られている。前記皮膚のバリア機能の低下は、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患と関連していることが知られている（非特許文献１）。
　またさらに、身体老化に関する分野では、糖化反応（メイラード反応）は、タンパク質と還元糖等の炭水化物とが酵素非依存的に結合する反応であり、最終的に終末糖化産物（Advanced Glycation End Products：ＡＧＥｓ）を生成することが知られている。生体内で前記糖化反応によってタンパク質からＡＧＥｓを含むタンパク質が生じると、前記タンパク質は、ＡＧＥｓを含むことにより、生体内での本来の機能を発揮できなくなる。このため、ＡＧＥｓは、老化現象に関連すると言われている。また、皮膚においてＡＧＥｓが蓄積すると、たるみ、しわ、シミ等の原因となることが示唆されてる。
特開２０２０－０５９６５６号公報
石塚洋典、「皮膚バリア形成とバリア不全が関与する皮膚疾患」、２０１７年、Jpn. J. Clin. Immunol.、40（6）、416～427頁
　しかしながら、創薬分野では、過酸化水素は、反応活性が高いために、刺激性が強い、爆発のおそれがある、等の、安全性の問題がある。
　また、皮膚科学分野では、皮膚のバリア機能に関連する遺伝子の発現を誘導する組成物は知られていない。また、酸化力を有する構造を含有する化合物が、皮膚のバリア機能に関連する遺伝子の発現誘導および皮膚のバリア機能の改善に寄与することも知られていない。
　さらに、前述のとおり、身体老化に関する分野では、生体内で前記糖化反応によってタンパク質からＡＧＥｓを含むタンパク質が生じると、前記タンパク質は、ＡＧＥｓを含むことにより、生体内での本来の機能を発揮できなくなることが知られている。このため、ＡＧＥｓは、老化現象に関連すると言われている。また、皮膚においてＡＧＥｓが蓄積すると、たるみ、しわ、シミ等の原因となることが示唆されてる。
　そこで、本発明における第１の発明は、安全性が高い環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法の提供を目的とする。
　本発明における第２の発明は、新たな美白成分を含有する美白用組成物および美白剤の提供を目的とする。
　本発明における第３の発明は、新たな皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分を含有する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物および皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤の提供を目的とする。
　本発明における第４の発明は、新たな抗糖化成分を含有する抗糖化用組成物および抗糖化剤の提供を目的とする。
［第１の発明における、課題を解決するための手段］
　前記安全性の問題を解決するために、本発明の第１の発明における環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表されることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第１の発明における酸化反応生成物は、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物である。
　本発明の第１の発明における酸化反応生成物の製造方法は、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む前記本発明の酸化反応生成物の製造方法である。
［第２の発明における、課題を解決するための手段］
　新たな美白成分を含有する美白用組成物および美白剤を提供するために、本発明の第２の発明における美白用組成物は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、美白成分とを含み、
前記美白成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明における第２の発明の美白剤は、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
［第３の発明における、課題を解決するための手段］
　新たな皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分を含有する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物および皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤を提供するために、本発明の第３の発明における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分とを含み、
前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第３の発明における皮膚バリア機能の改善用組成物は、前記本発明の第３の発明に記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物を含む。
　本発明の第３の発明における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤は、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第３の発明における皮膚バリア機能の改善剤は、前記本発明の第３の発明における皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤を含む。
　本発明の第３の発明における抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分とを含み、
前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第３の発明における抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤は、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第３の発明における抗炎症組成物は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗炎症成分とを含み、
前記抗炎症成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明の第３の発明における抗炎症剤は、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
［第４の発明における、課題を解決するための手段］
　新たな抗糖化成分を含有する抗糖化用組成物および抗糖化剤を提供するために、本発明の第４の発明における抗糖化用組成物（以下、「組成物」ともいう）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗糖化成分とを含み、
前記抗糖化成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
物を含む。
　本発明の第４の発明における抗糖化剤は、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
［第１の発明の効果］
　本発明の第１の発明によれば、安全性が高い環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法を提供することができる。
［第２の発明の効果］
　本発明の第２の発明によれば、新たな美白成分を含有する美白用組成物および美白剤を提供することができる。
［第３の発明の効果］
　本発明の第３の発明によれば、新たな皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分を含有する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物および皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤を提供することができる。
［第４の発明の効果］
　本発明の第４の発明によれば、新たな抗糖化成分を含有する抗糖化用組成物および抗糖化剤を提供することができる。
図１－１は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－２は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－３は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－４は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－５は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－６は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図１－７は、反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)である。 図１－８は、図１－７のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトル図である。 図１－９は、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す図である。 図１－１０は、図１－９のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図１－１１は、図１－９のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図１－１２は、図１－９のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図１－１３は、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す図である。 図１－１４は、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図である。 図１－１５は、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図である。 図１－１６は、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図である。 図１－１７は、図１－９のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図１－１８は、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図１－１９は、図１－１８の一部の拡大図である。 図１－２０は、ＴＬＣ１スポット品と、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す図である。 図１－２１は、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図である。 図１－２２は、図１－９のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図である。 図１－２３は、図１－９のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す図である。 図１－２４は、TRPM2（発現細胞）およびVector（TRPM2非発現細胞）に対するＧ（グリセリン）、ＯＧ（オゾン化グリセリン）、ＬＯＧ（オゾン化酸化物）およびＨＯＧ（熱処理オゾン化グリセリン）の添加効果を示す図である。 図１－２５は、ＧおよびＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した図である。 図１－２６は、Ｇ、ＯＧ、ＬＯＧおよびＨＯＧについてTRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した図である。 図１－２７は、ＬＯＧおよびＯＧについて、カタラーゼを５００ｕｎｉｔ／ｍｌ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、カタラーゼを加えなかった場合と比較した図である。 図１－２８は、ＯＧおよびＬＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した図である。 図１－２９は、０．１質量％ＬＯＧについて、カタラーゼを１００ｕｎｉｔ／ｍｌ加えたか、または、ＰＪ３４（Chemscene社の商品名）を１μｍ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、カタラーゼおよびＰＪ３４を加えなかった場合と比較した図である。 図１－３０は、０．１質量％ＬＯＧについて、ジピリジル（α,α'-ジピリジル）を１００μｍ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、ジピリジルを加えなかった場合と比較した図である。 図１－３１は、ＬＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたことと、TRPM2（発現細胞）に代えてTRPM1　HEK（発現細胞）またはHEK（発現細胞）を用いたこと以外は図１－２４と同条件で、各細胞に対するＴＲＰチャネル活性を確認した図である。 図１－３２は、Ｆ７を種々の濃度で用いて図１－３１と同様の方法でTRPM2（発現細胞）およびTRPMA1（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を検証した図である。 図１－３３は、Ｆ７を種々の濃度で用いて図１－３１と同様の方法でTRPM2（発現細胞）およびTRPMA1（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を検証した図である。 図２－１は、実施例２－１における、経時的なメラニン測定値の結果を示すグラフである。 図２－２は、実施例２－１における、経時的なメラニン測定値の変化量を示すグラフである。 図２－３は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－４は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－５は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－６は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－７は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－８は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図２－９は、反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)である。 図２－１０は、図２－９のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトル図である。 図２－１１は、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す図である。 図２－１２は、図２－１１のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図２－１３は、図２－１１のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図２－１４は、図２－１１のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図２－１５は、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す図である。 図２－１６は、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図である。 図２－１７は、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図である。 図２－１８は、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図である。 図２－１９は、図２－１１のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図２－２０は、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図２－２１は、図２－２０の一部の拡大図である。 図２－２２は、ＴＬＣ１スポット品と、図２－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す図である。 図２－２３は、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図である。 図２－２４は、図２－１１のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図である。 図２－２５は、図２－１１のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す図である。 図３－１は、実施例３－１における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現量を示すグラフである。 図３－２は、実施例３－１における抗酸化ストレス応答遺伝子の発現量を示すグラフである。 図３－３は、実施例３－１におけるグルタチオンのペプチド量を示すグラフである。 図３－４は、実施例３－１における細胞の生存率を示すグラフである。 図３－５は、実施例３－１におけるＩＬ－１αの産生量を示すグラフである。 図３－６は、実施例３－１におけるプロスタグランジンＥ２の産生量を示すグラフである。 図３－７は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－８は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－９は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－１０は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－１１は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－１２は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図３－１３は、反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)である。 図３－１４は、図３－１３のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトル図である。 図３－１５は、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す図である。 図３－１６は、図３－１５のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図３－１７は、図３－１５のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図３－１８は、図３－１５のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図３－１９は、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す図である。 図３－２０は、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図である。 図３－２１は、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図である。 図３－２２は、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図である。 図３－２３は、図３－１５のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図３－２４は、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図３－２５は、図３－２４の一部の拡大図である。 図３－２６は、ＴＬＣ１スポット品と、図３－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す図である。 図３－２７は、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図である。 図３－２８は、図３－１５のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図である。 図３－２９は、図３－１５のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す図である。 図４－１は、実施例４－１における抗糖化率を示すグラフである。 図４－２は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－３は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－４は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－５は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－６は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－７は、グリセリンのオゾン酸化の反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）の、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定したＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。 図４－８は、反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)である。 図４－９は、図４－８のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトル図である。 図４－１０は、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す図である。 図４－１１は、図４－１０のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図４－１２は、図４－１０のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図４－１３は、図４－１０のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す図である。 図４－１４は、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す図である。 図４－１５は、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図である。 図４－１６は、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図である。 図４－１７は、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図である。 図４－１８は、図４－１０のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図４－１９は、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す図である。 図４－２０は、図４－１９の一部の拡大図である。 図４－２１は、ＴＬＣ１スポット品と、図４－４におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す図である。 図４－２２は、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図である。 図４－２３は、図４－１０のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図である。 図４－２４は、図４－１０のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す図である。
　以下、本発明について、例を挙げてさらに具体的に説明する。ただし、本発明は、以下の説明により限定されない。
［第１の発明を実施するための形態］
　まず、本発明における第１の発明を実施するための形態について説明する。ただし、本発明における第１の発明は、以下の説明により限定されない。
　本発明の第１の発明において、化合物に互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、特に断らない限り、いずれの異性体も本発明の第１の発明に用いることができる。また、本発明の第１の発明において、物質が塩を形成し得る場合は、特に断らない限り、前記塩も本発明の第１の発明に用いることができる。前記塩は、酸付加塩でもよいが、塩基付加塩でもよい。さらに、前記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でもよく、前記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。前記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、および過ヨウ素酸等があげられる。前記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等があげられる。前記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウム等があげられる。前記有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があげられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、前記化合物に、前記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。
　本発明の第１の発明において、ヘテロ原子を含まない前記芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環等があげられる。ヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジン環、およびチオフェン環等があげられる。含窒素芳香環は、例えば、正電荷を有していなくてもよいし、有していてもよい。正電荷を有しない含窒素芳香環としては、例えば、ピロリン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、アクリジン環、３，４－ベンゾキノリン環、５，６－ベンゾキノリン環、６，７－ベンゾキノリン環、７，８－ベンゾキノリン環、３，４－ベンゾイソキノリン環、５，６－ベンゾイソキノリン環、６，７－ベンゾイソキノリン環、７，８－ベンゾイソキノリン環等があげられる。正電荷を有する含窒素芳香環としては、例えば、ピロリニウム環、ピリジニウム環、ピリダジニウム環、ピリミジニウム環、ピラジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環、アクリジニウム環、３，４－ベンゾキノリニウム環、５，６－ベンゾキノリニウム環、６，７－ベンゾキノリニウム環、７，８－ベンゾキノリニウム環、３，４－ベンゾイソキノリニウム環、５，６－ベンゾイソキノリニウム環、６，７－ベンゾイソキノリニウム環、７，８－ベンゾイソキノリニウム環等があげられる。含酸素芳香環または含硫黄芳香環としては、例えば、前記ヘテロ原子を含まない芳香環または含窒素芳香環の炭素原子または窒素原子の少なくとも一つを、酸素原子および硫黄原子の少なくとも一方で置き換えた芳香環があげられる。
　本発明の第１の発明において、「置換基」としては、例えば、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、アルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）等が挙げられる。
　本発明の第１の発明において、鎖状置換基（例えば、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）は、特に断らない限り、直鎖状でも分枝状でもよく、その炭素数は、特に限定されないが、例えば、１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２（不飽和炭化水素基の場合は２以上）であってもよい。また、本発明の第１の発明において、環状の基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基等）の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５～３２、５～２４、６～１８、６～１２、または６～１０であってもよい。また、置換基等に異性体が存在する場合は、特に断らない限り、どの異性体でもよく、例えば、単に「ブチル基」という場合は、ｎ－ブチル基でもｓｅｃ－ブチル基でもｔｅｒｔ－ブチル基でもよく、単に「ナフチル基」という場合は、１－ナフチル基でも２－ナフチル基でもよい。
　以下、本発明の第１の発明について、例をあげてさらに具体的に説明する。ただし、本発明の第１の発明は、以下の説明により限定されない。また、本発明の第１の発明における各説明は、特に言及がない限り、互いに援用可能である。なお、本明細書において、「～」という表現を用いた場合、その前後の数値または物理値を含む意味で用いる。また、本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」という表現には、「Ａのみ」、「Ｂのみ」、「ＡおよびＢの双方」が含まれる。
［１．環状過酸化物］
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、前述のとおり、下記化学式（Ｉ）で表されることを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子のことをいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、ホウ素原子、およびケイ素原子からなる群から選択される１つであってもよい。前記置換基は、特に限定されないが、例えば、水酸基を含んでいてもよく、例えば、前述の水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、およびアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）からなる群から選択される１つであってもよい。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、例えば、前記化学式（Ｉ）中、Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造であってもよい。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、例えば、下記化学式（ＩＩ）で表される環状過酸化物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、例えば、前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）であってもよい。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、例えば、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であってもよい。なお、下記化学式（１）で表される環状過酸化物は、前記化学式（ＩＩ）中の全てのＲ１１が水素原子である場合に該当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　本発明における第１の発明の環状過酸化物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、後述する本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法により、アルコールを酸化して製造することができる。この場合において、例えば、製造した酸化反応生成物を精製せずにそのまま用いてもよいし、本発明における第１の発明の環状過酸化物のみを単離精製して用いてもよい。
　アルコールの酸化、例えばグリセリンのオゾン酸化により、環状過酸化物が得られるという現象は、本発明者らが初めて見出した。環状過酸化物が得られるメカニズムは不明であるが、例えば、後述するようにアルコールの酸化反応の反応時間を長くすることにより、従来の反応とは異なる反応生成物が得られると推測される。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
　一般的に、環状過酸化物は、その酸化能等により、産業上利用されている物質である。特に、本発明における第１の発明の環状過酸化物の構造と同様の７員環（トリオキソラン）骨格を有するアルテミシニンは、抗マラリアで有用であり２０１５年のノーベル賞を受賞しており、現在もその誘導体が研究されている。
　しかしながら、アルテミシニンを天然物から抽出および精製するのは供給が不安定であった。また、アルテミシニンは水溶性でなく、かつ脂溶性でもないため製剤化の課題が多かった。一方、水溶性で酸化力のある物質としては、前述のとおり過酸化水素が挙げられるが、反応性が高く、不安定であり、生体には外用剤として消毒に使用する程度であった。
　これに対し、本発明の第１の発明によれば、例えば、安全性が高く、かつ水溶性に優れた環状過酸化物および酸化反応生成物と、そのような酸化反応生成物の製造方法とを提供することができる。なお、本発明における第１の発明の環状過酸化物または本発明における第１の発明の酸化反応生成物が水溶性で酸化能を発揮することの評価法としては、例えば、後述の実施例１に記載したように、創薬のターゲットにも使用されているＴＲＰチャネルに対する活性を評価する方法が挙げられる。本発明における第１の発明の環状過酸化物または本発明における第１の発明の酸化反応生成物がＴＲＰチャネル活性を示すメカニズムは、特に限定されないが、例えば、緩やかに分解して過酸化水素を発生することによりＴＲＰチャネル活性を示すと考えられる。
［２．酸化反応生成物］
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、前述のとおり、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物である。ただし、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、アルコールの酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。例えば、前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。ただし、前述のとおり、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、アルコールのオゾン酸化および過酸化水素酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、複数の酸化反応生成物を含む混合物であってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、酸化能を有していてもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、還元能を有していてもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、ＴＲＰチャネル活性物質を含んでいてもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物において、原料となる前記アルコールは、特に限定されない。本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、飽和アルコールであってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、多価アルコールであってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方であってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含んでいてもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前記本発明における第１の発明の環状過酸化物を含んでいてもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物の原料となる前記アルコールは、特に限定されず、例えば、前述のとおり飽和アルコールでもよいし、不飽和アルコールでもよい。また、前記アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよい。また、前記アルコールは、例えば、多価アルコールでもよく、１価のアルコールでもよい。前記多価アルコールの価数も、特に限定されず、例えば、２価、３価、または４価等であってもよい。１価の飽和アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和アルコールが挙げられ、前記飽和アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等が挙げられる。飽和多価アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和多価アルコールが挙げられ、前記飽和多価アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、エチレングリコール（エタン－１，２－ジオール）、プロピレングリコール（プロパン－１，２－ジオール）、グリセリン、グリセリン誘導体等が挙げられる。前記グリセリン誘導体は、特に限定されないが、例えば、グリセリンの重合体、または、グリセリンの水素原子の少なくとも１つが置換基（例えば、アルキル基等）で置換された化合物でもよい。前記グリセリン誘導体としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン等が挙げられる。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、還元能を有する物質であってもよい。例えば、本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、還元能を有する官能基を有していることにより、前記官能基由来の還元能を有していてもよい。具体的には、例えば、本発明における第１の発明の酸化反応生成物が、アルデヒド基（ホルミル基）を有することにより、還元能を有していてもよいし、本発明における第１の発明のＴＲＰチャネル活性物質が、ケト－エノール互変異体であることにより、前記ケト体由来の還元能を有していてもよい。例えば、後述する実施例１で得られた本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、ＮＭＲで確認されたとおり骨格にアセタール構造を含むため、ケトン、アルデヒドに由来するＤＮＰＨ（ジニトロフェニルヒドラジン：ケトン・アルデヒド由来）反応で発色すると考えられる。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られる物質であってもよい。具体的には、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して、さらに酸化された構造であってもよい。前記２分子以上のアルコールの分子の「結合」形態は、特に限定されず、例えば、付加、縮合等であってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
［３．酸化反応生成物の製造方法］
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む前記本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法である。
　前記アルコール酸化工程において、アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、例えば、前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化してもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程の反応時間は、特に限定されない。前記アルコール酸化工程における反応時間は、例えば、２４時間以上若しくは１日以上、４８時間以上若しくは２日以上、７２時間以上若しくは３日以上、１２０時間以上若しくは５日以上、または１６８時間以上若しくは７日以上であってもよい。前記アルコール酸化工程における反応時間の上限値は特に限定されないが、例えば、７２０時間以下若しくは３０日以下、または３６０時間以下若しくは１５日以下であってもよい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法において、前記本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む反応生成物を得るためには、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることが好ましい。例えば、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることで、従来のグリセリンのオゾン酸化反応等では得られなかった前記本発明における第１の発明の環状過酸化物を製造できると考えられる。本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法において、製造効率のためには、前記アルコール酸化工程の反応時間が長すぎないことが好ましい。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む。ただし、前述のとおり、本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、この製造方法により製造された物質に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。以下、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法について、例を挙げて、さらに具体的に説明する。
　以下においては、前記アルコールとしてグリセリンを用い、オゾン酸化する場合を例に挙げて説明する。ただし、以下の説明は、前述のとおり、例示であり、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法は、以下の説明に限定されない。例えば、以下の方法は、グリセリンに代えて他のアルコールを用いても同様にして行うことができる。例えば、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程におけるアルコールの酸化方法は、特に限定されず任意であり、オゾン酸化のみには限定されない。前記酸化方法は、例えば、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。また、例えば、アルコールの種類およびアルコールの酸化方法のみならず、各物質の濃度、反応温度、反応時間、およびその他の反応条件についても、適宜変更可能である。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、グリセリンとオゾンとを接触させること、より具体的には、グリセリンとオゾンとを混合することにより、グリセリンを酸化する工程（本発明における第１の発明の前記「アルコール酸化工程」に該当する。）を含む製造方法により製造できる。前記グリセリンを酸化する工程は、例えば、グリセリン溶液とオゾンを含む気体とを、気液接触させて、グリセリンを酸化する工程であってもよい。
　前記グリセリン溶液は、グリセリンが高濃度であることが好ましい。前記高濃度のグリセリン溶液としては、例えば、グリセリン濃度７５％以上のグリセリン溶液を用いることができ、具体例として、日本薬局方品の８４～８７重量％のグリセリン溶液が好ましく、日本薬局方品のグリセリン濃度９８重量％以上の濃グリセリン溶液がより好ましく、濃度９８．５重量％以上の精製グリセリン溶液がさらに好ましい。前記グリセリン溶液は、例えば、グリセリン濃度が相対的に高い程、オゾンをより高濃度に処理させることができる。前記グリセリン溶液において、グリセリンに対する溶媒は、特に制限されず、例えば、水等の水性溶媒である。
　前記オゾンを含む気体は、オゾンが高濃度であることが好ましい。前記オゾン濃度の高い気体の製造方法は、特に制限されず、例えば、酸素ガスに無声放電することでオゾンを生成するオゾン発生装置が使用できる。酸素ガスを用いる場合、例えば、医療用の酸素ボンベを用いてもよいし、また、酸素発生装置で製造された酸素ガスを用いてもよい。
　前記グリセリン溶液と前記オゾンを含む気体とを気液接触させる方法としては、特に制限されず、例えば、タンクに高濃度（例えば、９８重量％以上）のグリセリン溶液を入れ、散気管を用いて前記タンク内に前記オゾン濃度の高い気体を微細な気泡として放出する方法がある。具体的には、例えば、オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記濃グリセリン溶液中に、約７日間曝気することにより、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍのオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。曝気の時間は、特に制限されず、例えば、相対的により長時間行うことにより、本発明における第１の発明の酸化反応生成物をより高濃度で含むオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、反応後の混合物（例えば、前記オゾン処理グリセリン溶液）から分取しない状態でそのまま用いてもよいし、前記反応後の混合物から本発明における第１の発明の酸化反応生成物を分取した後に用いてもよい。分取方法は特に限定されないが、例えば、分取薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより、前記反応後の混合物から本発明における第１の発明の酸化反応生成物を分取できる。
　従来は、酸化力を有するペルオキシド等の物質の製造は、複雑な系を経由する必要があった。本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法によれば、例えば、酸化力を有する酸化反応生成物を、きわめて単純かつ簡単な方法で製造することができる。
　本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素を発生可能である。本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍの本発明における第１の発明の酸化反応生成物あたり、１～４０００ｐｐｍ、１０～４０００ｐｐｍ、１００～４０００ｐｐｍの過酸化水素を発生しうる。
［４．環状過酸化物および酸化反応生成物の使用方法］
　本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物の使用方法は、特に限定されない。例えば、本発明における第１の発明の環状過酸化物または本発明における第１の発明の酸化反応生成物がＴＲＰチャネル活性を有する場合は、ＴＲＰチャネル活性物質として使用してもよい。その場合の使用方法は、特に限定されず、例えば、一般的なＴＲＰチャネル活性物質の使用方法と同様であってもよい。本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、前述のとおり、安全性が高いため、安全に使用することができる。また、本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物の使用方法は、例えば、前述のとおり、反応後の混合物から分取しない状態でそのまま用いてもよいし、前記反応後の混合物から本発明における第１の発明の環状過酸化物または本発明における第１の発明の酸化反応生成物を分取した後に用いてもよい。
　本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、前述のとおり、爆発性、刺激性等が抑制されており、安全性が高いため、極めて有用である。本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、例えば、かゆみ、痛み等に関するイオンチャンネル（例えばTRPA1等）に作用し得ることから医薬の開発等に使用可能である。
　また、本発明における第１の発明の環状過酸化物および本発明における第１の発明の酸化反応生成物の用途は、これらに限定されず、例えば、化粧品、医薬品、食品、またはサプリメント等としての種々の用途に適用可能である。
［第２の発明を実施するための形態］
　つぎに、本発明における第２の発明を実施するための形態について説明する。ただし、本発明における第２の発明は、以下の説明により限定されない。
　本発明の第２の発明において、化合物に互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、特に断らない限り、いずれの異性体も本発明の第２の発明に用いることができる。また、本発明の第２の発明において、物質が塩を形成し得る場合は、特に断らない限り、前記塩も本発明の第２の発明に用いることができる。前記塩は、酸付加塩でもよいが、塩基付加塩でもよい。さらに、前記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でもよく、前記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。前記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、および過ヨウ素酸等があげられる。前記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等があげられる。前記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウム等があげられる。前記有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があげられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、前記化合物に、前記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。
　本発明の第２の発明において、ヘテロ原子を含まない前記芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環等があげられる。ヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジン環、およびチオフェン環等があげられる。含窒素芳香環は、例えば、正電荷を有していなくてもよいし、有していてもよい。正電荷を有しない含窒素芳香環としては、例えば、ピロリン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、アクリジン環、３，４－ベンゾキノリン環、５，６－ベンゾキノリン環、６，７－ベンゾキノリン環、７，８－ベンゾキノリン環、３，４－ベンゾイソキノリン環、５，６－ベンゾイソキノリン環、６，７－ベンゾイソキノリン環、７，８－ベンゾイソキノリン環等があげられる。正電荷を有する含窒素芳香環としては、例えば、ピロリニウム環、ピリジニウム環、ピリダジニウム環、ピリミジニウム環、ピラジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環、アクリジニウム環、３，４－ベンゾキノリニウム環、５，６－ベンゾキノリニウム環、６，７－ベンゾキノリニウム環、７，８－ベンゾキノリニウム環、３，４－ベンゾイソキノリニウム環、５，６－ベンゾイソキノリニウム環、６，７－ベンゾイソキノリニウム環、７，８－ベンゾイソキノリニウム環等があげられる。含酸素芳香環または含硫黄芳香環としては、例えば、前記ヘテロ原子を含まない芳香環または含窒素芳香環の炭素原子または窒素原子の少なくとも一つを、酸素原子および硫黄原子の少なくとも一方で置き換えた芳香環があげられる。
　本発明の第２の発明において、「置換基」としては、例えば、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、アルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）等があげられる。
　本発明の第２の発明において、鎖状置換基（例えば、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）は、特に断らない限り、直鎖状でも分枝状でもよく、その炭素数は、特に限定されないが、例えば、１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２（不飽和炭化水素基の場合は２以上）であってもよい。また、本明細書において、環状の基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基等）の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５～３２、５～２４、６～１８、６～１２、または６～１０であってもよい。また、置換基等に異性体が存在する場合は、特に断らない限り、どの異性体でもよく、例えば、単に「ブチル基」という場合は、ｎ－ブチル基でもｓｅｃ－ブチル基でもｔｅｒｔ－ブチル基でもよく、単に「ナフチル基」という場合は、１－ナフチル基でも２－ナフチル基でもよい。
　本発明の第２の発明において、「美白」は、色素沈着の予防および／または改善を意味する。具体的には、前記「美白」は、例えば、シミ、くすみ、そばかす、日焼け、皮膚の炎症、皮膚への刺激による黒ずみ等のメラニンの生成または産生の亢進、メラニンの過剰蓄積、および／またはメラニンの沈着異常等により生じる色素沈着症状；ステロイド等の薬物による皮膚の黒化症等の色素沈着をもたらす疾患等による色素沈着症状；等の予防および／または改善を意味する。
　以下、本発明の第２の発明について、例をあげてさらに具体的に説明する。ただし、本発明の第２の発明は、以下の説明により限定されない。また、本発明の第２の発明における各説明は、特に言及がない限り、互いに援用可能である。なお、本明細書において、「～」という表現を用いた場合、その前後の数値または物理値を含む意味で用いる。また、本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」という表現には、「Ａのみ」、「Ｂのみ」、「ＡおよびＢの双方」が含まれる。
＜美白用組成物＞
　本発明における第２の発明の美白用組成物（以下、「組成物」という）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、美白成分とを含み、前記美白成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第２の発明の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、後述するように、メラニンの分解を促進すると推定される。このため、本発明における第２の発明の組成物によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する美白効果を得ることができる。
　本発明における第２の発明の美白用組成物は、例えば、シミ、くすみ、またはそばかすの改善用組成物、メラニン生成抑制用組成物、メラニン分解用組成物、メラニンの排出促進組成物、皮膚の色素沈着の低減用組成物、皮膚のホワイトニング用組成物等ということもできる。
［１．美白成分］
　本発明における第２の発明の組成物は、前述のように、美白成分を含む。本発明における第２の発明の組成物は、前記美白成分の有効成分として、前記環状過酸化物を含んでもよいし、後述するように、前記環状過酸化物を含有する酸化反応生成物を含んでもよいし、両者を含んでもよい。前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、後述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
　本発明における第２の発明の組成物において、前記美白成分の含有量は、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第２の発明の組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
［２．環状過酸化物］
　前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子のことをいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、ホウ素原子、およびケイ素原子からなる群から選択される１つであってもよい。前記置換基は、特に限定されないが、例えば、水酸基を含んでいてもよく、例えば、前述の水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、およびアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）からなる群から選択される１つであってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（Ｉ）中、Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（ＩＩ）で表される環状過酸化物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であってもよい。なお、下記化学式（１）で表される環状過酸化物は、前記化学式（ＩＩ）中の全てのＲ１１が水素原子である場合に該当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　前記環状過酸化物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、後述する前記酸化反応生成物の製造方法により、アルコールを酸化して製造することができる。この場合において、例えば、製造した酸化反応生成物を精製せずにそのまま用いてもよいし、前記環状過酸化物のみを単離精製して用いてもよい。
　アルコールの酸化、例えば、グリセリンのオゾン酸化により、環状過酸化物が得られるという現象は、本発明者らが初めて見出した。環状過酸化物が得られるメカニズムは不明であるが、例えば、後述するようにアルコールの酸化反応の反応時間を長くすることにより、従来の反応とは異なる反応生成物が得られると推測される。
　前記環状過酸化物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
　一般的に、環状過酸化物は、その酸化能等により、産業上利用されている物質である。特に、前記環状過酸化物の構造と同様の７員環（トリオキソラン）骨格を有するアルテミシニンは、抗マラリアで有用であり２０１５年のノーベル賞を受賞しており、現在もその誘導体が研究されている。
　しかしながら、アルテミシニンを天然物から抽出および精製するのは供給が不安定であった。また、アルテミシニンは水溶性でなく、かつ脂溶性でもないため製剤化の課題が多かった。一方、水溶性で酸化力のある物質としては、過酸化水素があげられるが、反応性が高く、不安定であり、生体には外用剤として消毒に使用する程度であった。
　これに対し、本発明の第２の発明によれば、例えば、安全性が高く、かつ水溶性に優れた環状過酸化物および酸化反応生成物を用いるため、生体に好適に用いることができる。また、本発明の第２の発明では、前記環状過酸化物の酸化能によりメラニンを分解でき、これにより美白作用が得られると推定される。前記美白作用は、後述の実施例２に準じて評価できる。
　本発明における第２の発明の組成物において、前記環状過酸化物は、塩でもよいし、水和物等の溶媒和物でもよい。前記環状過酸化物の説明は、前記環状過酸化物の塩またはそれらの溶媒和物の説明に援用できる。
［３．酸化反応生成物］
　前記酸化反応生成物は、前述のとおり、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物である。ただし、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールの酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。例えば、前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールのオゾン酸化および過酸化水素酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、複数の酸化反応生成物を含む混合物であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、酸化能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、還元能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、メラニン分解活性、メラニン生成抑制活性、および／またはメラニンの排出促進活性を有する物質を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物において、原料となる前記アルコールは、特に限定されない。前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、飽和アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、多価アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記環状過酸化物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物の原料となる前記アルコールは、特に限定されず、例えば、前述のとおり飽和アルコールでもよいし、不飽和アルコールでもよい。また、前記アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよい。また、前記アルコールは、例えば、多価アルコールでもよく、１価のアルコールでもよい。前記多価アルコールの価数も、特に限定されず、例えば、２価、３価、または４価等であってもよい。１価の飽和アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和アルコールがあげられ、前記飽和アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等があげられる。飽和多価アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和多価アルコールがあげられ、前記飽和多価アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、エチレングリコール（エタン－１，２－ジオール）、プロピレングリコール（プロパン－１，２－ジオール）、グリセリン、グリセリン誘導体等があげられる。前記グリセリン誘導体は、特に限定されないが、例えば、グリセリンの重合体、または、グリセリンの水素原子の少なくとも１つが置換基（例えば、アルキル基等）で置換された化合物でもよい。前記グリセリン誘導体としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン等があげられる。前記グリセリン誘導体は、グリセリンの酸化体であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、還元能を有する物質であってもよい。例えば、前記酸化反応生成物は、還元能を有する官能基を有していることにより、前記官能基由来の還元能を有していてもよい。具体的には、例えば、前記酸化反応生成物が、アルデヒド基（ホルミル基）を有することにより、還元能を有していてもよいし、ケト－エノール互変異体であることにより、前記ケト体由来の還元能を有していてもよい。例えば、後述する実施例２で得られた前記酸化反応生成物は、ＮＭＲで確認されたとおり骨格にアセタール構造を含むため、ケトン、アルデヒドに由来するＤＮＰＨ（ジニトロフェニルヒドラジン：ケトン・アルデヒド由来）反応で発色すると考えられる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られる物質であってもよい。具体的には、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して、さらに酸化された構造であってもよい。前記２分子以上のアルコールの分子の「結合」形態は、特に限定されず、例えば、付加、縮合等であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
［４．酸化反応生成物の製造方法］
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む前記酸化反応生成物の製造方法である。
　前記アルコール酸化工程において、アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。前記酸化反応生成物の製造方法は、例えば、前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化してもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程の反応時間は、特に限定されない。前記アルコール酸化工程における反応時間は、例えば、２４時間以上もしくは１日以上、４８時間以上もしくは２日以上、７２時間以上もしくは３日以上、１２０時間以上もしくは５日以上、または１６８時間以上もしくは７日以上であってもよい。前記アルコール酸化工程における反応時間の上限値は、特に限定されないが、例えば、７２０時間以下もしくは３０日以下、または３６０時間以下もしくは１５日以下であってもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記環状過酸化物を含む反応生成物を得るためには、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることが好ましい。例えば、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることで、従来のグリセリンのオゾン酸化反応等では得られなかった前記環状過酸化物を製造できると考えられる。前記酸化反応生成物の製造方法において、製造効率のためには、前記アルコール酸化工程の反応時間が長すぎないことが好ましい。
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物は、この製造方法により製造された物質に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。以下、前記酸化反応生成物の製造方法について、例をあげて、さらに具体的に説明する。
　以下においては、前記アルコールとしてグリセリンを用い、オゾン酸化する場合を例にあげて説明する。ただし、以下の説明は、前述のとおり、例示であり、前記酸化反応生成物の製造方法は、以下の説明に限定されない。例えば、以下の方法は、グリセリンに代えて他のアルコールを用いても同様にして行うことができる。例えば、前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程におけるアルコールの酸化方法は、特に限定されず任意であり、オゾン酸化のみには限定されない。前記酸化方法は、例えば、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。また、例えば、アルコールの種類およびアルコールの酸化方法のみならず、各物質の濃度、反応温度、反応時間、およびその他の反応条件についても、適宜変更可能である。
　前記酸化反応生成物は、例えば、グリセリンとオゾンとを接触させること、より具体的には、グリセリンとオゾンとを混合することにより、グリセリンを酸化する工程（前記「アルコール酸化工程」に該当する。）を含む製造方法により製造できる。前記グリセリンを酸化する工程は、例えば、グリセリン溶液とオゾンを含む気体とを、気液接触させて、グリセリンを酸化する工程であってもよい。
　前記グリセリン溶液は、グリセリンが高濃度であることが好ましい。前記高濃度のグリセリン溶液としては、例えば、グリセリン濃度７５％以上のグリセリン溶液を用いることができ、具体例として、日本薬局方品の８４～８７重量％のグリセリン溶液が好ましく、日本薬局方品のグリセリン濃度９８重量％以上の濃グリセリン溶液がより好ましく、濃度９８．５重量％以上の精製グリセリン溶液がさらに好ましい。前記グリセリン溶液は、例えば、グリセリン濃度が相対的に高い程、オゾンをより高濃度に処理させることができる。前記グリセリン溶液において、グリセリンに対する溶媒は、特に制限されず、例えば、水等の水性溶媒である。
　前記オゾンを含む気体は、オゾンが高濃度であることが好ましい。前記オゾン濃度の高い気体の製造方法は、特に制限されず、例えば、酸素ガスに無声放電することでオゾンを生成するオゾン発生装置が使用できる。酸素ガスを用いる場合、例えば、医療用の酸素ボンベを用いてもよいし、また、酸素発生装置で製造された酸素ガスを用いてもよい。
　前記グリセリン溶液と前記オゾンを含む気体とを気液接触させる方法としては、特に制限されず、例えば、タンクに高濃度（例えば、９８重量％以上）のグリセリン溶液を入れ、散気管を用いて前記タンク内に前記オゾン濃度の高い気体を微細な気泡として放出する方法がある。具体的には、例えば、オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記濃グリセリン溶液中に、約７日間曝気することにより、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍのオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。曝気の時間は、特に制限されず、例えば、相対的により長時間行うことにより、前記酸化反応生成物をより高濃度で含むオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。
　前記酸化反応生成物は、反応後の混合物（例えば、前記オゾン処理グリセリン溶液）から分取しない状態でそのまま用いてもよいし、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取した後に用いてもよい。分取方法は特に限定されないが、例えば、分取薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取できる。
　従来は、酸化力を有するペルオキシド等の物質の製造は、複雑な系を経由する必要があった。前記酸化反応生成物の製造方法によれば、例えば、酸化力を有する酸化反応生成物を、きわめて単純かつ簡単な方法で製造することができる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素を発生可能である。前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍの前記酸化反応生成物あたり、１～４０００ｐｐｍ、１０～４０００ｐｐｍ、１００～４０００ｐｐｍの過酸化水素を発生しうる。
［５．グリセリン］
　本発明における第２の発明の組成物において、前記グリセリンは、グリセリンでもよいし、前述のグリセリン誘導体でもよい。本発明における第２の発明の組成物では、前記環状過酸化物を前記グリセリンと共存させることにより、前記環状過酸化物を安定的に保持できる。
　本発明における第２の発明の組成物において、前記グリセリンの含有量は、例えば、０．１～１００ｗ／ｖ％、好ましくは、０．１～５０ｗ／ｖ％である。
［６．他の美白成分］
　本発明における第２の発明の組成物は、前記美白成分の有効成分として、前記環状過酸化物および／または前記環状過酸化物を含有する酸化反応生成物に加えて、他の美白成分を含んでもよい。前記他の美白成分は、アルブチン、トラネキサム酸、およびアスコルビン酸またはその誘導体等があげられる。
［７．他の成分］
　本発明における第２の発明の組成物は、皮膚に適用する剤型に添加される他の成分を含んでもよい。具体例として、前記他の成分は、例えば、皮膚外用剤に添加される成分、化粧料（医薬部外品を含む）に添加させる成分等があげられる。前記皮膚外用剤に添加される成分は、例えば、薬学的に許容される担体等があげられる。前記他の成分は、例えば、皮膚に適用する際、または経皮的に適用される際に添加される成分があげられ、具体例として、水等の水性溶媒、アルコール、保湿剤、油剤、柔軟剤（エモリエント剤）、界面活性剤（可溶化剤、乳化剤）、塩類、増粘剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、薬剤、緩衝剤、色剤、防腐剤、香料等があげられる。
［８．剤型、用法、および用途］
　本発明における第２の発明の組成物は、例えば、固体状または液体状である。本発明における第２の発明の組成物の形態は、例えば、ローション剤型；乳液、クリーム等の乳化剤型；オイル剤型：ジェル剤型；軟膏、パック、洗浄料；等があげられる。
　本発明における第２の発明の組成物の使用対象は、ヒトまたは非ヒト動物である。本発明における第２の発明の組成物は、例えば、前記対象のメラニンを含む部位に対して使用でき、具体例として、皮膚があげられる。本発明における第２の発明の組成物の使用量は、特に制限されず、本発明における第２の発明の組成物の剤型に応じて、通常使用される量とできる。
　本発明における第２の発明の組成物は、化粧品等の皮膚外用剤の用途に好適に適用できる。
＜美白剤＞
　本発明における第２の発明の美白剤は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第２の発明の美白剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、メラニンの分解を促進すると推定される。このため、本発明における第２の発明の美白剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する美白効果を得ることができる。
　本発明における第２の発明の美白剤は、例えば、シミ、くすみ、またはそばかすの改善剤、メラニン生成抑制剤、メラニン分解剤、皮膚の色素沈着の低減剤、ホワイトニング剤等ということもできる。
　本発明における第２の発明の美白剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第２の発明の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第２の発明の美容剤の剤型および用途の説明は、前記本発明における第２の発明の組成物の説明を援用できる。
＜美白方法＞
　本発明における第２の発明の美白方法は、前記本発明における第２の発明の美白用組成物および／または前記本発明における第２の発明の美容剤を使用する。本発明における第２の発明の美白方法は、前記本発明における第２の発明の美白用組成物および／または前記本発明における第２の発明の美容剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第２の発明の組成物および／または美白剤が含有する環状過酸化物は、メラニンの分解を促進すると推定される。このため、本発明における第２の発明の美白剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する美白効果を得ることができる。
　本発明における第２の発明の美白方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記美白用組成物および／または前記美容剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第２の発明の美白方法は、前記対象の皮膚に、前記美白用組成物および／または前記美容剤を接触させることにより実施できる。
＜使用＞
　本発明における第２の発明は、美白に用いるための、本発明における第２の発明の美白用組成物および／または本発明における第２の発明の美容剤、またはその使用である。
［第３の発明を実施するための形態］
　つぎに、本発明における第３の発明を実施するための形態について説明する。ただし、本発明における第３の発明は、以下の説明により限定されない。
　本発明の第３の発明において、化合物に互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、特に断らない限り、いずれの異性体も本発明に用いることができる。また、本発明の第３の発明において、物質が塩を形成し得る場合は、特に断らない限り、前記塩も本発明の第３の発明に用いることができる。前記塩は、酸付加塩でもよいが、塩基付加塩でもよい。さらに、前記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でもよく、前記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。前記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、および過ヨウ素酸等があげられる。前記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等があげられる。前記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウム等があげられる。前記有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があげられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、前記化合物に、前記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。
　本発明の第３の発明において、ヘテロ原子を含まない前記芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環等があげられる。ヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジン環、およびチオフェン環等があげられる。含窒素芳香環は、例えば、正電荷を有していなくてもよいし、有していてもよい。正電荷を有しない含窒素芳香環としては、例えば、ピロリン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、アクリジン環、３，４－ベンゾキノリン環、５，６－ベンゾキノリン環、６，７－ベンゾキノリン環、７，８－ベンゾキノリン環、３，４－ベンゾイソキノリン環、５，６－ベンゾイソキノリン環、６，７－ベンゾイソキノリン環、７，８－ベンゾイソキノリン環等があげられる。正電荷を有する含窒素芳香環としては、例えば、ピロリニウム環、ピリジニウム環、ピリダジニウム環、ピリミジニウム環、ピラジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環、アクリジニウム環、３，４－ベンゾキノリニウム環、５，６－ベンゾキノリニウム環、６，７－ベンゾキノリニウム環、７，８－ベンゾキノリニウム環、３，４－ベンゾイソキノリニウム環、５，６－ベンゾイソキノリニウム環、６，７－ベンゾイソキノリニウム環、７，８－ベンゾイソキノリニウム環等があげられる。含酸素芳香環または含硫黄芳香環としては、例えば、前記ヘテロ原子を含まない芳香環または含窒素芳香環の炭素原子または窒素原子の少なくとも一つを、酸素原子および硫黄原子の少なくとも一方で置き換えた芳香環があげられる。
　本発明の第３の発明において、「置換基」としては、例えば、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、アルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）等があげられる。
　本発明の第３の発明において、鎖状置換基（例えば、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）は、特に断らない限り、直鎖状でも分枝状でもよく、その炭素数は、特に限定されないが、例えば、１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２（不飽和炭化水素基の場合は２以上）であってもよい。また、本明細書において、環状の基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基等）の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５～３２、５～２４、６～１８、６～１２、または６～１０であってもよい。また、置換基等に異性体が存在する場合は、特に断らない限り、どの異性体でもよく、例えば、単に「ブチル基」という場合は、ｎ－ブチル基でもｓｅｃ－ブチル基でもｔｅｒｔ－ブチル基でもよく、単に「ナフチル基」という場合は、１－ナフチル基でも２－ナフチル基でもよい。
　本発明の第３の発明において、「皮膚バリア機能」は、皮膚の内側からの水分の蒸散を防ぐ機能および／または外界から皮膚への物質の侵入を防ぐ機能を意味する。
　本発明の第３の発明において、「酸化ストレス」は、活性酸素種により生じるストレスを意味する。具体例として、前記酸化ストレスは、前記活性酸素種による生体分子（例えば、タンパク質、脂質、核酸等）の障害、および細胞内器官の障害等があげられる。
　本発明の第３の発明において、「遺伝子の発現誘導」は、対象の遺伝子の発現が無い状態から、対象の遺伝子の発現が有る状態になることを意味してもよいし、対象の遺伝子の発現量が増加することを意味してもよい。
　本発明の第３の発明において、「処置」は、治療的処置および／または予防的処置を意味する。本明細書において、「治療」は、疾患、病態、もしくは障害の治療、治癒、防止、抑止、寛解、改善、または、疾患、病態、もしくは障害の進行の停止、抑止、低減、もしくは遅延を意味する。本明細書において、「予防」は、疾患もしくは病態の発症の可能性の低下、または疾患もしくは病態の発症の遅延を意味する。前記「治療」は、例えば、対象疾患を発病する患者に対する治療でもよいし、対象疾患のモデル動物の治療でもよい。
　以下、本発明の第３の発明について、例をあげてさらに具体的に説明する。ただし、本発明の第３の発明は、以下の説明により限定されない。また、本発明の第３の発明における各説明は、特に言及がない限り、互いに援用可能である。なお、本明細書において、「～」という表現を用いた場合、その前後の数値または物理値を含む意味で用いる。また、本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」という表現には、「Ａのみ」、「Ｂのみ」、「ＡおよびＢの双方」が含まれる。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物＞
　本発明の第３の発明における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物（以下、「第１の組成物」という）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分とを含み、前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の第１の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、後述するように、皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第１の組成物によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができる。
［１．皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分］
　本発明における第３の発明の第１の組成物は、前述のように、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分を含む。本発明における第３の発明の第１の組成物は、前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分の有効成分として、前記環状過酸化物を含んでもよいし、後述するように、前記環状過酸化物を含有する酸化反応生成物を含んでもよいし、両者を含んでもよい。前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、後述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
　本発明における第３の発明の第１の組成物において、前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分の含有量は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の第１の組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
［２．環状過酸化物］
　前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子のことをいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、ホウ素原子、およびケイ素原子からなる群から選択される１つであってもよい。前記置換基は、特に限定されないが、例えば、水酸基を含んでいてもよく、例えば、前述の水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、およびアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）からなる群から選択される１つであってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（Ｉ）中、Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（ＩＩ）で表される環状過酸化物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であってもよい。なお、下記化学式（１）で表される環状過酸化物は、前記化学式（ＩＩ）中の全てのＲ１１が水素原子である場合に該当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　前記環状過酸化物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、後述する前記酸化反応生成物の製造方法により、アルコールを酸化して製造することができる。この場合において、例えば、製造した酸化反応生成物を精製せずにそのまま用いてもよいし、前記環状過酸化物のみを単離精製して用いてもよい。
　アルコールの酸化、例えば、グリセリンのオゾン酸化により、環状過酸化物が得られるという現象は、本発明者らが初めて見出した。環状過酸化物が得られるメカニズムは不明であるが、例えば、後述するようにアルコールの酸化反応の反応時間を長くすることにより、従来の反応とは異なる反応生成物が得られると推測される。
　前記環状過酸化物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
　一般的に、環状過酸化物は、その酸化能等により、産業上利用されている物質である。特に、前記環状過酸化物の構造と同様の７員環（トリオキソラン）骨格を有するアルテミシニンは、抗マラリアで有用であり２０１５年のノーベル賞を受賞しており、現在もその誘導体が研究されている。
　しかしながら、アルテミシニンを天然物から抽出および精製するのは供給が不安定であった。また、アルテミシニンは水溶性でなく、かつ脂溶性でもないため製剤化の課題が多かった。一方、水溶性で酸化力のある物質としては、過酸化水素があげられるが、反応性が高く、不安定であり、生体には外用剤として消毒に使用する程度であった。
　これに対し、本発明の第３の発明によれば、例えば、安全性が高く、かつ水溶性に優れた環状過酸化物および酸化反応生成物を用いるため、生体に好適に用いることができる。また、本発明の第３の発明では、前記環状過酸化物の酸化能により皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導作用が得られると推定される。前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導作用は、後述の実施例３に準じて評価できる。
　本発明における第３の発明の第１の組成物において、前記環状過酸化物は、塩でもよいし、水和物等の溶媒和物でもよい。前記環状過酸化物の説明は、前記環状過酸化物の塩またはそれらの溶媒和物の説明に援用できる。
［３．酸化反応生成物］
　前記酸化反応生成物は、前述のとおり、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物である。ただし、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールの酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。例えば、前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールのオゾン酸化および過酸化水素酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、複数の酸化反応生成物を含む混合物であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、酸化能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、還元能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物において、原料となる前記アルコールは、特に限定されない。前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、飽和アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、多価アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記環状過酸化物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物の原料となる前記アルコールは、特に限定されず、例えば、前述のとおり飽和アルコールでもよいし、不飽和アルコールでもよい。また、前記アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよい。また、前記アルコールは、例えば、多価アルコールでもよく、１価のアルコールでもよい。前記多価アルコールの価数も、特に限定されず、例えば、２価、３価、または４価等であってもよい。１価の飽和アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和アルコールがあげられ、前記飽和アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等があげられる。飽和多価アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和多価アルコールがあげられ、前記飽和多価アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、エチレングリコール（エタン－１，２－ジオール）、プロピレングリコール（プロパン－１，２－ジオール）、グリセリン、グリセリン誘導体等があげられる。前記グリセリン誘導体は、特に限定されないが、例えば、グリセリンの重合体、または、グリセリンの水素原子の少なくとも１つが置換基（例えば、アルキル基等）で置換された化合物でもよい。前記グリセリン誘導体としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン等があげられる。前記グリセリン誘導体は、グリセリンの酸化体であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、還元能を有する物質であってもよい。例えば、前記酸化反応生成物は、還元能を有する官能基を有していることにより、前記官能基由来の還元能を有していてもよい。具体的には、例えば、前記酸化反応生成物が、アルデヒド基（ホルミル基）を有することにより、還元能を有していてもよいし、ケト－エノール互変異体であることにより、前記ケト体由来の還元能を有していてもよい。例えば、後述する実施例３で得られた前記酸化反応生成物は、ＮＭＲで確認されたとおり骨格にアセタール構造を含むため、ケトン、アルデヒドに由来するＤＮＰＨ（ジニトロフェニルヒドラジン：ケトン・アルデヒド由来）反応で発色すると考えられる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られる物質であってもよい。具体的には、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して、さらに酸化された構造であってもよい。前記２分子以上のアルコールの分子の「結合」形態は、特に限定されず、例えば、付加、縮合等であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
［４．酸化反応生成物の製造方法］
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む前記酸化反応生成物の製造方法である。
　前記アルコール酸化工程において、アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。前記酸化反応生成物の製造方法は、例えば、前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化してもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程の反応時間は、特に限定されない。前記アルコール酸化工程における反応時間は、例えば、２４時間以上もしくは１日以上、４８時間以上もしくは２日以上、７２時間以上もしくは３日以上、１２０時間以上もしくは５日以上、または１６８時間以上もしくは７日以上であってもよい。前記アルコール酸化工程における反応時間の上限値は、特に限定されないが、例えば、７２０時間以下もしくは３０日以下、または３６０時間以下もしくは１５日以下であってもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記環状過酸化物を含む反応生成物を得るためには、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることが好ましい。例えば、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることで、従来のグリセリンのオゾン酸化反応等では得られなかった前記環状過酸化物を製造できると考えられる。前記酸化反応生成物の製造方法において、製造効率のためには、前記アルコール酸化工程の反応時間が長すぎないことが好ましい。
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物は、この製造方法により製造された物質に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。以下、前記酸化反応生成物の製造方法について、例をあげて、さらに具体的に説明する。
　以下においては、前記アルコールとしてグリセリンを用い、オゾン酸化する場合を例にあげて説明する。ただし、以下の説明は、前述のとおり、例示であり、前記酸化反応生成物の製造方法は、以下の説明に限定されない。例えば、以下の方法は、グリセリンに代えて他のアルコールを用いても同様にして行うことができる。例えば、前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程におけるアルコールの酸化方法は、特に限定されず任意であり、オゾン酸化のみには限定されない。前記酸化方法は、例えば、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。また、例えば、アルコールの種類およびアルコールの酸化方法のみならず、各物質の濃度、反応温度、反応時間、およびその他の反応条件についても、適宜変更可能である。
　前記酸化反応生成物は、例えば、グリセリンとオゾンとを接触させること、より具体的には、グリセリンとオゾンとを混合することにより、グリセリンを酸化する工程（前記「アルコール酸化工程」に該当する。）を含む製造方法により製造できる。前記グリセリンを酸化する工程は、例えば、グリセリン溶液とオゾンを含む気体とを、気液接触させて、グリセリンを酸化する工程であってもよい。
　前記グリセリン溶液は、グリセリンが高濃度であることが好ましい。前記高濃度のグリセリン溶液としては、例えば、グリセリン濃度７５％以上のグリセリン溶液を用いることができ、具体例として、日本薬局方品の８４～８７重量％のグリセリン溶液が好ましく、日本薬局方品のグリセリン濃度９８重量％以上の濃グリセリン溶液がより好ましく、濃度９８．５重量％以上の精製グリセリン溶液がさらに好ましい。前記グリセリン溶液は、例えば、グリセリン濃度が相対的に高い程、オゾンをより高濃度に処理させることができる。前記グリセリン溶液において、グリセリンに対する溶媒は、特に制限されず、例えば、水等の水性溶媒である。
　前記オゾンを含む気体は、オゾンが高濃度であることが好ましい。前記オゾン濃度の高い気体の製造方法は、特に制限されず、例えば、酸素ガスに無声放電することでオゾンを生成するオゾン発生装置が使用できる。酸素ガスを用いる場合、例えば、医療用の酸素ボンベを用いてもよいし、また、酸素発生装置で製造された酸素ガスを用いてもよい。
　前記グリセリン溶液と前記オゾンを含む気体とを気液接触させる方法としては、特に制限されず、例えば、タンクに高濃度（例えば、９８重量％以上）のグリセリン溶液を入れ、散気管を用いて前記タンク内に前記オゾン濃度の高い気体を微細な気泡として放出する方法がある。具体的には、例えば、オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記濃グリセリン溶液中に、約７日間曝気することにより、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍのオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。曝気の時間は、特に制限されず、例えば、相対的により長時間行うことにより、前記酸化反応生成物をより高濃度で含むオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。
　前記酸化反応生成物は、反応後の混合物（例えば、前記オゾン処理グリセリン溶液）から分取しない状態でそのまま用いてもよいし、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取した後に用いてもよい。分取方法は特に限定されないが、例えば、分取薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取できる。
　従来は、酸化力を有するペルオキシド等の物質の製造は、複雑な系を経由する必要があった。前記酸化反応生成物の製造方法によれば、例えば、酸化力を有する酸化反応生成物を、きわめて単純かつ簡単な方法で製造することができる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素を発生可能である。前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍの前記酸化反応生成物あたり、１～４０００ｐｐｍ、１０～４０００ｐｐｍ、１００～４０００ｐｐｍの過酸化水素を発生しうる。
［５．グリセリン］
　本発明における第３の発明の第１の組成物において、前記グリセリンは、グリセリンでもよいし、前述のグリセリン誘導体でもよい。本発明における第３の発明の第１の組成物では、前記環状過酸化物を前記グリセリンと共存させることにより、前記環状過酸化物を安定的に保持できる。
　本発明における第３の発明の第１の組成物において、前記グリセリンの含有量は、例えば、０．１～１００ｗ／ｖ％、好ましくは、０．１～５０ｗ／ｖ％である。
［６．皮膚バリア機能関連遺伝子］
　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、皮膚のバリア機能に寄与するタンパク質をコードする遺伝子であればよい。前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、例えば、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子、インボルクリン（Involucrin）遺伝子、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase）遺伝子等があげられる。本発明における第３の発明の第１の組成物により、発現が誘導される皮膚バリア機能関連遺伝子は、例えば、１種類でもよいし、複数種類でもよい。前記プロフィラグリン遺伝子、インボルクリン遺伝子、およびセリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子は、例えば、ヒトの遺伝子として、下記のＧｅｎｂａｎｋのアクセッション番号で特定される塩基配列からなるポリヌクレオチドが挙げられる。
・プロフィラグリン遺伝子：NM_002016.2
・インボルクリン遺伝子：NM_005547.2
・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子：NM_004863.3
［７．他の成分］
　本発明における第３の発明の第１の組成物は、皮膚に適用する剤型に添加される他の成分を含んでもよい。具体例として、前記他の成分は、例えば、皮膚外用剤に添加される成分、化粧料（医薬部外品を含む）に添加される成分等があげられる。前記皮膚外用剤に添加される成分は、例えば、薬学的に許容される担体等があげられる。前記他の成分は、例えば、皮膚に適用する際、または経皮的に適用される際に添加される成分があげられ、具体例として、水等の水性溶媒、アルコール、保湿剤、油剤、柔軟剤（エモリエント剤）、界面活性剤（可溶化剤、乳化剤）、塩類、増粘剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、薬剤、緩衝剤、色剤、防腐剤、香料等があげられる。
［８．剤型、用法、および用途］
　本発明における第３の発明の第１の組成物は、例えば、固体状または液体状である。本発明における第３の発明の第１の組成物の形態は、例えば、ローション剤型；乳液、クリーム等の乳化剤型；オイル剤型：ジェル剤型；軟膏、パック、洗浄料；等があげられる。
　本発明における第３の発明の第１の組成物の使用対象は、ヒトまたは非ヒト動物である。本発明における第３の発明の第１の組成物は、例えば、前記対象の皮膚に対して使用できる。本発明における第３の発明の第１の組成物の使用量は、特に制限されず、本発明における第３の発明の第１の組成物の剤型に応じて、通常使用される量とできる。
　本発明における第３の発明の第１の組成物は、化粧品等の皮膚外用剤の用途に好適に適用できる。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤＞
　本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤（以下、「第１の誘導剤」という）は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述したように、前記皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第１の誘導剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができる。
　本発明における第３の発明の第１の誘導剤において、前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分の含有量は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の第１の誘導剤において、前記環状過酸化物の含有量は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の第１の誘導剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第１の誘導剤の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
＜皮膚バリア機能の改善用組成物＞
　本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善用組成物（以下、「第２の組成物」という）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、皮膚バリア機能の改善成分とを含み、前記皮膚バリア機能の改善成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の第２の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述するように、皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第１の組成物によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより皮膚バリア機能を改善できる。
　本発明における第３の発明の第２の組成物において、前記皮膚バリア機能の改善成分の含有量は、皮膚バリア機能の改善が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の第２の組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、皮膚バリア機能の改善が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の第２の組成物において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物、前記酸化反応生成物、およびグリセリンの説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第２の組成物の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第２の組成物によれば、皮膚バリア機能を改善できる。このため、本発明における第３の発明の第２の組成物は、例えば、前記皮膚バリア機能が低下している、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬等の処置に好適に使用できる。
＜皮膚バリア機能の改善剤＞
　本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善剤（以下、「改善剤」という）は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述したように、前記皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の改善剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより皮膚バリア機能を改善できる。
　本発明における第３の発明の改善剤において、前記皮膚バリア機能の改善成分の含有量は、皮膚バリア機能の改善が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の改善剤において、前記環状過酸化物の含有量は、皮膚バリア機能の改善が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の改善剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の改善の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物および前記第２の組成物の説明を援用できる。
＜抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物＞
　本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物（以下、「第３の組成物」という）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分とを含み、前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の第３の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述するように、抗酸化ストレス応答遺伝子である、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子等の抗酸化ストレス応答に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第３の組成物によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより抗酸化ストレス応答を改善できる。
　本発明における第３の発明の第３の組成物において、前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分の含有量は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の第３の組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の第３の組成物において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、酸化ストレス応答に寄与するタンパク質をコードする遺伝子であればよい。前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、例えば、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1、ＨＯ－１）遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1、ＮＱＯ－１）遺伝子、および／またはグルタチオン遺伝子等があげられる。本発明における第３の発明の第３の組成物により、発現が誘導される抗酸化ストレス応答遺伝子は、例えば、１種類でもよいし、複数種類でもよい。前記ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子、およびＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子は、例えば、ヒトの遺伝子として、下記のＧｅｎｂａｎｋのアクセッション番号で特定される塩基配列からなるポリヌクレオチドが挙げられる。
・ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子：NM_002133.3
・ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子：NM_000903.3
　前記環状過酸化物、前記酸化反応生成物、およびグリセリンの説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第３の組成物の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第３の組成物によれば、抗酸化ストレス応答を改善できる。このため、本発明における第３の発明の第３の組成物は、例えば、前記抗酸化ストレス応答が低下している、アトピー性皮膚炎等の処置に好適に使用できる。
＜抗酸化ストレス機能遺伝子の発現誘導剤＞
　本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤（以下、「第４の誘導剤」という）は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述したように、前記抗酸化ストレス応答遺伝子である、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子等の抗酸化ストレス応答に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第３の誘導剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより抗酸化ストレス応答を改善できる。
　本発明における第３の発明の第３の誘導剤において、前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分の含有量は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の第３の誘導剤において、前記環状過酸化物の含有量は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の第３の誘導剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第３の誘導剤の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物および第３の組成物の説明を援用できる。
＜抗炎症組成物＞
　本発明における第３の発明の抗炎症組成物（以下、「第４の組成物」という）は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗炎症成分とを含み、前記抗炎症成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の第４の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、後述するように、抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１αおよびプロスタグランジンＥ２の産生を抑制する。このため、本発明における第３の発明の第４の組成物によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚における抗炎症効果を得ることができる。
　本発明における第３の発明の抗炎症組成物において、前記抗炎症成分の含有量は、炎症を抑制が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の抗炎症組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、炎症を抑制が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の第４の組成物において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、前記炎症性サイトカインの発現および／または産生を抑制する。前記炎症性サイトカインは、ＩＬ－１αがあげられる。このため、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制組成物および／またはＩＬ－１αの産生抑制組成物ということもできる。また、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、炎症を惹起するケミカルメディエーターの産生を抑制する。前記ケミカルメディエーターは、例えば、プロスタグランジンＥ２があげられる。このため、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、プロスタグランジンＥ２の産生抑制組成物ということもできる。
　前記環状過酸化物、前記酸化反応生成物、およびグリセリンの説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第４の組成物の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の第４の組成物によれば、炎症を抑制できる。このため、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬等の炎症性疾患の処置に好適に使用できる。また、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、皮膚に存在する表皮角化細胞における炎症を好適に抑制できる。このため、本発明における第３の発明の第４の組成物は、例えば、表皮角化細胞における炎症抑制組成物ということもできる。
＜抗炎症剤＞
　本発明における第３の発明の抗炎症剤は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、前述したように、抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１αの産生を抑制する。このため、本発明における第３の発明の抗炎症剤によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚における抗炎症効果を得ることができる。
　本発明における第３の発明の抗炎症剤において、前記抗炎症成分の含有量は、炎症を抑制が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第３の発明の抗炎症剤において、前記環状過酸化物の含有量は、炎症を抑制が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第３の発明の抗炎症剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　本発明における第３の発明の抗炎症剤は、例えば、前記炎症性サイトカインの発現および／または産生を抑制する。前記炎症性サイトカインは、ＩＬ－１αがあげられる。このため、本発明における第３の発明の抗炎症剤は、例えば、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制剤および／またはＩＬ－１αの産生抑制剤ということもできる。また、本発明における第３の発明の抗炎症剤は、例えば、炎症を惹起するケミカルメディエーターの産生を抑制する。前記ケミカルメディエーターは、例えば、プロスタグランジンＥ２があげられる。このため、本発明における第３の発明の抗炎症剤は、例えば、プロスタグランジンＥ２の産生抑制剤ということもできる。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第３の発明の抗炎症剤の剤型および用途の説明は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物および第４の組成物の説明を援用できる。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導方法＞
　本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導方法（以下、「第１の誘導方法」ともいう）は、前記本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物および／または前記本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤を使用する。本発明における第３の発明の第１の誘導方法は、前記本発明における第３の発明の第１の組成物および／または前記本発明における第３の発明の第１の誘導剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第３の発明の第１の組成物および／または第１の誘導剤が含有する環状過酸化物は、皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第１の誘導方法によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができる。
　本発明における第３の発明の第１の誘導方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記第１の組成物および／または前記第１の誘導剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第３の発明の第１の誘導方法は、前記対象の皮膚に、前記第１の組成物および／または前記第１の誘導剤を接触させることにより実施できる。
　本発明における第３の発明の第１の誘導方法は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで実施する。
＜皮膚バリア機能の改善方法＞
　本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善方法（以下、「改善方法」ともいう）は、前記本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善用組成物および／または前記本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善剤を使用する。本発明における第３の発明の改善方法は、前記本発明における第３の発明の第２の組成物および／または前記本発明における第３の発明の改善剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第３の発明の第２の組成物および／または改善剤が含有する環状過酸化物は、皮膚バリア機能関連遺伝子である、プロフィラグリン遺伝子等の皮膚バリア機能に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の改善方法によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより皮膚のバリア機能を改善できる。
　本発明における第３の発明の改善方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記第２の組成物および／または前記改善剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第３の発明の改善方法は、前記対象の皮膚に、前記第２の組成物および／または前記改善剤を接触させることにより実施できる。
　本発明における第３の発明の改善方法は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで実施する。
＜抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導方法＞
　本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導方法（以下、「第３の誘導方法」ともいう）は、前記本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物および／または前記本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤を使用する。本発明における第３の発明の第３の誘導方法は、前記本発明における第３の発明の第３の組成物および／または前記本発明における第３の発明の第３の誘導剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第３の発明の第３の組成物および／または第３の誘導剤が含有する環状過酸化物は、抗酸化ストレス応答遺伝子である、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子等の抗酸化ストレス応答に重要なタンパク質の発現を誘導する。このため、本発明における第３の発明の第３の誘導方法によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚に対する抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導効果を得ることができ、これにより抗酸化ストレス応答を改善できる。
　本発明における第３の発明の第３の誘導方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記第３の組成物および／または前記第３の誘導剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第３の発明の第３の誘導方法は、前記対象の皮膚に、前記第３の組成物および／または前記第３の誘導剤を接触させることにより実施できる。
　本発明における第３の発明の第３の誘導方法は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで実施する。
＜炎症の抑制方法＞
　本発明における第３の発明の炎症の抑制方法（以下、「抑制方法」ともいう）は、前記本発明における第３の発明の第４の組成物および／または前記本発明における第３の発明の抗炎症剤を使用する。本発明における第３の発明の抑制方法は、前記本発明における第３の発明の第４の組成物および／または前記本発明における第３の発明の抗炎症剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第３の発明の第４の組成物および／または抗炎症剤が含有する環状過酸化物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１αの産生およびプロスタグランジンＥ２の発現を抑制する。このため、本発明における第３の発明の抑制方法によれば、例えば、皮膚に適用した際に、前記皮膚における抗炎症効果を得ることができる。
　本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、前記炎症性サイトカインの発現および／または産生を抑制する。前記炎症性サイトカインは、ＩＬ－１αがあげられる。このため、本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制方法、および／またはＩＬ－１αの産生抑制方法ということもできる。また、本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、炎症を惹起するケミカルメディエーターの産生を抑制する。前記ケミカルメディエーターは、例えば、プロスタグランジンＥ２があげられる。このため、本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、プロスタグランジンＥ２の産生抑制方法ということもできる。
　本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記第４の組成物および／または前記抗炎症剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第３の発明の抑制方法は、前記対象の皮膚に、前記第４の組成物および／または前記抗炎症剤を接触させることにより実施できる。
　本発明における第３の発明の抑制方法は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで実施する。
＜炎症性疾患の処置方法＞
　本発明における第３の発明の炎症性疾患の処置方法（以下、「処置方法」ともいう）は、対象に、前記本発明における第３の発明の抗炎症組成物および／または前記本発明における第３の発明の抗炎症剤を投与する投与工程を含む。本発明における第３の発明の処置方法は、前記本発明における第３の発明の第４の組成物および／または前記本発明における第３の発明の抗炎症剤（以下、あわせて「医薬」ともいう）を投与することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第３の発明の処置方法は、前記医薬を使用するため、炎症を抑制できる。このため、本発明における第３の発明の処置方法は、炎症性疾患を処置できる。
　本発明における第３の発明の処置方法は、例えば、前記医薬を投与する投与工程を含み、具体的には、対象に、前記医薬を投与する投与工程を含む。前記医薬は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで投与されてもよいし、ｉｎ　ｖｉｖｏで投与されてもよい。前記医薬の投与対象および投与条件は、例えば、本発明における第３の発明の第１の組成物における投与対象および投与条件の説明を援用できる。前記対象は、例えば、処置が望まれる対象である。具体例として、前記対象は、前記炎症性疾患の罹患者でもよいし、前記炎症性疾患に罹患すると予測される患者でもよいし、前記炎症性疾患に罹患するか不明の患者でもよい。
＜使用＞
　本発明における第３の発明は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導に用いるための、本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物および／または本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤、またはその使用である。本発明における第３の発明は、皮膚バリア機能の改善に用いるための、本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善用組成物および／または本発明における第３の発明の皮膚バリア機能の改善剤、またはその使用である。本発明における第３の発明は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導に用いるための、本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物および／または本発明における第３の発明の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤、またはその使用である。本発明における第３の発明は、炎症の抑制に用いるための、本発明における第３の発明の抗炎症組成物および／または本発明における第３の発明の抗炎症剤、またはその使用である。本発明における第３の発明は、炎症性疾患の処置に用いるための、本発明における第３の発明の抗炎症組成物および／または本発明における第３の発明の抗炎症剤、またはその使用である。
［第４の発明を実施するための形態］
　つぎに、本発明における第４の発明を実施するための形態について説明する。ただし、本発明における第４の発明は、以下の説明により限定されない。
　本発明の第４の発明において、化合物に互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体、配座異性体および光学異性体）等の異性体が存在する場合は、特に断らない限り、いずれの異性体も本発明の第４の発明に用いることができる。また、本発明の第４の発明において、物質が塩を形成し得る場合は、特に断らない限り、前記塩も本発明の第４の発明に用いることができる。前記塩は、酸付加塩でもよいが、塩基付加塩でもよい。さらに、前記酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸でもよく、前記塩基付加塩を形成する塩基は無機塩基でも有機塩基でもよい。前記無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、次亜フッ素酸、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜ヨウ素酸、亜フッ素酸、亜塩素酸、亜臭素酸、亜ヨウ素酸、フッ素酸、塩素酸、臭素酸、ヨウ素酸、過フッ素酸、過塩素酸、過臭素酸、および過ヨウ素酸等があげられる。前記有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸等があげられる。前記無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩等があげられ、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウムおよび炭酸カルシウム等があげられる。前記有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等があげられる。これらの塩の製造方法も特に限定されず、例えば、前記化合物に、前記のような酸や塩基を公知の方法により適宜付加させる等の方法で製造することができる。
　本発明の第４の発明において、ヘテロ原子を含まない前記芳香環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環等があげられる。ヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジン環、およびチオフェン環等があげられる。含窒素芳香環は、例えば、正電荷を有していなくてもよいし、有していてもよい。正電荷を有しない含窒素芳香環としては、例えば、ピロリン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、キノリン環、イソキノリン環、アクリジン環、３，４－ベンゾキノリン環、５，６－ベンゾキノリン環、６，７－ベンゾキノリン環、７，８－ベンゾキノリン環、３，４－ベンゾイソキノリン環、５，６－ベンゾイソキノリン環、６，７－ベンゾイソキノリン環、７，８－ベンゾイソキノリン環等があげられる。正電荷を有する含窒素芳香環としては、例えば、ピロリニウム環、ピリジニウム環、ピリダジニウム環、ピリミジニウム環、ピラジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環、アクリジニウム環、３，４－ベンゾキノリニウム環、５，６－ベンゾキノリニウム環、６，７－ベンゾキノリニウム環、７，８－ベンゾキノリニウム環、３，４－ベンゾイソキノリニウム環、５，６－ベンゾイソキノリニウム環、６，７－ベンゾイソキノリニウム環、７，８－ベンゾイソキノリニウム環等があげられる。含酸素芳香環または含硫黄芳香環としては、例えば、前記ヘテロ原子を含まない芳香環または含窒素芳香環の炭素原子または窒素原子の少なくとも一つを、酸素原子および硫黄原子の少なくとも一方で置き換えた芳香環があげられる。
　本発明の第４の発明において、「置換基」としては、例えば、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、アルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）等があげられる。
　本発明の第４の発明において、鎖状置換基（例えば、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基等の炭化水素基）は、特に断らない限り、直鎖状でも分枝状でもよく、その炭素数は、特に限定されないが、例えば、１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２（不飽和炭化水素基の場合は２以上）であってもよい。また、本明細書において、環状の基（例えば、アリール基、ヘテロアリール基等）の環員数（環を構成する原子の数）は、特に限定されないが、例えば、５～３２、５～２４、６～１８、６～１２、または６～１０であってもよい。また、置換基等に異性体が存在する場合は、特に断らない限り、どの異性体でもよく、例えば、単に「ブチル基」という場合は、ｎ－ブチル基でもｓｅｃ－ブチル基でもｔｅｒｔ－ブチル基でもよく、単に「ナフチル基」という場合は、１－ナフチル基でも２－ナフチル基でもよい。
　本発明の第４の発明において、「タンパク質」または「ポリペプチド」は、未修飾アミノ酸（天然のアミノ酸)、修飾アミノ酸、および／または人工アミノ酸から構成されるポリマーを意味する。前記ポリペプチドは、例えば、１０アミノ酸以上の長さを有するペプチドである。
　本発明の第４の発明において、「糖化」は、タンパク質、ポリペプチド、および／またはアミノ酸が、糖により修飾されることを意味する。前記糖は、例えば、グルコース、フルクトース、ラクトース等の還元糖があげられる。
　本発明の第４の発明において、「糖化反応」は、アミノ基含有化合物と、カルボニル基含有化合物との縮合反応（アミノカルボニル化反応）を意味する。前記アミノ基含有化合物は、タンパク質、ポリペプチド、またはアミノ酸があげられる。前記カルボニル基含有化合物は、還元糖があげられる。前記糖化反応は、例えば、メイラード反応ということもできる。
　本発明の第４の発明において、「糖化反応生成物」は、糖化反応により生成される物質を意味する。前記糖化反応生成物は、例えば、前記糖化反応において生じる中間生成物および最終生成物があげられる。前記糖化反応生成物は、例えば、前記ＡＧＥｓを含むタンパク質またはポリペプチド；ＡＧＥｓによる架橋構造を有するタンパク質もしくはポリペプチド；糖化反応により生じる糖化タンパク質；等があげられる。前記中間反応生成物は、例えば、糖化反応の進行中の物質があげられ、具体例として、グリオキサール、メチルグリオキサールおよび３－デオキシグルコソン等があげられる。前記ＡＧＥｓは、例えば、ペントシジン、クロスリン、ピロピリジン、ピラリン、カルボキシメチルリジン（ＣＭＬ）、カルボキシエチルリシン（ＣＥＬ）、カルボキシエチルリジン、カルボキシメチルアルギニン（ＣＭＡ）、アルグピリミジン、イミダゾロン化合物、glyoxal-lysine dimer（ＧＯＬＤ）およびmethyl glyoxal-lysine dimer（ＭＯＬＤ）等があげられる。
　以下、本発明の第４の発明について、例をあげてさらに具体的に説明する。ただし、本発明の第４の発明は、以下の説明により限定されない。また、本発明の第４の発明における各説明は、特に言及がない限り、互いに援用可能である。なお、本明細書において、「～」という表現を用いた場合、その前後の数値または物理値を含む意味で用いる。また、本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」という表現には、「Ａのみ」、「Ｂのみ」、「ＡおよびＢの双方」が含まれる。
＜抗糖化用組成物＞
　本発明における第４の発明の抗糖化用組成物は、グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗糖化成分とを含み、前記抗糖化成分が、有効成分として、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第４の発明の組成物は、前記環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、後述するように、ＡＧＥｓの架橋構造の分解能を有する。このため、本発明における第４の発明の組成物によれば、抗糖化効果を得ることができる。
　本発明における第４の発明の組成物は、例えば、糖化反応により生じるＡＧＥｓを分解できるため、終末糖化産物（ＡＧＥｓ）の分解用組成物、糖化反応生成物の分解用組成物、終末糖化産物による架橋構造を有するタンパク質もしくはポリペプチドの分解用組成物等ということもできる。また、本発明における第４の発明の組成物は、例えば、糖化タンパク質におけるＡＧＥｓまたはＡＧＥの架橋構造を除去することにより、タンパク質またはポリペプチドを修復できるため、糖化タンパク質または糖化ペプチドの修復用組成物ということもできる。
［１．抗糖化成分］
　本発明における第４の発明の組成物は、前述のように、抗糖化成分を含む。本発明における第４の発明の組成物は、前記抗糖化成分の有効成分として、前記環状過酸化物を含んでもよいし、後述するように、前記環状過酸化物を含有する酸化反応生成物を含んでもよいし、両者を含んでもよい。前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、後述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
　本発明における第４の発明の組成物において、前記抗糖化成分の含有量は、抗糖化が可能な有効量、より具体的には、ＡＧＥｓを分解可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第４の発明の組成物において、前記環状過酸化物の含有量は、抗糖化が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　前記抗糖化成分は、例えば、前記糖化反応を抑制することにより、ＡＧＥｓの生成またはＡＧＥｓの架橋構造の生成を抑制することで、抗糖化活性を示してもよいし、前記糖化反応により生じたＡＧＥｓまたはＡＧＥｓの架橋構造を分解することで、抗糖化活性を示してもよいし、両方の活性を示してもよい。
［２．環状過酸化物］
　前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記ヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子のことをいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、セレン原子、ホウ素原子、およびケイ素原子からなる群から選択される１つであってもよい。前記置換基は、特に限定されないが、例えば、水酸基を含んでいてもよく、例えば、前述の水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、およびアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）からなる群から選択される１つであってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（Ｉ）中、Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（ＩＩ）で表される環状過酸化物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）であってもよい。
　前記環状過酸化物は、例えば、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であってもよい。なお、下記化学式（１）で表される環状過酸化物は、前記化学式（ＩＩ）中の全てのＲ１１が水素原子である場合に該当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　前記環状過酸化物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、後述する前記酸化反応生成物の製造方法により、アルコールを酸化して製造することができる。この場合において、例えば、製造した酸化反応生成物を精製せずにそのまま用いてもよいし、前記環状過酸化物のみを単離精製して用いてもよい。
　アルコールの酸化、例えば、グリセリンのオゾン酸化により、環状過酸化物が得られるという現象は、本発明者らが初めて見出した。環状過酸化物が得られるメカニズムは不明であるが、例えば、後述するようにアルコールの酸化反応の反応時間を長くすることにより、従来の反応とは異なる反応生成物が得られると推測される。
　前記環状過酸化物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
　一般的に、環状過酸化物は、その酸化能等により、産業上利用されている物質である。特に、前記環状過酸化物の構造と同様の７員環（トリオキソラン）骨格を有するアルテミシニンは、抗マラリアで有用であり２０１５年のノーベル賞を受賞しており、現在もその誘導体が研究されている。
　しかしながら、アルテミシニンを天然物から抽出および精製するのは供給が不安定であった。また、アルテミシニンは水溶性でなく、かつ脂溶性でもないため製剤化の課題が多かった。一方、水溶性で酸化力のある物質としては、過酸化水素があげられるが、反応性が高く、不安定であり、生体には外用剤として消毒に使用する程度であった。
　これに対し、本発明における第４の発明によれば、例えば、安全性が高く、かつ水溶性に優れた環状過酸化物および酸化反応生成物を用いるため、生体に好適に用いることができる。また、本発明における第４の発明では、前記環状過酸化物の酸化能により抗糖化作用が得られると推定される。前記抗糖化作用は、後述の実施例４に準じて評価できる。
　本発明における第４の発明の組成物において、前記環状過酸化物は、塩でもよいし、水和物等の溶媒和物でもよい。前記環状過酸化物の説明は、前記環状過酸化物の塩またはそれらの溶媒和物の説明に援用できる。
［３．酸化反応生成物］
　前記酸化反応生成物は、前述のとおり、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物である。ただし、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールの酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。例えば、前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物の製造方法は、アルコールのオゾン酸化および過酸化水素酸化に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、複数の酸化反応生成物を含む混合物であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、酸化能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、還元能を有していてもよい。
　前記酸化反応生成物において、原料となる前記アルコールは、特に限定されない。前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、飽和アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、多価アルコールであってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前記環状過酸化物を含んでいてもよい。
　前記酸化反応生成物の原料となる前記アルコールは、特に限定されず、例えば、前述のとおり飽和アルコールでもよいし、不飽和アルコールでもよい。また、前記アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよい。また、前記アルコールは、例えば、多価アルコールでもよく、１価のアルコールでもよい。前記多価アルコールの価数も、特に限定されず、例えば、２価、３価、または４価等であってもよい。１価の飽和アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和アルコールがあげられ、前記飽和アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブチルアルコール、ｓｅｃ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール等があげられる。飽和多価アルコールとしては、例えば、炭素数が１～４０、１～３２、１～２４、１～１８、１～１２、１～６、または１～２の飽和多価アルコールがあげられ、前記飽和多価アルコールは、直鎖状でも分枝状でもよく、環状構造を含んでいても含んでいなくてもよく、具体的には、例えば、エチレングリコール（エタン－１，２－ジオール）、プロピレングリコール（プロパン－１，２－ジオール）、グリセリン、グリセリン誘導体等があげられる。前記グリセリン誘導体は、特に限定されないが、例えば、グリセリンの重合体、または、グリセリンの水素原子の少なくとも１つが置換基（例えば、アルキル基等）で置換された化合物でもよい。前記グリセリン誘導体としては、例えば、ジグリセリン、ポリグリセリン等があげられる。前記グリセリン誘導体は、グリセリンの酸化体であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、還元能を有する物質であってもよい。例えば、前記酸化反応生成物は、還元能を有する官能基を有していることにより、前記官能基由来の還元能を有していてもよい。具体的には、例えば、前記酸化反応生成物が、アルデヒド基（ホルミル基）を有することにより、還元能を有していてもよいし、ケト－エノール互変異体であることにより、前記ケト体由来の還元能を有していてもよい。例えば、後述する実施例４で得られた前記酸化反応生成物は、ＮＭＲで確認されたとおり骨格にアセタール構造を含むため、ケトン、アルデヒドに由来するＤＮＰＨ（ジニトロフェニルヒドラジン：ケトン・アルデヒド由来）反応で発色すると考えられる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、前述のとおり、前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られる物質であってもよい。具体的には、例えば、前記アルコールの分子が２分子以上結合して、さらに酸化された構造であってもよい。前記２分子以上のアルコールの分子の「結合」形態は、特に限定されず、例えば、付加、縮合等であってもよい。
　前記酸化反応生成物は、例えば、ラジカル等と比較して化学的に安定で取扱い易いことにより、単離し、製剤化すること等も可能である。
［４．酸化反応生成物の製造方法］
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む前記酸化反応生成物の製造方法である。
　前記アルコール酸化工程において、アルコールを酸化する方法は、特に限定されない。前記酸化反応生成物の製造方法は、例えば、前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化してもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程の反応時間は、特に限定されない。前記アルコール酸化工程における反応時間は、例えば、２４時間以上もしくは１日以上、４８時間以上もしくは２日以上、７２時間以上もしくは３日以上、１２０時間以上もしくは５日以上、または１６８時間以上もしくは７日以上であってもよい。前記アルコール酸化工程における反応時間の上限値は、特に限定されないが、例えば、７２０時間以下もしくは３０日以下、または３６０時間以下もしくは１５日以下であってもよい。
　前記酸化反応生成物の製造方法において、前記環状過酸化物を含む反応生成物を得るためには、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることが好ましい。例えば、前記アルコール酸化工程の反応時間を長くすることで、従来のグリセリンのオゾン酸化反応等では得られなかった前記環状過酸化物を製造できると考えられる。前記酸化反応生成物の製造方法において、製造効率のためには、前記アルコール酸化工程の反応時間が長すぎないことが好ましい。
　前記酸化反応生成物の製造方法は、前述のとおり、前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む。ただし、前述のとおり、前記酸化反応生成物は、この製造方法により製造された物質に限定されず、同じ構造の物質であれば、どのような製造方法で製造した物質でもよい。以下、前記酸化反応生成物の製造方法について、例をあげて、さらに具体的に説明する。
　以下においては、前記アルコールとしてグリセリンを用い、オゾン酸化する場合を例にあげて説明する。ただし、以下の説明は、前述のとおり、例示であり、前記酸化反応生成物の製造方法は、以下の説明に限定されない。例えば、以下の方法は、グリセリンに代えて他のアルコールを用いても同様にして行うことができる。例えば、前記酸化反応生成物の製造方法において、前記アルコール酸化工程におけるアルコールの酸化方法は、特に限定されず任意であり、オゾン酸化のみには限定されない。前記酸化方法は、例えば、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方であってもよい。また、例えば、アルコールの種類およびアルコールの酸化方法のみならず、各物質の濃度、反応温度、反応時間、およびその他の反応条件についても、適宜変更可能である。
　前記酸化反応生成物は、例えば、グリセリンとオゾンとを接触させること、より具体的には、グリセリンとオゾンとを混合することにより、グリセリンを酸化する工程（前記「アルコール酸化工程」に該当する。）を含む製造方法により製造できる。前記グリセリンを酸化する工程は、例えば、グリセリン溶液とオゾンを含む気体とを、気液接触させて、グリセリンを酸化する工程であってもよい。
　前記グリセリン溶液は、グリセリンが高濃度であることが好ましい。前記高濃度のグリセリン溶液としては、例えば、グリセリン濃度７５％以上のグリセリン溶液を用いることができ、具体例として、日本薬局方品の８４～８７重量％のグリセリン溶液が好ましく、日本薬局方品のグリセリン濃度９８重量％以上の濃グリセリン溶液がより好ましく、濃度９８．５重量％以上の精製グリセリン溶液がさらに好ましい。前記グリセリン溶液は、例えば、グリセリン濃度が相対的に高い程、オゾンをより高濃度に処理させることができる。前記グリセリン溶液において、グリセリンに対する溶媒は、特に制限されず、例えば、水等の水性溶媒である。
　前記オゾンを含む気体は、オゾンが高濃度であることが好ましい。前記オゾン濃度の高い気体の製造方法は、特に制限されず、例えば、酸素ガスに無声放電することでオゾンを生成するオゾン発生装置が使用できる。酸素ガスを用いる場合、例えば、医療用の酸素ボンベを用いてもよいし、また、酸素発生装置で製造された酸素ガスを用いてもよい。
　前記グリセリン溶液と前記オゾンを含む気体とを気液接触させる方法としては、特に制限されず、例えば、タンクに高濃度（例えば、９８重量％以上）のグリセリン溶液を入れ、散気管を用いて前記タンク内に前記オゾン濃度の高い気体を微細な気泡として放出する方法がある。具体的には、例えば、オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記濃グリセリン溶液中に、約７日間曝気することにより、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍのオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。曝気の時間は、特に制限されず、例えば、相対的により長時間行うことにより、前記酸化反応生成物をより高濃度で含むオゾン処理グリセリン溶液を製造できる。
　前記酸化反応生成物は、反応後の混合物（例えば、前記オゾン処理グリセリン溶液）から分取しない状態でそのまま用いてもよいし、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取した後に用いてもよい。分取方法は特に限定されないが、例えば、分取薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーにより、前記反応後の混合物から前記酸化反応生成物を分取できる。
　従来は、酸化力を有するペルオキシド等の物質の製造は、複雑な系を経由する必要があった。前記酸化反応生成物の製造方法によれば、例えば、酸化力を有する酸化反応生成物を、きわめて単純かつ簡単な方法で製造することができる。
　前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素を発生可能である。前記酸化反応生成物は、例えば、過酸化水素濃度換算で約４０００ｐｐｍの前記酸化反応生成物あたり、１～４０００ｐｐｍ、１０～４０００ｐｐｍ、１００～４０００ｐｐｍの過酸化水素を発生しうる。
［５．グリセリン］
　本発明における第４の発明の組成物において、前記グリセリンは、グリセリンでもよいし、前述のグリセリン誘導体でもよい。本発明における第４の発明の組成物では、前記環状過酸化物を前記グリセリンと共存させることにより、前記環状過酸化物を安定的に保持できる。
　本発明における第４の発明の組成物において、前記グリセリンの含有量は、例えば、０．１～１００ｗ／ｖ％、好ましくは、０．１～５０ｗ／ｖ％である。
［６．他の成分］
　本発明における第４の発明の組成物は、皮膚に適用する剤型に添加される他の成分を含んでもよい。具体例として、前記他の成分は、例えば、皮膚外用剤に添加される成分、化粧料（医薬部外品を含む）に添加される成分等があげられる。前記皮膚外用剤に添加される成分は、例えば、薬学的に許容される担体等があげられる。前記他の成分は、例えば、皮膚に適用する際、または経皮的に適用される際に添加される成分があげられ、具体例として、水等の水性溶媒、アルコール、保湿剤、油剤、柔軟剤（エモリエント剤）、界面活性剤（可溶化剤、乳化剤）、塩類、増粘剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、薬剤、緩衝剤、色剤、防腐剤、香料等があげられる。
［７．剤型、用法、および用途］
　本発明における第４の発明の組成物は、例えば、固体状または液体状である。本発明における第４の発明の組成物の形態は、例えば、ローション剤型；乳液、クリーム等の乳化剤型；オイル剤型：ジェル剤型；軟膏、パック、洗浄料；等があげられる。
　本発明における第４の発明の組成物の使用対象は、ヒトまたは非ヒト動物である。本発明における第４の発明の組成物は、例えば、前記対象の皮膚に対して使用できる。本発明における第４の発明の組成物の使用量は、特に制限されず、本発明における第４の発明の組成物の剤型に応じて、通常使用される量とできる。
　本発明における第４の発明の組成物は、化粧品等の皮膚外用剤の用途に好適に適用できる。
＜抗糖化剤＞
　本発明における第４の発明の抗糖化剤は、環状過酸化物またはその塩を含む。本発明における第４の発明の抗糖化剤は、環状過酸化物またはその塩を含むことが特徴であり、その他の構成および条件は、特に制限されない。前記環状過酸化物は、後述するように、ＡＧＥｓの架橋構造の分解能を有する。このため、本発明における第４の発明の抗糖化剤によれば、抗糖化効果を得ることができる。
　本発明における第４の発明の抗糖化剤は、例えば、糖化反応により生じるＡＧＥｓを分解できるため、終末糖化産物（ＡＧＥｓ）の分解剤、糖化反応生成物の分解剤、終末糖化産物による架橋構造を有するタンパク質もしくはポリペプチドの分解剤等ということもできる。また、本発明における第４の発明の抗糖化剤は、例えば、糖化タンパク質におけるＡＧＥｓまたはＡＧＥの架橋構造を除去することにより、タンパク質またはポリペプチドを修復できるため、糖化タンパク質または糖化ペプチドの修復剤ということもできる。
　本発明における第４の発明の抗糖化剤において、前記抗糖化成分の含有量は、抗糖化が可能な有効量、より具体的には、ＡＧＥｓを分解可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。また、本発明における第４の発明の抗糖化剤において、前記環状過酸化物の含有量は、抗糖化が可能な有効量であればよく、例えば、０．００１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％または０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　本発明における第４の発明の抗糖化剤において、前記環状過酸化物は、下記化学式（Ｉ）で表される化合物でもよいし、前述のアルコールを酸化して得られる酸化反応生成物に含まれる環状過酸化物でもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　前記環状過酸化物および前記酸化反応生成物の説明は、前記本発明における第４の発明の組成物の説明を援用できる。
　本発明における第４の発明の抗糖化剤の剤型および用途の説明は、前記本発明における第４の発明の組成物の説明を援用できる。
＜抗糖化方法＞
　本発明における第４の発明の抗糖化方法は、前記本発明における第４の発明の抗糖化用組成物および／または前記本発明における第４の発明の抗糖化剤を使用する。本発明における第４の発明の抗糖化方法は、前記本発明における第４の発明の組成物および／または前記本発明における第４の発明の抗糖化剤を使用することが特徴であり、その他の工程および条件は、特に制限されない。本発明における第４の発明の組成物および／または抗糖化剤が含有する環状過酸化物は、後述するように、ＡＧＥｓの架橋構造の分解能を有する。このため、本発明における第４の発明の抗糖化方法によれば、抗糖化効果を得ることができる。
　本発明における第４の発明の抗糖化方法は、例えば、前記対象の皮膚に、前記組成物および／または前記抗糖化剤を使用することにより実施できる。より具体的には、本発明における第４の発明の抗糖化方法は、前記対象の皮膚に、前記組成物および／または前記抗糖化剤を接触させることにより実施できる。
　本発明における第４の発明の抗糖化方法は、例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで実施する。
＜使用＞
　本発明における第４の発明は、抗糖化に用いるための、本発明における第４の発明の抗糖化用組成物および／または本発明における第４の発明の抗糖化剤、またはその使用である。
　以下、本発明の実施例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例には限定されない。
［第１の発明の実施例］
　まず、本発明における第１の発明の実施例について説明する。ただし、本発明における第１の発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
［実施例１］
　グリセリンのオゾン酸化により、本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む酸化反応生成物を製造した。さらに、製造した酸化反応生成物の酸化能およびＴＲＰチャネル活性を確認した。本実施例は、本発明における第１の発明の環状過酸化物を製造し使用した実施例に該当するとともに、本発明における第１の発明の酸化反応生成物を製造し使用した実施例にも該当し、さらに、本発明における第１の発明の酸化反応生成物の製造方法の実施例にも該当する。
（１）本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造
　濃グリセリンとオゾンとを気液接触させ、以下に示すようにして、本発明における第１の発明の酸化反応生成物を含むオゾン処理グリセリン溶液（オゾンジェル）を製造した。ここで、前記濃グリセリンとは、日本薬局方品の９８重量％以上の濃度のグリセリンを意味する。また、本実施例で製造した本発明における第１の発明の酸化反応生成物は、後述するように、本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む。
　接触槽として、容量５０Ｌのテフロン（登録商標）製タンクを用いた。前記タンクの底面に散気管を設置し、オゾンを微細な気泡として前記タンク内に供給することができるようにした。９０体積％以上の高濃度酸素を含む高濃度酸素気体を原料として、毎時１００ｇのオゾン発生能力を有する無声放電式オゾン発生装置を使用した。
　前記タンクに２２ｋｇの前記濃グリセリンを入れ、前記オゾン発生装置に毎分２０Ｌの前記高濃度酸素気体を送り込み、オゾンを含む気体を発生させ、前記発生した気体を、前記散気管から前記タンク内に７日間以上放出し、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液を得た。このグリセリンのオゾン酸化体は、本発明における第１の発明の酸化反応生成物に該当する。また、このオゾン酸化体には、後述するとおり、本発明における第１の発明の環状過酸化物が含まれていた。
（２）反応混合物の分析
　前記「（１）本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造したグリセリンのオゾン酸化体溶存グリセリン溶液からグリセリンをシリカゲルカラムにより除去し、本発明における第１の発明の環状過酸化物が含まれている反応混合物（以下「ＴＬＣ１スポット品」ということがある。）を得た。後述するとおり、このＴＬＣ１スポット品から本発明における第１の発明の環状過酸化物を分取せずにそのまま用いて、本発明における第１の発明の環状過酸化物の酸化能およびＴＲＰチャネル活性を確認した。
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）のＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した。図１－１～図１－６に、そのスペクトル図を示す。図１－１は、１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。図１－２は、１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。図１－３は、１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。図１－４は、ＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。図１－５は、ＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図１－６は、ＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図１－１～図１－６のとおり、複雑なピークが観測されたことから、ＴＬＣ１スポット品は、複数種類の物質の混合物であると推測された。また、ＬＣＭＳによれば、このＴＬＣ１スポット品は、ｍ／ｚ　１９８，２０３成分を含んでいた。
（３）反応混合物の分離および分析
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）し、メンブレンフィルターでろ過して得られたろ液のＬＣ測定を行い、分離条件の最適化を行った。次に、最適化した条件でのＬＣ測定で認められたピークの質量確認を行い、Ｍｗ＝１８０（ピーク２）の精密分取を行った。その後、得られた分画液の凍結乾燥を行い、分画物の乾固物について顕微ＬＲ測定および各種ＮＭＲ測定を行った。測定機器（分析装置）および測定条件は、下記のとおりである。
 
［測定機器（分析装置）］
1）精密分取LC：Waters，ACQUITY　UPLC　H-class　Bio
2）顕微LR：SNOM/AFM/Raman複合機　WITec製alpha300RSA
3）NMR：Bruker　Biospin，AVANCEIII-600　with　Cryo　Probe
 
［測定条件］
1）精密分取LC
カラム：Shodex　Asahipak　NH2P-50(4.6mmφ×250mm，5μm)
溶離液組成：水/アセトニトリル系グラジエント
時間(min)：　0　5　15　20
水：　5　10　50　50
アセトニトリル：　95　90　50　50
流量：1.0mL/min
検出器：MS(QDa)
カラム温度：40℃
注入量：50μL
イオン化法：ESI(NEG.)
測定質量範囲(m/z)：50～500
2）顕微LR
励起波長：532nm
測定波数範囲：約125～3800cm-1
対物レンズ：×100
検出器：EMCCD
3）NMR
観測周波数：600MHz（1H）、150MHz（13C）
測定溶媒：methanol-d4
測定温度：300K
化学シフト標準：測定溶媒［3.30ppm（1H）、49.80ppm（13C）］
　図１－７に、前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)を示す。なお、図１－７において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）である。図１－７において、下段の「合成由来ＯＧ」がＴＬＣ１スポット品のサンプルのクロマトグラムであり、上段がブランク（アセトニトリル）のクロマトグラムである。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品では、Ａ～Ｌの成分が確認できた。この成分Ａ～Ｌを分取し、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙で呈色の有無を確認したところ、Ｈ成分が最も強く呈色した。
　図１－８に、図１－７のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトルを併せて示す。なお、図１－８において、縦軸は強度、横軸は質量電荷比（ｍ／ｚ）である。図示のとおり、ピークＦはＭｗ＝１８０であり、ピークＧはＭｗ＝２２６であり、ピークＨはＭｗ＝２５６であることが確認された。
　さらに、図１－９に、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す。なお、図１－９において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）であり、図１－１７～図１－１９においても同様である。図１－９において、上段が、分離改善前（図１－８と同条件）のクロマトグラムであり、下段が、分離改善後のクロマトグラムである。図示のとおり、分離改善後には、ピーク１～８が見られた。それぞれのピークの分子量は、後述するマススペクトルにより、図１－９中に示すとおりの分子量であることが確認された。
　図１－１０に、図１－９のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す。図１－１０において、上段がピーク１、中段がピーク２、下段がピーク３のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク１はＭｗ＝１９６、ピーク２はＭｗ＝１８０、ピーク３はＭｗ＝２４０であることが確認された。
　図１－１１に、図１－９のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す。図１－１１において、上段がピーク４、中段がピーク５、下段がピーク６のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク４はＭｗ＝２４０、ピーク５はＭｗ＝２４０、ピーク６はＭｗ＝２２６であることが確認された。
　図１－１２に、図１－９のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す。図１－１２において、上段がピーク７、下段がピーク８のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク７および８は、ともにＭｗ＝２５６であることが確認された。
　図１－１３に、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品（オゾン化オレイン酸）との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す。なお、図１－１３において、縦軸は強度、横軸はラマンシフト（１／ｃｍ）である。図１－１３に示すとおり、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、オゾニドと類似の顕微ラマンスペクトルを示したことから、オゾニドと類似の構造を示すと推定された。また、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の顕微ラマンスペクトルは、ペルオキシドとは異なるパターンを示すことから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）はペルオキシドではないと推定された。後述するＮＭＲにより、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、本発明における第１の発明の環状過酸化物であることが確認された。
　図１－１４に、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における３．４～４．９ｐｐｍ付近の拡大図である。この１ＨＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図１－１４の１ＨＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図１－１４中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子に結合した水素のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　図１－１５に、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における６０～１０５ｐｐｍ付近の拡大図である。この１３ＣＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図１－１５の１３ＣＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図１－１５中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図１－１６に、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。この２次元ＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図１－１６の２次元ＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図１－１６中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子およびその炭素原子に結合した水素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図１－１７に、図１－９のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。図１－１７において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、図１－９のＨＩＬＩＣ条件では、グリセルアルデヒドダイマーは検出されなかった。
　図１－１８に、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。また、図１－１９に、図１－１８の一部の拡大図を示す。図１－１８および図１－１９において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、逆相のＨＩＬＩＣ条件では、ＴＬＣ１スポット品の成分分離が確認できなかった。これは、カラムの保持力が弱くＴＬＣ１スポット品の溶出時間が速かったためと考えられる。一方、グリセルアルデヒドダイマーの保持時間は、ＴＬＣ１スポット品（合成由来ＯＧ）の保持時間と若干異なっていた。このことから、ＴＬＣ１スポット品にはグリセルアルデヒドダイマーは含まれていなかったと推測される。
　図１－２０に、ＴＬＣ１スポット品と、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す。なお、図１－２０において、縦軸は強度、横軸は磁束密度（Ｇ）である。測定溶媒は、水を用いた。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品も、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、スペクトルはほぼ完全に重なり、ピークの出現位置は両者でほぼ完全に同一であった。ＴＬＣ１スポット品も、図１－９におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、いずれも、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、オゾニドと類似している。
　図１－２１に、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、アセトンを用いた。オゾン化リノレン酸メチルは、公知の御存知度である。図示のとおり、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図は、オゾニドに特徴的な、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、図１－２０のＴＬＣ１スポット品およびピーク２（Ｍｗ＝１８０）のパターンと類似している。
　図１－２２に、図１－９のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、水を用いた。なお、一番上は、比較対象としてのブランク（溶媒のみ）のＥＳＲスペクトル図である。図示のとおり、ピーク１～８のいずれの成分にもラジカル活性があることが確認された。
　図１－２３のグラフに、図１－９のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す。同図において、縦軸は、全波長における発光強度（相対強度）である。横軸の「１」～「８」の数字は、ピーク１～８の各フラクションを示す。その数字の下の数値は、各フラクションの、マススペクトルにより確認された分子量を表す。図示のとおり、分子量１８０以外にも化学発光により活性を示す成分が生成していることが確認された。
（４）ＴＲＰチャネル活性の確認
　前記「（１）本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造したＴＬＣ１スポット品を分取（精製）せずにそのまま用いてＴＲＰチャネル活性を確認した。なお、以下において、「Ｇ」は、オゾン酸化しないグリセリンを示す。以下において、「ＯＧ」は、酸素発生装置を用いてグリセリンをオゾン酸化したもの（オゾン化グリセリン）を示す。なお、「ＯＧ」の製造において、酸素発生装置を用いたグリセリンのオゾン酸化は、空気を酸素発生装置で高濃度酸素（酸素濃度７０％以上）にし、その酸素をオゾン発生装置経由でオゾン化したオゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を用い、下記条件Ａにより行った。以下において、「ＬＯＧ」は、「ＯＧ」をさらに酸化したものを示す。「ＯＧ」の酸化による「ＬＯＧ」の製造は、酸素ボンベ（酸素濃度９９％以上）からの酸素をオゾン発生装置経由でオゾン化したオゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を用い、下記条件Ｂで行った。すなわち、以下の「ＬＯＧ」は、前記「（１）本発明における第１の発明の環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造した、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液と同一である。したがって、以下の「ＬＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のグリセリン溶液ということになる。また、以下において、「ＨＯＧ」は、「ＯＧ」を８０℃で１６８時間加熱（熱処理）したものを示す。
 
（条件Ａ：「ＯＧ」の製造）
　タンクに、濃度９８重量％以上のグリセリン（「Ｇ」すなわちオゾン化しないグリセリン）を入れた。つぎに、散気管を用いて、前記オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記タンク内の「Ｇ」に約７日間曝気し、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液を得た。このオゾン処理グリセリン溶液を「ＯＧ」として用いた。
 
（条件Ｂ：「ＬＯＧ」の製造）
　タンクに、前記条件Ａにより製造した「ＯＧ」を入れた。つぎに、散気管を用いて、前記オゾン濃度約３７０００ｐｐｍの気体を、前記タンク内の「Ｇ」に約７日間曝気することにより、過酸化水素濃度換算で２０００ｐｐｍのオゾン処理グリセリン溶液を製造した。このオゾン処理グリセリン溶液を「ＬＯＧ」として用いた。
　図１－２４に、TRPM2（発現細胞）およびVector（TRPM2非発現細胞）に対するＧ、ＯＧ、ＬＯＧおよびＨＯＧの添加効果を示す。図１－２４左側のグラフは、TRPM2（発現細胞）のグラフであり、右側のグラフは、Vector（TRPM2非発現細胞）のグラフである。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。Ｇ、ＯＧ、ＬＯＧおよびＨＯＧの添加時が、１２０秒（２分）である。Ｇ、ＯＧ、ＬＯＧおよびＨＯＧは、それぞれ、１０質量％水溶液として用いた。また、縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。さらに、図１－２４下側のグラフは、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量を示す。図示のとおり、Ｇ、ＯＧおよびＬＯＧは、ＨＯＧに対して細胞内Ｃａ２＋増加量が多かったことから、ＴＲＰチャネル活性が高く、また、ＯＧおよびＬＯＧは、ＧよりもＴＲＰチャネル活性が高かったことが確認された。
　ＧおよびＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した。図１－２５に、その結果を示す。図１－２５左側のグラフは、Ｇの結果であり、図１－２５右側のグラフは、ＯＧの結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－２５下側のグラフは、ＧおよびＯＧの濃度（横軸、質量％）と、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）との相関関係を示す。図示のとおり、高濃度ではＧの方がＴＲＰチャネル活性が高かったが、ＯＧは低濃度でも高いＴＲＰチャネル活性を示した。
　Ｇ、ＯＧ、ＬＯＧおよびＨＯＧについて、それぞれ水溶液の濃度を１０質量％から１質量％に変更したこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した。図１－２６に、その結果を示す。横軸は、時間（秒）を示す。縦軸は、細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。図１－２６に示すとおり、この条件では、ＬＯＧのみが高いＴＲＰチャネル活性を示した。
　ＬＯＧおよびＯＧについて、カタラーゼを５００ｕｎｉｔ／ｍｌ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、カタラーゼを加えなかった場合と比較した。図１－２７に、その結果を示す。図１－２７左側のグラフは、ＬＯＧの結果であり、図１－２７右側のグラフは、ＯＧの結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－２７下側のグラフは、ＬＯＧおよびＯＧについて、カタラーゼを加えた場合（＋）および加えなかった場合の、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）を示す。図示のとおり、ＯＧおよびＬＯＧのいずれも、カタラーゼの添加によりＴＲＰチャネル活性が失活したことが確認された。
　ＯＧおよびＬＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認した。図１－２８に、その結果を示す。図１－２８左側のグラフは、ＯＧの結果であり、図１－２８右側のグラフは、ＬＯＧの結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－２８下側のグラフは、ＧおよびＯＧの濃度（横軸）と、細胞内Ｃａ２＋濃度変化（縦軸）との相関関係を示す。図示のとおり、ＬＯＧは１０００倍希釈でも高いＴＲＰチャネル活性を示したが、同濃度のＯＧは、ＴＲＰチャネル活性を示さなかった。
　０．１質量％ＬＯＧについて、カタラーゼを１００ｕｎｉｔ／ｍｌ加えたか、または、ＰＪ３４（Chemscene社の商品名）を１μｍ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、カタラーゼおよびＰＪ３４を加えなかった場合と比較した。図１－２９に、その結果を示す。図１－２９左上のグラフは、カタラーゼを加えた場合と加えなかった場合との比較結果である。図１－２９左下のグラフは、ＰＪ３４を加えた場合と加えなかった場合との比較結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－２９右上のグラフは、カタラーゼを加えた場合および加えなかった場合（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）を示す。図１－２９右下のグラフは、ＰＪ３４を加えた場合および加えなかった場合（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）を示す。図示のとおり、カタラーゼおよびＰＪ３４のいずれを添加してもＴＲＰチャネル活性が失活したことが確認された。なお、ＰＪ３４は、下記化学式で表される物質である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　０．１質量％ＬＯＧについて、ジピリジル（α,α'-ジピリジル）を１００μｍ加えたこと以外は図１－２４と同条件で、TRPM2（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を確認し、ジピリジルを加えなかった場合と比較した。図１－３０に、その結果を示す。図１－３０左側のグラフは、ジピリジルを加えた場合と加えなかった場合との比較結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－３０右側のグラフは、ジピリジルを加えた場合および加えなかった場合（Ｃｏｎｔｒｏｌ）の、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）を示す。図示のとおり、ジピリジルの添加によりＴＲＰチャネル活性が失活したことが確認された。
　ＬＯＧについて、水溶液の濃度（質量％）を変化させたことと、TRPM2（発現細胞）に代えてTRPM1　HEK（発現細胞）またはHEK（発現細胞）を用いたこと以外は図１－２４と同条件で、各細胞に対するＴＲＰチャネル活性を確認した。図１－３１に、その結果を示す。図１－３１左上のグラフは、TRPM1　HEK（発現細胞）の結果であり、図１－３１右側のグラフは、HEK（発現細胞）の結果である。横軸は、それぞれ時間（秒）を示す。縦軸は、それぞれ細胞内Ｃａ２＋濃度変化を示す。また、図１－３１下側のグラフは、ＬＯＧの濃度（横軸、質量％）と、正味の細胞内Ｃａ２＋増加量（縦軸）との相関関係を示す。図示のとおり、ＬＯＧは、TRPM1　HEK（発現細胞）に対してはＴＲＰチャネル活性を示したが、HEK（発現細胞）に対してはほとんどＴＲＰチャネル活性を示さなかった。
　なお、ＴＬＣ１スポット品を、さらに、分子量１８０の成分が主となるように精製した。その成分を種々の濃度で用いて図１－３１と同様の方法でTRPM2（発現細胞）およびTRPMA1（発現細胞）に対するＴＲＰチャネル活性を検証した。図１－３２および図１－３３に、その結果を示す。図１－３２および図１－３３において、「Ｆ７」は、前述の、ＴＬＣ１スポット品を分子量１８０の成分が主となるように精製した成分を示す。図１－３２および図１－３３に示すとおり、Ｆ７は、TRPM2に対してはTRPチャネル活性を示さなかったが、TRPA1（発現細胞）に対してはTRPチャネル活性を示した。
　以上のとおり、本実施例１によれば、オレフィンでなく二重結合がない物質であるグリセリンから、酸化力があるＴＲＰチャネル活性物質を、オゾン酸化により簡単な方法で製造することができた。
　なお、ＴＬＣ１スポット品を図１－９のピーク１～８に分離し、前述のＯＧと同濃度のグリセリン溶液にして同様の方法でＴＲＰチャネル活性を確認した。その結果、ピーク１～８のいずれも、ＴＲＰチャネル活性を有していたことから、酸化力があることが確認された。しかしながら、ピーク１～８のいずれよりも、その混合物であるＯＧの方が強いＴＲＰチャネル活性を有しており、したがって酸化力が強かったことが確認された。
［第２の発明の実施例］
　つぎに、前記実施例２について説明する。ただし、本発明における第２の発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
［実施例２］
　グリセリンのオゾン酸化により、前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物を製造した。さらに、製造した酸化反応生成物の美白作用を確認した。本実施例は、前記環状過酸化物を製造し使用した実施例に該当するとともに、前記酸化反応生成物を製造し使用した実施例にも該当し、さらに、前記酸化反応生成物の製造方法の実施例にも該当する。
（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造
　濃グリセリンとオゾンとを気液接触させ、以下に示すようにして、前記酸化反応生成物を含むオゾン処理グリセリン溶液（オゾン化グリセリン）を製造した。ここで、前記濃グリセリンとは、日本薬局方品の９８重量％以上の濃度のグリセリンを意味する。また、本実施例で製造した本発明における第２の発明の前記酸化反応生成物は、後述するように、本発明における第２の発明の前記環状過酸化物を含む。
　接触槽として、容量５０Ｌのテフロン（登録商標）製タンクを用いた。前記タンクの底面に散気管を設置し、オゾンを微細な気泡として前記タンク内に供給することができるようにした。９０体積％以上の高濃度酸素を含む高濃度酸素気体を原料として、毎時１００ｇのオゾン発生能力を有する無声放電式オゾン発生装置を使用した。
　前記タンクに２２ｋｇの前記濃グリセリンを入れ、前記オゾン発生装置に毎分２０Ｌの前記高濃度酸素気体を送り込み、オゾンを含む気体を発生させ、前記発生した気体を、前記散気管から前記タンク内に７日間以上放出し、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液を得た。このグリセリンのオゾン酸化体は、前記酸化反応生成物に該当する。また、このオゾン酸化体には、後述するとおり、前記環状過酸化物が含まれていた。前記過酸化物を含むグリセリンのオゾン酸化体について、美白活性を確認した。
（２）美白作用の確認
　被検者は、健常者（女性、４１歳以上、５９歳以下）４８名とした。各被検者については、事前に説明文書（同意書を含む）に基づき十分に説明し、同意を書面にて取得した。
　前記美白作用の確認には、実施例２－１Ａの試験品、実施例２－１Ｂの試験品、参考例２－１Ａの試験品、および参考例２－１Ｂの試験品を調製した。具体的には、前記実施例２－１Ａの試験品は、前記実施例２（１）のオゾン化グリセリンと等量の水を添加して、５０％オゾン化グリセリン水溶液とし、さらに、ペンチレングリコールおよびキサンタンガムを添加した。また、前記実施例２－１Ｂの試験品は、前記実施例２（１）のオゾン化グリセリンの９倍料の水を添加して、１０％オゾン化グリセリン水溶液とし、さらに、ペンチレングリコール、キサンタンガム、およびヒアルロン酸Ｎａを添加した。この結果、前記実施例２－１Ａの試験品および実施例２－１Ｂの試験品は、前記実施例２（１）で得られたオゾン化グリセリン中のオゾン酸化体の終濃度が、８０ｐｐｍまたは８００ｐｐｍとなった。前記参考例２－１Ａの試験品および参考例２－１Ｂの試験品は、前記オゾン化グリセリンに代えて前記濃グリセリンを用いた以外は同様にして調製した。
　各被検者は、以下の２群（各群２４名）とした。各被検者は、１日２回（朝および夜）の洗顔後、各試験品を２プッシュ（約１ｍｌ）を手に取り、指定された半顔に塗布した。なお、各被検者は、試験開始時以降、試験終了まで、各試験品以外の化粧料（化粧水、乳液、美容液、クリーム等）を変更せず、また新規の顔性用品の使用を開始していない。なお、確認試験は、４月から６月にかけて実施されており、経時的にメラニン生成が生じる環境下で実施された。本試験は倫理審査委員会で審査され、承認された後に、ヘルシンキ宣言、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針を遵守して実施された。
（試験群１）
　半顔：実施例２－１Ａの試験品
　他方の半顔：参考例２－１Ａの試験品
（試験群２）
　半顔：実施例２－１Ｂの試験品
　他方の半顔：参考例２－１Ｂの試験品
　また、各試験品の塗布開始日（０週）と、塗布開始後４週目および８週目とに、各被検者の左右の頬のシミ部位について５回メラニン測定を行なった。前記メラニン測定は、Mexameter（登録商標） MX18 (Courage＋Khazaka electronic GmbH, Cologne, Germany)を用いて実施した。つぎに、５回の測定値のうち最大値および最小値を除去した。そして、残りの３回の測定値の平均値を、各被検者のメラニン測定値とした。また、試験開始時のメラニン測定値を基準として、メラニン測定値の変化量を測定した。なお、統計検定は、Student t-testを用いて行ない、p<0.05の場合、有意差ありと判定した。これらの結果を図２－１および図２－２に示す。
　図２－１は、経時的なメラニン測定値の結果を示すグラフである。図２－１において、（Ａ）は、実施例２－１Ａおよび参考例２－１Ａの結果を示し、（Ｂ）は、実施例２－１Ｂおよび参考例２－１Ｂの結果を示す。図２－１（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試験開始後の週数を示し、縦軸は、メラニン測定値（Melanin index）を示す。また、図２－２は、経時的なメラニン測定値の変化量を示すグラフである。図２－２において、（Ａ）は、実施例２－１Ａおよび参考例２－１Ａの結果を示し、（Ｂ）は、実施例２－１Ｂおよび参考例２－１Ｂの結果を示す。図２－２（Ａ）および（Ｂ）において、横軸は、試験開始後の週数を示し、縦軸は、メラニン測定値の変化量（ΔMelanin index）を示す。図２－１および図２－２に示すように、前記実施例２－１Ａの試験品および実施例２－１Ｂの試験品を適用した皮膚領域では、それぞれ、前記参考例２－１Ａの試験品および参考例２－１Ｂの試験品を適用した皮膚領域と比較して、メラニン測定値が低減し、その低減量は、経時的に拡大した。これらの結果から、前記オゾン酸化体に含有される環状過酸化物が、皮膚のメラニン量を低減する活性があること、すなわち、美白作用があることがわかった。
　後述の分子量１８０の化合物（化学式（１））は、オゾン化グリセリンに対して熱処理を行なうことで前記オゾン化グリセリンから消失させることができる。そこで、前記熱処理後のオゾン化グリセリンを用いて、同様にメラニン測定値の変化を検討したところ、メラニン測定値の低減活性がなくなった。このため、後述の分子量１８０の化合物（化学式（１））が、美白作用の有効成分であるといえる。また、分子量１８０の化合物は、環状過酸化物であることから、その酸化能を介して、メラニンを分解することにより、美白作用を示すと推定された。
（３）反応混合物の分析
　前記オゾン化グリセリン中の美白成分の有効成分を特定するために、前記実施例２（１）のオゾン化グリセリンからグリセリンには見られない環状過酸化物を抽出し、解析した。前記「実施例２（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造したグリセリンのオゾン酸化体溶存グリセリン溶液からグリセリンをシリカゲルカラムにより除去し、前記環状過酸化物が含まれている反応混合物（以下「ＴＬＣ１スポット品」ということがある。）を得た。
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）のＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した。図２－３～図２－８に、そのスペクトル図を示す。図２－３は、１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。図２－４は、１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。図２－５は、１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。図２－６は、ＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。図２－７は、ＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図２－８は、ＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図２－３～図２－８のとおり、複雑なピークが観測されたことから、ＴＬＣ１スポット品は、複数種類の物質の混合物であると推測された。また、ＬＣＭＳによれば、このＴＬＣ１スポット品は、ｍ／ｚ　１９８，２０３成分を含んでいた。
（４）反応混合物の分離および分析
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）し、メンブレンフィルターでろ過して得られたろ液のＬＣ測定を行い、分離条件の最適化を行った。次に、最適化した条件でのＬＣ測定で認められたピークの質量確認を行い、Ｍｗ＝１８０（ピーク２）の精密分取を行った。その後、得られた分画液の凍結乾燥を行い、分画物の乾固物について顕微ＬＲ測定および各種ＮＭＲ測定を行った。測定機器（分析装置）および測定条件は、下記のとおりである。
 
［測定機器（分析装置）］
1）精密分取LC：Waters，ACQUITY　UPLC　H-class　Bio
2）顕微LR：SNOM/AFM/Raman複合機　WITec製alpha300RSA
3）NMR：Bruker　Biospin，AVANCEIII-600　with　Cryo　Probe
 
［測定条件］
1）精密分取LC
カラム：Shodex　Asahipak　NH2P-50(4.6mmφ×250mm，5μm)
溶離液組成：水/アセトニトリル系グラジエント
時間(min)：　　　　0　 5　15　20
水：　　　　　　　 5　10　50　50
アセトニトリル：　95　90　50　50
流量：1.0mL/min
検出器：MS(QDa)
カラム温度：40℃
注入量：50μL
イオン化法：ESI(NEG.)
測定質量範囲(m/z)：50～500
2）顕微LR
励起波長：532nm
測定波数範囲：約125～3800cm-1
対物レンズ：×100
検出器：EMCCD
3）NMR
観測周波数：600MHz（1H）、150MHz（13C）
測定溶媒：methanol-d4
測定温度：300K
化学シフト標準：測定溶媒［3.30ppm（1H）、49.80ppm（13C）］
　図２－９に、前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)を示す。なお、図２－９において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）である。図２－９において、下段の「合成由来ＯＧ」がＴＬＣ１スポット品のサンプルのクロマトグラムであり、上段がブランク（アセトニトリル）のクロマトグラムである。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品では、Ａ～Ｌの成分が確認できた。この成分Ａ～Ｌを分取し、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙で呈色の有無を確認したところ、Ｈ成分が最も強く呈色した。
　図２－１０に、図２－９のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトルを併せて示す。なお、図２－１０において、縦軸は強度、横軸は質量電荷比（ｍ／ｚ）である。図示のとおり、ピークＦはＭｗ＝１８０であり、ピークＧはＭｗ＝２２６であり、ピークＨはＭｗ＝２５６であることが確認された。
　さらに、図２－１１に、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す。なお、図２－１１において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）であり、図２－１９～図２－２１においても同様である。図２－１１において、上段が、分離改善前（図２－１０と同条件）のクロマトグラムであり、下段が、分離改善後のクロマトグラムである。図示のとおり、分離改善後には、ピーク１～８が見られた。それぞれのピークの分子量は、後述するマススペクトルにより、図２－１１中に示すとおりの分子量であることが確認された。
　図２－１２に、図２－１１のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す。図２－１２において、上段がピーク１、中段がピーク２、下段がピーク３のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク１はＭｗ＝１９６、ピーク２はＭｗ＝１８０、ピーク３はＭｗ＝２４０であることが確認された。
　図２－１３に、図２－１１のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す。図２－１３において、上段がピーク４、中段がピーク５、下段がピーク６のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク４はＭｗ＝２４０、ピーク５はＭｗ＝２４０、ピーク６はＭｗ＝２２６であることが確認された。
　図２－１４に、図２－１１のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す。図２－１４において、上段がピーク７、下段がピーク８のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク７および８は、ともにＭｗ＝２５６であることが確認された。
　図２－１５に、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品（オゾン化オレイン酸）との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す。なお、図２－１５において、縦軸は強度、横軸はラマンシフト（１／ｃｍ）である。図２－１５に示すとおり、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、オゾニドと類似の顕微ラマンスペクトルを示したことから、オゾニドと類似の構造を示すと推定された。また、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の顕微ラマンスペクトルは、ペルオキシドとは異なるパターンを示すことから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）はペルオキシドではないと推定された。後述するＮＭＲにより、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、前記環状過酸化物であることが確認された。
　図２－１６に、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における３．４～４．９ｐｐｍ付近の拡大図である。この１ＨＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図２－１６の１ＨＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図２－１６中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子に結合した水素のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　図２－１７に、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における６０～１０５ｐｐｍ付近の拡大図である。この１３ＣＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図２－１７の１３ＣＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図２－１７中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図２－１８に、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。この２次元ＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図２－１８の２次元ＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図２－１８中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子およびその炭素原子に結合した水素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図２－１９に、図２－１１のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。図２－１９において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、図２－１１のＨＩＬＩＣ条件では、グリセルアルデヒドダイマーは検出されなかった。
　図２－２０に、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。また、図２－２１に、図２－２０の一部の拡大図を示す。図２－２０および図２－２１において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、逆相のＨＩＬＩＣ条件では、ＴＬＣ１スポット品の成分分離が確認できなかった。これは、カラムの保持力が弱くＴＬＣ１スポット品の溶出時間が速かったためと考えられる。一方、グリセルアルデヒドダイマーの保持時間は、ＴＬＣ１スポット品（合成由来ＯＧ）の保持時間と若干異なっていた。このことから、ＴＬＣ１スポット品にはグリセルアルデヒドダイマーは含まれていなかったと推測される。
　図２－２２に、ＴＬＣ１スポット品と、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す。なお、図２－２２において、縦軸は強度、横軸は磁束密度（Ｇ）である。測定溶媒は、水を用いた。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品も、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、スペクトルはほぼ完全に重なり、ピークの出現位置は両者でほぼ完全に同一であった。ＴＬＣ１スポット品も、図２－１１におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、いずれも、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、オゾニドと類似している。
　図２－２３に、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、アセトンを用いた。オゾン化リノレン酸メチルは、公知の御存知度である。図示のとおり、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図は、オゾニドに特徴的な、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、図２－２２のＴＬＣ１スポット品およびピーク２（Ｍｗ＝１８０）のパターンと類似している。
　図２－２４に、図２－１１のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、水を用いた。なお、一番上は、比較対象としてのブランク（溶媒のみ）のＥＳＲスペクトル図である。図示のとおり、ピーク１～８のいずれの成分にもラジカル活性があることが確認された。
　図２－２５のグラフに、図２－１１のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す。同図において、縦軸は、全波長における発光強度（相対強度）である。横軸の「１」～「８」の数字は、ピーク１～８の各フラクションを示す。その数字の下の数値は、各フラクションの、マススペクトルにより確認された分子量を表す。図示のとおり、分子量１８０以外にも化学発光により活性を示す成分が生成していることが確認された。
［第３の発明の実施例］
　つぎに、前記実施例３について説明する。ただし、本発明における第３の発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
［実施例３－１］
　グリセリンのオゾン酸化により、前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物を製造した。さらに、製造した酸化反応生成物の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導作用を確認した。本実施例は、前記環状過酸化物を製造し使用した実施例に該当するとともに、前記酸化反応生成物を製造し使用した実施例にも該当し、さらに、前記酸化反応生成物の製造方法の実施例にも該当する。
（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造
　濃グリセリンとオゾンとを気液接触させ、以下に示すようにして、前記酸化反応生成物を含むオゾン処理グリセリン溶液（オゾン化グリセリン）を製造した。ここで、前記濃グリセリンとは、日本薬局方品の９８重量％以上の濃度のグリセリンを意味する。また、本実施例で製造した本発明における第３の発明の前記酸化反応生成物は、後述するように、本発明における第３の発明の前記環状過酸化物を含む。
　接触槽として、容量５０Ｌのテフロン（登録商標）製タンクを用いた。前記タンクの底面に散気管を設置し、オゾンを微細な気泡として前記タンク内に供給することができるようにした。９０体積％以上の高濃度酸素を含む高濃度酸素気体を原料として、毎時１００ｇのオゾン発生能力を有する無声放電式オゾン発生装置を使用した。
　前記タンクに２２ｋｇの前記濃グリセリンを入れ、前記オゾン発生装置に毎分２０Ｌの前記高濃度酸素気体を送り込み、オゾンを含む気体を発生させ、前記発生した気体を、前記散気管から前記タンク内に７日間以上放出し、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液を得た。このグリセリンのオゾン酸化体は、前記酸化反応生成物に該当する。また、このオゾン酸化体には、後述するとおり、前記環状過酸化物が含まれていた。前記過酸化物を含むグリセリンのオゾン酸化体について、皮膚バリア機能遺伝子の発現誘導活性を確認した。
（２）皮膚バリア機能遺伝子の発現誘導作用の確認
　ヒト表皮角化細胞を用いて、前記オゾン化グリセリンが、皮膚バリア機能遺伝子の発現を誘導できるかを確認した。具体的には、正常ヒト表皮細胞（ＮＨＥＫ：クラボウ社製)を、培地（HuMedia-KG2（ＫＧ２)、クラボウ社製）に懸濁後、２．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／１００μｌとなるように９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％　ＣＯ２の条件（培養条件については、以下同様）下で２４時間培養した。前記培養後、各ウェルの培地を、前記実施例３－１（１）のオゾン化グリセリンを所定濃度（１、２、または４（ｖ／ｖ）％）で含有するＫＧ２培地（１００μｌ／ｗｅｌｌ）に交換し、さらに、２４時間培養した。つぎに、各ウェルの培地を除去後、リン酸緩衝液（ＰＢＳ（－））を用いて細胞を洗浄し、ＲＮＡ抽出キット（Ambion（登録商標） Cells-to-CT（商標）Kits、Thermo社製）を用いてＲＮＡを抽出した。得られたＲＮＡについて、逆転写反応によってｃＤＮＡを合成した。
　前記ｃＤＮＡを用いて、リアルタイムＰＣＲ試薬およびＰＣＲ装置（StepOne（商標）リアルタイムPCRシステム、Applied Biosystems社製）を用いて、プロフィラグリン遺伝子、インボルクリン遺伝子、およびセリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子のｍＲＮＡの発現量を算出した（ΔΔＣｔ法）。各遺伝子のｍＲＮＡの増幅には、下記のプライマーセットを用い、各遺伝子の発現量は、ＧＡＰＤＨ遺伝子のｍＲＮＡの発現量の相対値として算出した。比較例は、前記オゾン化グリセリンに変えて、前記濃グリセリンを用いた以外は同様にして実施した。これらの結果を図３－１に示す。
・プロフィラグリン遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号１）
　　5'-CATGGCAGCTATGGTAGTGCAGA-3'
　リバースプライマー（配列番号２）
　　5'-ACCAAACGCACTTGCTTTACAGA-3'
・インボルクリン遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号３）
　　5'-GCTGGAGCAGCCTGTGTTTG-3'
　リバースプライマー（配列番号４）
　　5'-CTGGACACTGCGGGTGGTTA-3'
・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号５）
　　5'-GCCTGTCAGCAGCTCATACCAA-3'
　リバースプライマー（配列番号６）
　　5'-GGCCTGTCCAGTAGAGGTACCAA-3'
・ＧＡＰＤＨ遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号７）
　　5'-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3'
　リバースプライマー（配列番号８）
　　5'-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3'
　図３－１は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現量を示すグラフである。図３－１において、（Ａ）は、プロフィラグリン遺伝子の発現量を示し、（Ｂ）は、インボルクリン遺伝子の発現量を示し、（Ｃ）は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子の結果を示す。図３－１（Ａ）～（Ｃ）において、横軸は、サンプルの濃度を示し、縦軸は、各遺伝子の相対的発現量を示す。図３－１（Ａ）～（Ｃ）に示すように、オゾン化グリセリン処理群（OG）は、比較例の処理群（Glycerin）と比較して、プロフィラグリン遺伝子、インボルクリン遺伝子、およびセリンパルミトイルトランスフェラーゼ遺伝子の発現量が増加した。これらの結果から、前記オゾン化グリセリンは、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導できることが分かった。後述のように、前記オゾン化グリセリンと前記濃グリセリンとの成分を比較すると、前記オゾン化グリセリンでは、後述の化学式（１）の化合物等を含む点で異なった。このため、前記オゾン化グリセリンに含有される化学式（１）の化合物が、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導することが示された。
（３）抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導作用の確認
　ヒト表皮角化細胞を用いて、前記オゾン化グリセリンが、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現を誘導できるかを確認した。前記実施例３－１（２）と同様にして、ｃＤＮＡを調製した。前記ｃＤＮＡについて、前記実施例３－１（２）と同様にして、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子およびＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子のｍＲＮＡの発現量を算出した（ΔΔＣｔ法）。各遺伝子のｍＲＮＡの増幅には、下記のプライマーセットを用い、各遺伝子の発現量は、ＧＡＰＤＨ遺伝子のｍＲＮＡの発現量の相対値として算出した。比較例は、前記オゾン化グリセリンに変えて、前記濃グリセリンを用いた以外は同様にして実施した。これらの結果を図３－２に示す。
・ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号９）
　　5'-TTGCCAGTGCCACCAAGTTC-3'
　リバースプライマー（配列番号１０）
　　5'-TCAGCAGCTCCTGCAACTCC-3'
・ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子用プライマーセット
　フォワードプライマー（配列番号１１）
　　5'-GTGGCAGTGGCTCCATGTACTC-3'
　リバースプライマー（配列番号１２）
　　5'-GAGTGTGCCCAATGCTATATGTCAG-3'
　図３－２は、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現量を示すグラフである。図３－１において、（Ａ）は、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子の発現量を示し、（Ｂ）は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子の発現量を示す。図３－２（Ａ）～（Ｂ）において、横軸は、サンプルの濃度を示し、縦軸は、各遺伝子の相対的発現量を示す。図３－２（Ａ）～（Ｂ）に示すように、オゾン化グリセリン処理群（OG）は、比較例の処理群（Glycerin）と比較して、ヘムオキシゲナーゼ１遺伝子およびＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１遺伝子の発現量が増加した。これらの結果から、前記オゾン化グリセリンは、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現を誘導できることが分かった。後述のように、前記オゾン化グリセリンと前記濃グリセリンとの成分を比較すると、前記オゾン化グリセリンでは、後述の化学式（１）の化合物等を含む点で異なった。このため、前記オゾン化グリセリンに含有される化学式（１）の化合物が、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現を誘導することが示された。
　つぎに、前記実施例３－１（２）と同様にして、所定濃度のオゾン化グリセリンを含有するＫＧ２培地の存在下で２４時間または４８時間培養した。前記培養後、各ウェルの培地を除去した。つぎに、０．５％ Triton（登録商標）X-100 溶液を１００μｌ／ｗｅｌｌで添加し、各ウェルの細胞を溶解して、細胞溶解液を調製した。新たなプレートに、１７５μｌの反応液（２ｍｍｏｌ／ｌ　ＮＡＤＰＨ、０．１２ｕｎｉｔｓ／ｍｌ　グルタチオンリダクターゼ、および０．５ｍｍｏｌ／ｌ　ＥＤＴＡ含有０．１ｍｏｌ／ｌ　リン酸緩衝液）と２５μｌの細胞溶解液を添加後、混合し、３７℃で１０分間インキュベートした。そして、各ウェルに発色液（１０ｍｍｏｌ／ｌ(5,5'-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid)：DTNB)を２５μｌ添加し、吸光光度計を用いて吸光度（４０５ｎｍ）を測定した。得られた吸光度から、グルタチオンの量を算出した。グルタチオンの量は、アッセイに供した総タンパク質量に対する相対量として算出した。これらの結果を図３－３に示す。
　図３－３は、グルタチオンのペプチド量を示すグラフである。図３－３において、（Ａ）は、２４時間培養後のペプチド発現量を示し、（Ｂ）は、４８時間培養後のペプチド発現量を示す。図３－３（Ａ）～（Ｂ）において、横軸は、サンプルの濃度を示し、縦軸は、グルタチオンの相対的ペプチド発現量を示す。図３－３（Ａ）～（Ｂ）に示すように、オゾン化グリセリン処理群（OG）は、比較例の処理群（Glycerin）と比較して、グルタチオンのペプチド発現量が増加した。これらの結果から、前記オゾン化グリセリンは、抗酸化タンパクの発現を誘導できることが分かった。後述のように、前記オゾン化グリセリンと前記濃グリセリンとの成分を比較すると、前記オゾン化グリセリンでは、後述の化学式（１）の化合物等を含む点で異なった。このため、前記オゾン化グリセリンに含有される化学式（１）の化合物が、抗酸化タンパクであるグルタチオンの発現を誘導することが示された。
（４）細胞毒性の確認
　　ヒト表皮角化細胞を用いて、前記オゾン化グリセリンが、細胞毒性を有さないことを確認した。具体的には、前記実施例３－１（３）と同様にして、所定濃度のオゾン化グリセリンを含有するＫＧ２培地の存在下で２４時間または４８時間培養した。前記培養後、各ウェルの培地を除去した。つぎに、０．００３％　Neutral Red（NR：Sigma-Aldrich社製）を含む培地に交換し、３７℃で２時間培養した。ＰＢＳ（－）を用いて各ウェルを洗浄後、３０（ｖ／ｖ）％メタノールを含有する１ｍｏｌ／ｌ塩酸溶液を１００μｌ／ｌで添加して、ＮＲを抽出した。得られた抽出液について、前記吸光光度計を用いて、吸光度（測定波長：５５０ｎｍ、参照波長：６５０ｎｍ）を測定し、細胞生存率を算出した。これらの結果を図３－４に示す。
　図３－４は、細胞の生存率を示すグラフである。図３－４において、横軸は、サンプルの濃度を示し、縦軸は、グルタチオンの相対的発現量を示す。図３－４に示すように、オゾン化グリセリン処理群（OG）は、比較例の処理群（Glycerin）と、細胞生存率は同等であった。これらの結果から、前記オゾン化グリセリンは、細胞毒性を示さないことが確認された。
（５）抗炎症作用の確認
　ヒト表皮角化細胞を用いて、前記オゾン化グリセリンが、抗炎症作用を示すことを確認した。具体的には、３次元培養表皮（LabCyte EPI-MODEL、J-TEC社製）を、付属のアッセイ培地（assay medium）を５００μｌ添加した２４ウェルプレートにセットし、３７℃、５％　ＣＯ２の条件下で一晩馴化培養した。前記培養後、角層側から前記オゾン化グリセリンを所定濃度（０または１（ｖ／ｖ）％）で含有するアッセイ培地を３０μｌ塗布し、３７℃で２４時間培養した。前記培養後、前記オゾン化グリセリンを含有するアッセイ培地をを綿棒で除去し、さらに、ＰＢＳ（－）　５００μｌを用いて、角層表面を１回洗浄した。つぎに、綿棒を用いて、前記角質表面からＰＢＳ（－）を除去後、UVBを照射（２８０－３１５ｎｍ、６００ｍＪ／ｃｍ２）した。さらに、新たなアッセイ培地を５００μｌ添加したプレートに、前記３次元培養表皮を移動させた後、さらに、３７℃、５％　ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。
　つぎに、alamarBlue（登録商標）Reagent（Thermo社製）溶液（アッセイ培地で１００倍希釈したもの）を５００μｌずつ添加したウェルプレートに、前記３次元培養表皮を移動させ、さらに、３７℃、５％　ＣＯ２条件下で２時間培養した。その後、前記３次元培養表皮について、蛍光測定装置を用いて蛍光強度を測定（Ｅｘ／Ｅｍ＝５７０ｎｍ／５９０ｎｍ)し、細胞生存率を測定した。また、前記培養における培養上清を用いて、ELISAにてInterleukin-1α（ＩＬ－１α：R＆D systems）よびProstaglandin E2（ＰＧＥ２：Cayman製）を定量した。比較例は、ＵＶＢを照射しないか、前記オゾン化グリセリン含有アッセイ培地に代えて、ＰＢＳ（－）または４０％グリセリン含有アッセイ培地を用いた以外は同様にして定量した。これらの結果を、図３－５および図３－６に示す。
　図３－５は、ＩＬ－１αの産生量を示すグラフである。図３－６は、プロスタグランジンＥ２の産生量を示すグラフである。図３－５および図３－６において、横軸は、ＵＶの処理と、サンプルの種類および濃度とを示し、縦軸は、ＩＬ－１αの産生量をまたはＰＧＥ２の産生量を示す。図３－５および図３－６に示すように、オゾン化グリセリン処理群（OG）は、比較例の処理群（Glycerin）と比較して、ＩＬ－１αの産生量およびＰＧＥ２の産生量が低減していた。これらの結果から、前記オゾン化グリセリンは、抗炎症作用を示すことが分かった。後述のように、前記オゾン化グリセリンと前記濃グリセリンとの成分を比較すると、前記オゾン化グリセリンでは、後述の化学式（１）の化合物等を含む点で異なった。このため、前記オゾン化グリセリンに含有される化学式（１）の化合物が、抗炎症作用を示すと結論付けた。
［実施例３－２］
　前記オゾン化グリセリン中の有効成分が環状過酸化物であることを確認した。
（１）反応混合物の分析
　前記オゾン化グリセリン中の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分の有効成分を特定するために、前記実施例３－１（１）のオゾン化グリセリンからグリセリンには見られない環状過酸化物を抽出し、解析した。前記「実施例３－１（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造したグリセリンのオゾン酸化体溶存グリセリン溶液からグリセリンをシリカゲルカラムにより除去し、前記環状過酸化物が含まれている反応混合物（以下「ＴＬＣ１スポット品」ということがある。）を得た。
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）のＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した。図３－７～図３－１２に、そのスペクトル図を示す。図３－７は、１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。図３－８は、１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。図３－９は、１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。図３－１０は、ＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。図３－１１は、ＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図３－１２は、ＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図３－７～図３－１２のとおり、複雑なピークが観測されたことから、ＴＬＣ１スポット品は、複数種類の物質の混合物であると推測された。また、ＬＣＭＳによれば、このＴＬＣ１スポット品は、ｍ／ｚ　１９８，２０３成分を含んでいた。
（２）反応混合物の分離および分析
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）し、メンブレンフィルターでろ過して得られたろ液のＬＣ測定を行い、分離条件の最適化を行った。次に、最適化した条件でのＬＣ測定で認められたピークの質量確認を行い、Ｍｗ＝１８０（ピーク２）の精密分取を行った。その後、得られた分画液の凍結乾燥を行い、分画物の乾固物について顕微ＬＲ測定および各種ＮＭＲ測定を行った。測定機器（分析装置）および測定条件は、下記のとおりである。
 
［測定機器（分析装置）］
1）精密分取LC：Waters，ACQUITY　UPLC　H-class　Bio
2）顕微LR：SNOM/AFM/Raman複合機　WITec製alpha300RSA
3）NMR：Bruker　Biospin，AVANCEIII-600　with　Cryo　Probe
 
［測定条件］
1）精密分取LC
カラム：Shodex　Asahipak　NH2P-50(4.6mmφ×250mm，5μm)
溶離液組成：水/アセトニトリル系グラジエント
時間(min)：　　　　0　 5　15　20
水：　　　　　　　 5　10　50　50
アセトニトリル：　95　90　50　50
流量：1.0mL/min
検出器：MS(QDa)
カラム温度：40℃
注入量：50μL
イオン化法：ESI(NEG.)
測定質量範囲(m/z)：50～500
2）顕微LR
励起波長：532nm
測定波数範囲：約125～3800cm-1
対物レンズ：×100
検出器：EMCCD
3）NMR
観測周波数：600MHz（1H）、150MHz（13C）
測定溶媒：methanol-d4
測定温度：300K
化学シフト標準：測定溶媒［3.30ppm（1H）、49.80ppm（13C）］
　図３－１３に、前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)を示す。なお、図３－１３において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）である。図３－１３において、下段の「合成由来ＯＧ」がＴＬＣ１スポット品のサンプルのクロマトグラムであり、上段がブランク（アセトニトリル）のクロマトグラムである。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品では、Ａ～Ｌの成分が確認できた。この成分Ａ～Ｌを分取し、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙で呈色の有無を確認したところ、Ｈ成分が最も強く呈色した。
　図３－１４に、図３－１３のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトルを併せて示す。なお、図３－１４において、縦軸は強度、横軸は質量電荷比（ｍ／ｚ）である。図示のとおり、ピークＦはＭｗ＝１８０であり、ピークＧはＭｗ＝２２６であり、ピークＨはＭｗ＝２５６であることが確認された。
　さらに、図３－１５に、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す。なお、図３－１５において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）であり、図３－２３～図３－２５においても同様である。図３－１５において、上段が、分離改善前（図３－１４と同条件）のクロマトグラムであり、下段が、分離改善後のクロマトグラムである。図示のとおり、分離改善後には、ピーク１～８が見られた。それぞれのピークの分子量は、後述するマススペクトルにより、図３－１５中に示すとおりの分子量であることが確認された。
　図３－１６に、図３－１５のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す。図３－１６において、上段がピーク１、中段がピーク２、下段がピーク３のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク１はＭｗ＝１９６、ピーク２はＭｗ＝１８０、ピーク３はＭｗ＝２４０であることが確認された。
　図３－１７に、図３－１５のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す。図３－１７において、上段がピーク４、中段がピーク５、下段がピーク６のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク４はＭｗ＝２４０、ピーク５はＭｗ＝２４０、ピーク６はＭｗ＝２２６であることが確認された。
　図３－１８に、図３－１５のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す。図３－１８において、上段がピーク７、下段がピーク８のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク７および８は、ともにＭｗ＝２５６であることが確認された。
　図３－１９に、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品（オゾン化オレイン酸）との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す。なお、図３－１９において、縦軸は強度、横軸はラマンシフト（１／ｃｍ）である。図３－１９に示すとおり、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、オゾニドと類似の顕微ラマンスペクトルを示したことから、オゾニドと類似の構造を示すと推定された。また、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の顕微ラマンスペクトルは、ペルオキシドとは異なるパターンを示すことから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）はペルオキシドではないと推定された。後述するＮＭＲにより、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、前記環状過酸化物であることが確認された。
　図３－２０に、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における３．４～４．９ｐｐｍ付近の拡大図である。この１ＨＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図３－２０の１ＨＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図３－２０中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子に結合した水素のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　図３－２１に、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における６０～１０５ｐｐｍ付近の拡大図である。この１３ＣＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図３－２１の１３ＣＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図３－２１中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図３－２２に、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。この２次元ＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図３－２２の２次元ＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図３－２２中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子およびその炭素原子に結合した水素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図３－２３に、図３－１５のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。図３－２３において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、図３－２３のＨＩＬＩＣ条件では、グリセルアルデヒドダイマーは検出されなかった。
　図３－２４に、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。また、図３－２５に、図３－２４の一部の拡大図を示す。図３－２４および図３－２５において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、逆相のＨＩＬＩＣ条件では、ＴＬＣ１スポット品の成分分離が確認できなかった。これは、カラムの保持力が弱くＴＬＣ１スポット品の溶出時間が速かったためと考えられる。一方、グリセルアルデヒドダイマーの保持時間は、ＴＬＣ１スポット品（合成由来ＯＧ）の保持時間と若干異なっていた。このことから、ＴＬＣ１スポット品にはグリセルアルデヒドダイマーは含まれていなかったと推測される。
　図３－２６に、ＴＬＣ１スポット品と、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す。なお、図３－２６において、縦軸は強度、横軸は磁束密度（Ｇ）である。測定溶媒は、水を用いた。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品も、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、スペクトルはほぼ完全に重なり、ピークの出現位置は両者でほぼ完全に同一であった。ＴＬＣ１スポット品も、図３－１５におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、いずれも、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、オゾニドと類似している。
　図３－２７に、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、アセトンを用いた。オゾン化リノレン酸メチルは、公知の御存知度である。図示のとおり、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図は、オゾニドに特徴的な、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、図３－２６のＴＬＣ１スポット品およびピーク２（Ｍｗ＝１８０）のパターンと類似している。
　図３－２８に、図３－１５のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、水を用いた。なお、一番上は、比較対象としてのブランク（溶媒のみ）のＥＳＲスペクトル図である。図示のとおり、ピーク１～８のいずれの成分にもラジカル活性があることが確認された。
　図３－２９のグラフに、図３－１５のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す。同図において、縦軸は、全波長における発光強度（相対強度）である。横軸の「１」～「８」の数字は、ピーク１～８の各フラクションを示す。その数字の下の数値は、各フラクションの、マススペクトルにより確認された分子量を表す。図示のとおり、分子量１８０以外にも化学発光により活性を示す成分が生成していることが確認された。
［第４の発明の実施例］
　つぎに、前記実施例４について説明する。ただし、本発明における第４の発明は、以下の実施例により制限されない。市販の試薬は、特に示さない限り、それらのプロトコールに基づいて使用した。
［実施例４－１］
　グリセリンのオゾン酸化により、前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物を製造した。さらに、製造した酸化反応生成物の抗糖化作用を確認した。本実施例は、前記環状過酸化物を製造し使用した実施例に該当するとともに、前記酸化反応生成物を製造し使用した実施例にも該当し、さらに、前記酸化反応生成物の製造方法の実施例にも該当する。
（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造
　濃グリセリンとオゾンとを気液接触させ、以下に示すようにして、前記酸化反応生成物を含むオゾン処理グリセリン溶液（オゾン化グリセリン）を製造した。ここで、前記濃グリセリンとは、日本薬局方品の９８重量％以上の濃度のグリセリンを意味する。また、本実施例で製造した本発明における第４の発明の前記酸化反応生成物は、後述するように、本発明における第４の発明の前記環状過酸化物を含む。
　接触槽として、容量５０Ｌのテフロン（登録商標）製タンクを用いた。前記タンクの底面に散気管を設置し、オゾンを微細な気泡として前記タンク内に供給することができるようにした。９０体積％以上の高濃度酸素を含む高濃度酸素気体を原料として、毎時１００ｇのオゾン発生能力を有する無声放電式オゾン発生装置を使用した。
　前記タンクに２２ｋｇの前記濃グリセリンを入れ、前記オゾン発生装置に毎分２０Ｌの前記高濃度酸素気体を送り込み、オゾンを含む気体を発生させ、前記発生した気体を、前記散気管から前記タンク内に７日間以上放出し、グリセリンのオゾン酸化体が終濃度４０００ｐｐｍで溶存したグリセリン溶液を得た。このグリセリンのオゾン酸化体は、前記酸化反応生成物に該当する。また、このオゾン酸化体には、後述するとおり、前記環状過酸化物が含まれていた。前記過酸化物を含むグリセリンのオゾン酸化体について、ＡＧＥｓの分解活性を確認した。
（２）ＡＧＥｓの架橋構造の切断活性の確認
　ＡＧＥｓの架橋構造の切断活性については、参考文献１（Sara Vasan et al.Nature,382,pp275-278(1996)）に準じて測定した。具体的には、基質として、αジケトン構造を有するＡＧＥｓ架橋モデルの反応基質である1-Phenyl-1,2-propanedione（ＰＰＤ）を用い、ＰＰＤの切断を検出することにより、ＡＧＥｓの架橋構造の切断活性を測定した。ポジティブコントロールは、ＡＧＥｓの架橋構造の切断活性を有することが知られている、N-phenacylthiazolium bromide（ＰＴＢ）を用いた。
　下記サンプル液　１００μｌ（ｎ＝５）と、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＰＰＤ（溶媒：５０％アセトニトリル）　２０μｌと、２ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）　８０μｌとを混合し、３７℃で２時間反応させた。前記反応後、得られた反応液に、２ｍｏｌ／ｌ　塩酸　４０μｌを添加して反応を停止させた。前記反応停止後、各反応液に、内部標準として、１００ｍｍｏｌ／ｌ　デヒドロ酢酸ナトリウム　２０μｌを添加した。
（サンプル液）
・オゾン化グリセリンの希釈液：実施例４－１（１）のオゾン化グリセリンをオゾン酸化体の濃度が１０、１００、または１０００ｐｐｍとなるように、水で希釈した液
・濃グリセリン液
・５または１０ｍｍｏｌ／ｌ　ＰＴＢ（溶媒：５０％アセトニトリル）
・過酸化水素水：Ｈ２Ｏ２濃度が、１または１０ｍｍｏｌ／ｌとなるように水で希釈した液
　つぎに、得られた混合液を、２０℃で３，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清から２０μｌの上清を測定試料として採取し、前記測定試料中の安息香酸量を逆相ＨＰＬＣで分析した。前記逆相ＨＰＬＣは、以下の測定条件で実施した。また、既知濃度の安息香酸を含む測定試料について、同様に分析した。
（逆相ＨＰＬＣの測定条件）
　カラム：Cadenza CD-C18 ７５ｍｍ×４．６ｍｍＩＤ（Imtakt株式会社製）
　移動相：０．２％酢酸／アセトニトリル（７０：３０）
　　　　　　　　　　　（２ｍｍｏｌ／ｌ　ＥＤＴＡ－２Ｎａを含む）
　流速：１ｍｌ／分
　測定波長：２３０ｎｍ
　既知濃度の安息香酸を含む測定試料から得られたクロマトグラム（安息香酸：２．４分）のピーク面積で検量線を作成後、各サンプル液由来の測定試料について、安息香酸の含有量を定量した。また、バックグラウンドの安息香酸の含有量を除くため、各サンプル液について、同様にして定量した。１ｍｏｌのＰＰＤは１ｍｏｌの安息香酸を生成することから、下記式（１）より抗糖化率（架橋切断率）を算出した。これらの結果を図４－１に示す。
 
　抗糖化率（％）＝｛（Ａ－Ｂ）／Ｃ｝×１００　　・・・（１）
　　Ａ：測定試料中の安息香酸量
　　Ｂ：サンプル液中の安息香酸量
　　Ｃ：反応に供したＰＰＤ量（基質量）
　図４－１は、抗糖化率を示すグラフである。図４－１において、横軸は、サンプル液の種類およびその濃度を示し、縦軸は、抗糖化率を示す。図４－１に示すように、オゾン化グリセリンは、濃度依存的に抗糖化率が上昇した。また、オゾン化グリセリンは、ポジティブコントロールのＰＴＢおよび過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）と比較しても、同等以上の抗糖化率を示した。これらの結果から、オゾン化グリセリンは、非常に高いＡＧＥｓの架橋構造の切断活性、すなわち、抗糖化活性を示すことが分かった。また、後述のように、前記オゾン化グリセリンと前記濃グリセリンとの成分を比較すると、前記オゾン化グリセリンでは、後述の化学式（１）の化合物等を含む点で異なった。このため、前記オゾン化グリセリンに含有される化学式（１）の化合物が、抗糖化活性を示すことが示された。
　以上のことから、グリセリンのオゾン酸化により、前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物、すなわち、化学式（１）の化合物が、抗糖化活性を示すことが分かった。
［実施例４－２］
　前記オゾン化グリセリン中の有効成分が環状過酸化物であることを確認した。
（１）反応混合物の分析
　前記オゾン化グリセリン中の抗糖化成分の有効成分を特定するために、前記実施例４－１（１）のオゾン化グリセリンからグリセリンには見られない環状過酸化物を抽出し、解析した。前記「実施例４－１（１）前記環状過酸化物を含む酸化反応生成物の製造」で製造したグリセリンのオゾン酸化体溶存グリセリン溶液からグリセリンをシリカゲルカラムにより除去し、前記環状過酸化物が含まれている反応混合物（以下「ＴＬＣ１スポット品」ということがある。）を得た。
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）のＮＭＲスペクトルを、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒に用いて温度３００Ｋ（２７℃）で測定した。図４－２～図４－７に、そのスペクトル図を示す。図４－２は、１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図である。図４－３は、１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル図である。図４－４は、１３Ｃ　ＤＥＰＴ１３５　ＮＭＲスペクトル図である。図４－５は、ＣＯＳＹ　ＮＭＲスペクトル図である。図４－６は、ＨＳＱＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図４－７は、ＨＭＢＣ　ＮＭＲスペクトル図である。図４－２～図４－７のとおり、複雑なピークが観測されたことから、ＴＬＣ１スポット品は、複数種類の物質の混合物であると推測された。また、ＬＣＭＳによれば、このＴＬＣ１スポット品は、ｍ／ｚ　１９８，２０３成分を含んでいた。
（２）反応混合物の分離および分析
　前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）し、メンブレンフィルターでろ過して得られたろ液のＬＣ測定を行い、分離条件の最適化を行った。次に、最適化した条件でのＬＣ測定で認められたピークの質量確認を行い、Ｍｗ＝１８０（ピーク２）の精密分取を行った。その後、得られた分画液の凍結乾燥を行い、分画物の乾固物について顕微ＬＲ測定および各種ＮＭＲ測定を行った。測定機器（分析装置）および測定条件は、下記のとおりである。
 
［測定機器（分析装置）］
1）精密分取LC：Waters，ACQUITY　UPLC　H-class　Bio
2）顕微LR：SNOM/AFM/Raman複合機　WITec製alpha300RSA
3）NMR：Bruker　Biospin，AVANCEIII-600　with　Cryo　Probe
 
［測定条件］
1）精密分取LC
カラム：Shodex　Asahipak　NH2P-50(4.6mmφ×250mm，5μm)
溶離液組成：水/アセトニトリル系グラジエント
時間(min)：　　　　0　 5　15　20
水：　　　　　　　 5　10　50　50
アセトニトリル：　95　90　50　50
流量：1.0mL/min
検出器：MS(QDa)
カラム温度：40℃
注入量：50μL
イオン化法：ESI(NEG.)
測定質量範囲(m/z)：50～500
2）顕微LR
励起波長：532nm
測定波数範囲：約125～3800cm-1
対物レンズ：×100
検出器：EMCCD
3）NMR
観測周波数：600MHz（1H）、150MHz（13C）
測定溶媒：methanol-d4
測定温度：300K
化学シフト標準：測定溶媒［3.30ppm（1H）、49.80ppm（13C）］
　図４－８に、前記反応混合物（ＴＬＣ１スポット品）をアセトニトリルで約３質量％に調製（希釈）したサンプルと、ブランクとの、前記精密分取ＬＣ（液体クロマトグラフィー）におけるトータルイオンクロマトグラム(ESI-ネガティブモード)を示す。なお、図４－８において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）である。図４－８において、下段の「合成由来ＯＧ」がＴＬＣ１スポット品のサンプルのクロマトグラムであり、上段がブランク（アセトニトリル）のクロマトグラムである。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品では、Ａ～Ｌの成分が確認できた。この成分Ａ～Ｌを分取し、ヨウ化カリウムでんぷん試験紙で呈色の有無を確認したところ、Ｈ成分が最も強く呈色した。
　図４－９に、図４－８のピークＦ、ＧおよびＨ（Ｆ画分、Ｇ画分およびＨ画分）のマススペクトルを併せて示す。なお、図４－９において、縦軸は強度、横軸は質量電荷比（ｍ／ｚ）である。図示のとおり、ピークＦはＭｗ＝１８０であり、ピークＧはＭｗ＝２２６であり、ピークＨはＭｗ＝２５６であることが確認された。
　さらに、図４－１０に、ＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分離改善（分離条件の改善）の検討結果を示す。なお、図４－１０において、縦軸は強度、横軸はリテンションタイム（分）であり、図４－１８～図４－２０においても同様である。図４－１０において、上段が、分離改善前（図４－９と同条件）のクロマトグラムであり、下段が、分離改善後のクロマトグラムである。図示のとおり、分離改善後には、ピーク１～８が見られた。それぞれのピークの分子量は、後述するマススペクトルにより、図４－１０中に示すとおりの分子量であることが確認された。
　図４－１１に、図４－１０のピーク１～３のマススペクトル（分離改善後）を示す。図４－１１において、上段がピーク１、中段がピーク２、下段がピーク３のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク１はＭｗ＝１９６、ピーク２はＭｗ＝１８０、ピーク３はＭｗ＝２４０であることが確認された。
　図４－１２に、図４－１０のピーク４～６のマススペクトル（分離改善後）を示す。図４－１２において、上段がピーク４、中段がピーク５、下段がピーク６のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク４はＭｗ＝２４０、ピーク５はＭｗ＝２４０、ピーク６はＭｗ＝２２６であることが確認された。
　図４－１３に、図４－１０のピーク７～８のマススペクトル（分離改善後）を示す。図４－１３において、上段がピーク７、下段がピーク８のマススペクトルである。図示のとおり、ピーク７および８は、ともにＭｗ＝２５６であることが確認された。
　図４－１４に、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）を分取した分取サンプルと、オゾニド標品（オゾン化オレイン酸）との顕微ラマンスペクトル図を、併せて示す。なお、図４－１４において、縦軸は強度、横軸はラマンシフト（１／ｃｍ）である。図４－１４に示すとおり、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、オゾニドと類似の顕微ラマンスペクトルを示したことから、オゾニドと類似の構造を示すと推定された。また、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の顕微ラマンスペクトルは、ペルオキシドとは異なるパターンを示すことから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）はペルオキシドではないと推定された。後述するＮＭＲにより、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）は、前記環状過酸化物であることが確認された。
　図４－１５に、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１ＨＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における３．４～４．９ｐｐｍ付近の拡大図である。この１ＨＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、下記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図４－１５の１ＨＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図４－１５中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子に結合した水素のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　図４－１６に、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の１３ＣＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。同図において、上段のスペクトル図は、下段のスペクトル図における６０～１０５ｐｐｍ付近の拡大図である。この１３ＣＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図４－１６の１３ＣＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図４－１６中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図４－１７に、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）の２次元（１Ｈ－１３Ｃ　ＣＯＳＹ）ＮＭＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、メタノール－ｄ４（ＣＤ３ＯＤ）を用いた。この２次元ＮＭＲの帰属と、Ｍｗ＝１８０であることと、他の機器分析データとから、ピーク２（Ｍｗ＝１８０）の酸化反応生成物の構造は、前記化学式（１）で表される環状過酸化物であることが実証された。なお、図４－１７の２次元ＮＭＲスペクトル図において、符号Ａ～Ｆで示したピークを、それぞれ、図４－１７中に記載した下記化学式（１）中の、同一の符号Ａ～Ｆで表した炭素原子およびその炭素原子に結合した水素原子のピークに帰属した。また、原料であるグリセリンが若干残留しており、そのピークも検出されたと推定される。
　図４－１８に、図４－１０のＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。図４－１８において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、図４－１８のＨＩＬＩＣ条件では、グリセルアルデヒドダイマーは検出されなかった。
　図４－１９に、逆相でのＨＩＬＩＣ（高速液体クロマトグラフィー）条件におけるＴＬＣ１スポット品とグリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムを併せて示す。また、図４－２０に、図４－１９の一部の拡大図を示す。図４－１９および図４－２０において、上段の「合成由来ＯＧ」は、ＴＬＣ１スポット品のＨＩＬＩＣクロマトグラムである。下段は、グリセルアルデヒドダイマーとのＨＩＬＩＣクロマトグラムである。図示のとおり、逆相のＨＩＬＩＣ条件では、ＴＬＣ１スポット品の成分分離が確認できなかった。これは、カラムの保持力が弱くＴＬＣ１スポット品の溶出時間が速かったためと考えられる。一方、グリセルアルデヒドダイマーの保持時間は、ＴＬＣ１スポット品（合成由来ＯＧ）の保持時間と若干異なっていた。このことから、ＴＬＣ１スポット品にはグリセルアルデヒドダイマーは含まれていなかったと推測される。
　図４－２１に、ＴＬＣ１スポット品と、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）とのＥＳＲスペクトル図を併せて示す。なお、図４－２１において、縦軸は強度、横軸は磁束密度（Ｇ）である。測定溶媒は、水を用いた。図示のとおり、ＴＬＣ１スポット品も、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、スペクトルはほぼ完全に重なり、ピークの出現位置は両者でほぼ完全に同一であった。ＴＬＣ１スポット品も、図４－１０におけるピーク２（Ｍｗ＝１８０）成分も、いずれも、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、オゾニドと類似している。
　図４－２２に、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、アセトンを用いた。オゾン化リノレン酸メチルは、公知のオゾニドである。図示のとおり、オゾン化リノレン酸メチルのＥＳＲスペクトル図は、オゾニドに特徴的な、６本線が特徴のＤＭＰＯ（スピントラップ剤）時のスペクトルを示した。このスペクトルのパターンは、図４－２１のＴＬＣ１スポット品およびピーク２（Ｍｗ＝１８０）のパターンと類似している。
　図４－２３に、図４－１０のピーク１～８のＥＳＲスペクトル図を示す。測定溶媒は、水を用いた。なお、一番上は、比較対象としてのブランク（溶媒のみ）のＥＳＲスペクトル図である。図示のとおり、ピーク１～８のいずれの成分にもラジカル活性があることが確認された。
　図４－２４のグラフに、図４－１０のピーク１～８の活性を化学発光により測定した結果を示す。同図において、縦軸は、全波長における発光強度（相対強度）である。横軸の「１」～「８」の数字は、ピーク１～８の各フラクションを示す。その数字の下の数値は、各フラクションの、マススペクトルにより確認された分子量を表す。図示のとおり、分子量１８０以外にも化学発光により活性を示す成分が生成していることが確認された。
　以上、実施形態および実施例を参照して本発明を説明したが、本発明は、上記実施形態および実施例に限定されるものではない。本発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解しうる様々な変更をすることができる。
　この出願は、２０２１年８月２０日に出願された日本出願特願２０２１－１３４７３２、２０２１年１２月１日に出願された日本出願特願２０２１－１９５５３６、２０２１年１２月１３日に出願された日本出願特願２０２１－２０２０５３、および２０２１年１２月２７日に出願された日本出願特願２０２１－２１２０９４を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。
＜付記＞
　上記の実施形態および実施例の一部または全部は、以下の付記のように記載されうるが、以下には限られない。
（付記１）
　下記化学式（Ｉ）で表されることを特徴とする環状過酸化物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記２）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である付記１記載の環状過酸化物。
（付記３）
　下記化学式（ＩＩ）で表される付記１または２記載の環状過酸化物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記４）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である付記３記載の環状過酸化物。
（付記５）
　下記化学式（１）で表される付記１から４のいずれかに記載の環状過酸化物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （付記６）
　アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物。
（付記７）
　前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方である付記６記載の酸化反応生成物。
（付記８）
　複数の酸化反応生成物を含む混合物である付記６または７記載の酸化反応生成物。
（付記９）
　酸化能を有する付記６から８のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１０）
　還元能を有する付記６から９のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１１）
　ＴＲＰチャネル活性物質を含む付記６から１０のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１２）
　前記アルコールが、飽和アルコールである付記６から１１のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１３）
　前記アルコールが、多価アルコールである付記６から１２のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１４）
　前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方である付記６から１３のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１５）
　前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含む、付記６から１４のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１６）
　付記１から５のいずれかに記載の環状過酸化物を含む、付記６から１５のいずれかに記載の酸化反応生成物。
（付記１７）
　前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む付記６から１６のいずれかに記載の酸化反応生成物の製造方法。
（付記１８）
　前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化する付記１７記載の酸化反応生成物の製造方法。
（付記１９）
　前記アルコール酸化工程における反応時間が２４時間以上である付記１７または１８記載の酸化反応生成物の製造方法。
＜美白用組成物＞
（付記２０）
グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、美白成分とを含み、
前記美白成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、美白用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記２１）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記２０に記載の美白用組成物。
（付記２２）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記２０または２１に記載の美白用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記２３）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記２２に記載の美白用組成物。
（付記２４）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記２０から２３のいずれかに記載の美白用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （付記２５）
　グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、美白成分とを含み、
　前記美白成分が、有効成分として、アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物またはその塩を含む酸化反応生成物を含む、美白用組成物。
（付記２６）
　前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方である、付記２５に記載の美白用組成物。
（付記２７）
　複数の酸化反応生成物を含む混合物である、付記２５または２６に記載の美白用組成物。
（付記２８）
　前記酸化反応生成物が、酸化能を有する、付記２５から２７のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記２９）
　前記酸化反応生成物が、還元能を有する、付記２５から２８のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３０）
　前記酸化反応生成物が、メラニン分解活性、メラニン生成抑制活性、および／またはメラニンの排出促進活性を有する、付記２５から２９のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３１）
　前記アルコールが、飽和アルコールである、付記２５から３０のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３２）
　前記アルコールが、多価アルコールである、付記２５から３１のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３３）
　前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方である、付記２５から３２のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３４）
　前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含む、付記２５から３３のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３５）
　付記２０から２４のいずれかに記載の環状過酸化物を含む、付記２５から３４のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３６）
　皮膚に用いる、付記２０から３５のいずれかに記載の美白用組成物。
（付記３７）
　前記組成物は、化粧料である、付記２０から３６のいずれかに記載の美白用組成物。
＜美白剤＞
（付記３８）
下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、美白剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記３９）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記３８に記載の美白剤。
（付記４０）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記３８または３９に記載の美白剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記４１）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記４０に記載の美白剤。
（付記４２）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記３８から４１のいずれかに記載の美白剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （付記４３）
　アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物またはその塩を含む酸化反応生成物を含む、美白剤。
（付記４４）
　前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方である、付記４３に記載の美白剤。
（付記４５）
　複数の酸化反応生成物を含む混合物である、付記４３または４４に記載の美白剤。
（付記４６）
　前記酸化反応生成物が、酸化能を有する、付記４３から４５のいずれかに記載の美白剤。
（付記４７）
　前記酸化反応生成物が、還元能を有する、付記４３から４６のいずれかに記載の美白剤。
（付記４８）
　前記酸化反応生成物が、メラニン分解活性、メラニン生成抑制活性、および／またはメラニンの排出促進活性を有する、付記４３から４７のいずれかに記載の美白剤。
（付記４９）
　前記アルコールが、飽和アルコールである、付記４３から４８のいずれかに記載の美白剤。
（付記５０）
　前記アルコールが、多価アルコールである、付記４３から４９のいずれかに記載の美白剤。
（付記５１）
　前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方である、付記４３から５０のいずれかに記載の美白剤。
（付記５２）
　前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含む、付記４３から５１のいずれかに記載の美白剤。
（付記５３）
　付記３８から４２のいずれかに記載の環状過酸化物を含む、付記４３から５２のいずれかに記載の美白剤。
（付記５４）
　皮膚に用いる、付記３８から５３のいずれかに記載の美白剤。
＜美白方法＞
（付記５５）
付記２０から３７のいずれかに記載の美白用組成物および／または付記３８から５４のいずれかに記載の美容剤を使用する、美白方法。
（付記５６）
対象の皮膚に、前記美白用組成物および／または前記美容剤を使用する、付記５５に記載の美白方法。
＜使用＞
（付記５７）
美白に用いるための、付記２０から３７のいずれかに記載の美白用組成物および／または付記３８から５４のいずれかに記載の美容剤。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物＞
（付記５８）
グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分とを含み、
前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　前記化学式（Ｉ）中、                       
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記５９）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記５８に記載の発現誘導用組成物。
（付記６０）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記５８または５９に記載の発現誘導用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記６１）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記６０に記載の発現誘導用組成物。
（付記６２）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記５８から６１のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （付記６３）
　皮膚に用いるための、付記５８から６２のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記６４）
　前記組成物は、化粧料である、付記５８から６３のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記６５）
　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子、インボルクリン（Involucrin）遺伝子、および／またはセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase）遺伝子である、付記５８から６４のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記６６）
　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子である、付記５８から６４のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
＜皮膚バリア機能の改善用組成物＞
（付記６７）
付記５８から６６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物を含む、皮膚バリア機能の改善用組成物。
（付記６８）
経皮投与により対象の皮膚における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導し、前記対象の皮膚バリア機能を改善させる方法に用いるための、付記６７に記載の改善用組成物。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤＞
（付記６９）
下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記７０）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記６９に記載の誘導剤。
（付記７１）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記６９または７０に記載の誘導剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記７２）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記７１に記載の誘導剤。
（付記７３）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記６９から７２のいずれかに記載の誘導剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 （付記７４）
　皮膚に用いるための、付記６９から７３のいずれかに記載の誘導剤。
（付記７５）
　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子、インボルクリン（Involucrin）遺伝子、および／またはセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase）遺伝子である、付記６９から７４のいずれかに記載の誘導剤。
（付記７６）
　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子である、付記６９から７５のいずれかに記載の誘導剤。
＜皮膚バリア機能の改善剤＞
（付記７７）
　付記６９から７６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤を含む、皮膚バリア機能の改善剤。
（付記７８）
経皮投与により対象の皮膚における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導し、前記対象の皮膚バリア機能を改善させる方法に用いるための、付記７７に記載の改善剤。
＜抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物＞
（付記７９）
グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分とを含み、
前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記８０）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記７９に記載の発現誘導用組成物。
（付記８１）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記７９または８０に記載の発現誘導用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記８２）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記８１に記載の発現誘導用組成物。
（付記８３）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記７９から８２のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （付記８４）
　皮膚に用いるための、付記７９から８３のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記８５）
　前記発現誘導用組成物は、化粧料である、付記７９から８４のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記８６）
　前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1）遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1）遺伝子、および／またはグルタチオン遺伝子である、付記７９から８５のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
（付記８７）
　前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物は、表皮角化細胞における抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物である、付記７９から８６のいずれかに記載の発現誘導用組成物。
＜抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤＞
（付記８８）
下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記８９）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記８８に記載の誘導剤。
（付記９０）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記８８または８９に記載の誘導剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記９１）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記９０に記載の誘導剤。
（付記９２）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記８８から９１のいずれかに記載の誘導剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （付記９３）
　皮膚に用いるための、付記８８から９２のいずれかに記載の誘導剤。
（付記９４）
　前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1）遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1）遺伝子、および／またはグルタチオン遺伝子である、付記８８から９３のいずれかに記載の誘導剤。
＜抗炎症組成物＞
（付記９５）
グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗炎症成分とを含み、
前記抗炎症成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗炎症組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記９６）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記９５に記載の抗炎症組成物。
（付記９７）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記９５または９６に記載の抗炎症組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記９８）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記９７に記載の抗炎症組成物。
（付記９９）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記９５から９８のいずれかに記載の抗炎症組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （付記１００）
　皮膚に用いるための、付記９５から９９のいずれかに記載の抗炎症組成物。
（付記１０１）
　前記発現誘導用組成物は、化粧料である、付記９５から１００のいずれかに記載の抗炎症組成物。
（付記１０２）
　前記抗炎症組成物組成物は、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制組成物、ＩＬ－１αの産生抑制組成物、および／またはプロスタグランジンＥ２の産生抑制組成物である、付記９５から１０１のいずれかに記載の抗炎症組成物。
（付記１０３）
　前記抗炎症組成物は、表皮角化細胞における炎症抑制組成物である、付記９５から１０２のいずれかに記載の抗炎症組成物。
＜抗炎症剤＞
（付記１０４）
下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗炎症剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記１０５）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記１０４に記載の抗炎症剤。
（付記１０６）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記１０４または１０５に記載の抗炎症剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記１０７）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記１０６に記載の抗炎症剤。
（付記１０８）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記１０４から１０７のいずれかに記載の抗炎症剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 （付記１０９）
　皮膚に用いるための、付記１０４から１０８のいずれかに記載の抗炎症剤。
（付記１１０）
　前記抗炎症剤は、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制剤、ＩＬ－１αの産生抑制剤、および／またはプロスタグランジンＥ２の産生抑制剤である、付記１０４から１０９のいずれかに記載の抗炎症剤。
（付記１１１）
　前記抗炎症剤は、表皮角化細胞における炎症抑制剤である、付記１０４から１１０のいずれかに記載の抗炎症剤。
＜皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導方法＞
（付記１１２）
付記５８から６６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導促進組成物、および／または、付記６９から７６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導促進剤を使用する、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導方法。
（付記１１３）
対象に、前記発現誘導促進組成物、および／または、発現誘導促進剤を投与する、付記１１２に記載の発現誘導方法。
（付記１１４）
前記対象の皮膚に投与する、付記１１３に記載の発現誘導方法。
（付記１１５）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１１２から１１４のいずれかに記載の発現誘導方法。
＜皮膚バリア機能の改善方法＞
（付記１１６）
付記６７または６８に記載の皮膚バリア機能の改善組成物、および／または、付記７７または７８に記載の皮膚バリア機能の改善剤を使用する、皮膚バリア機能の改善方法。
（付記１１７）
対象に、前記皮膚バリア機能の改善組成物、および／または、皮膚バリア機能の改善剤を投与する、付記１１６に記載の改善方法。
（付記１１８）
前記対象の皮膚に投与する、付記１１７に記載の改善方法。
（付記１１９）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１１６から１１８のいずれかに記載の改善方法。
＜抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導方法＞
（付記１２０）
付記７９から８７のいずれかに記載の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導促進組成物、および／または、付記８８から９４のいずれかに記載の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導促進剤を使用する、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導方法。
（付記１２１）
対象に、前記発現誘導促進組成物、および／または、発現誘導促進剤を投与する、付記１２０に記載の発現誘導方法。
（付記１２２）
前記対象の皮膚に投与する、付記１２１に記載の発現誘導方法。
（付記１２３）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１２０から１２２のいずれかに記載の発現誘導方法。
＜炎症の抑制方法＞
（付記１２４）
付記９５から１０３のいずれかに記載の抗炎症組成物、および／または、付記１０４から１１１のいずれかに記載の抗炎症剤を使用する、炎症の抑制方法。
（付記１２５）
対象に、前記抗炎症組成物、および／または、抗炎症剤を投与する、付記１２４に記載の抑制方法。
（付記１２６）
前記対象の皮膚に投与する、付記１２５に記載の発現誘導方法。
（付記１２７）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１２４から１２６のいずれかに記載の抑制方法。
＜炎症性疾患の処置方法＞
（付記１２８）
対象に、付記９５から１０３のいずれかに記載の抗炎症組成物、および／または、付記１０４から１１１のいずれかに記載の抗炎症剤を投与する、炎症性疾患の処置方法。
（付記１２９）
前記対象の皮膚に投与する、付記１２８に記載の処置方法。
（付記１３０）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１２８または１２９のいずれかに記載の処置方法。
＜使用＞
（付記１３１）
皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記５８から６６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物を含む、組成物。
（付記１３２）
皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導に用いるための剤であって、
前記剤は、付記６９から７６のいずれかに記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導剤を含む、剤。
（付記１３３）
皮膚バリア機能の改善に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記６７または６８に記載の皮膚バリア機能の改善用組成物を含む、組成物。
（付記１３４）
皮膚バリア機能の改善に用いるための剤であって、
前記剤は、付記７７または７８に記載の皮膚バリア機能の改善剤を含む、剤。
（付記１３５）
抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記７９から８７のいずれかに記載の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物を含む、組成物。
（付記１３６）
抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導に用いるための剤であって、
前記剤は、付記８８から９４のいずれかに記載の抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤を含む、剤。
（付記１３７）
抗炎症に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記９５から１０３のいずれかに記載の抗炎症組成物を含む、組成物。
（付記１３８）
抗炎症に用いるための剤であって、
前記剤は、付記１０４から１１１のいずれかに記載の抗炎症剤を含む、剤。
（付記１３９）
炎症性疾患の処置に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記９５から１０３のいずれかに記載の抗炎症組成物を含む、組成物。
（付記１４０）
炎症性疾患の処置に用いるための剤であって、
前記剤は、付記１０４から１１１のいずれかに記載の抗炎症剤を含む、剤。
＜抗糖化用組成物＞
（付記１４１）
グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗糖化成分とを含み、
前記抗糖化成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗糖化用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記１４２）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記１４１に記載の抗糖化用組成物。
（付記１４３）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記１４１または１４２に記載の抗糖化用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記１４４）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記１４３に記載の抗糖化用組成物。
（付記１４５）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記１４１から１４４のいずれかに記載の抗糖化用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （付記１４６）
　糖化反応により生じたポリペプチドおよび／またはタンパク質間の架橋構造を切断するための、付記１４１から１４５のいずれかに記載の抗糖化用組成物。
（付記１４７）
　皮膚に用いるための、付記１４１から１４６のいずれかに記載の抗糖化用組成物。
（付記１４８）
　前記組成物は、化粧料である、付記１４１から１４７のいずれかに記載の抗糖化用組成物。
＜抗糖化剤＞
（付記１４９）
下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗糖化剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
（付記１５０）
　前記化学式（Ｉ）中、
　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、付記１４９に記載の抗糖化剤。
（付記１５１）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、付記１４９または１５０に記載の抗糖化剤：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 　前記化学式（ＩＩ）中、
　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
（付記１５２）
　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、付記１５１に記載の抗糖化剤。
（付記１５３）
　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、付記１４９から１５２のいずれかに記載の抗糖化剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 （付記１５４）
　糖化反応により生じたポリペプチドおよび／またはタンパク質間の架橋構造を切断するための、付記１４９から１５３のいずれかに記載の抗糖化剤。
（付記１５５）
　皮膚に用いるための、付記１４９から１５４のいずれかに記載の抗糖化剤。
＜抗糖化方法＞
（付記１５６）
付記１４１から１４８のいずれかに記載の抗糖化組成物、および／または、付記１４９から１５５のいずれかに記載の抗糖化剤を使用する、抗糖化方法。
（付記１５７）
対象に、前記抗糖化組成物、および／または、抗糖化剤を投与する、付記１５６に記載の抗糖化方法。
（付記１５８）
前記対象の皮膚に投与する、付記１５７に記載の抗糖化方法。
（付記１５９）
ｉｎ　ｖｉｔｒｏまたはｉｎ　ｖｉｖｏで使用する、付記１５６から１５８のいずれかに記載の抗糖化方法。
＜使用＞
（付記１６０）
抗糖化に用いるための、組成物であって、
前記組成物は、付記１４１から１４８のいずれかに記載の抗糖化用組成物を含む、組成物。
（付記１６１）
抗糖化に用いるための剤であって、
前記剤は、付記１４９から１５５のいずれかに記載の抗糖化剤を含む、剤。
［第１の発明の産業上利用可能性］
　以上のように、本発明における第１の発明の環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法は、安全性が高いため、例えば、医薬、化粧品、食品、サプリメント等の分野において、極めて有用である。
［第２の発明の産業上利用可能性］
　以上のように、本発明における第２の発明の美白組成物は、例えば、化粧料等の分野において、極めて有用である。
［第３の発明の産業上利用可能性］
　以上のように、本発明における第３の発明の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導組成物は、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導をできるため、例えば、化粧料等の分野において、極めて有用である。
［第４の発明の産業上利用可能性］
　以上のように、本発明における第４の発明の抗糖化用組成物は、抗糖化活性を有するため、例えば、化粧料等の分野において、極めて有用である。

Claims (100)

  1. 　下記化学式（Ｉ）で表されることを特徴とする環状過酸化物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  2. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である請求項１記載の環状過酸化物。
  3. 　下記化学式（ＩＩ）で表される請求項１または２記載の環状過酸化物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  4. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である請求項３記載の環状過酸化物。
  5. 　下記化学式（１）で表される請求項１から４のいずれか一項に記載の環状過酸化物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  6. 　アルコールを酸化して得られる、環状過酸化物を含むことを特徴とする酸化反応生成物。
  7. 　前記アルコールの酸化が、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方である請求項６記載の酸化反応生成物。
  8. 　複数の酸化反応生成物を含む混合物である請求項６または７記載の酸化反応生成物。
  9. 　酸化能を有する請求項６から８のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  10. 　還元能を有する請求項６から９のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  11. 　ＴＲＰチャネル活性物質を含む請求項６から１０のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  12. 　前記アルコールが、飽和アルコールである請求項６から１１のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  13. 　前記アルコールが、多価アルコールである請求項６から１２のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  14. 　前記アルコールが、グリセリンおよびグリセリン誘導体の少なくとも一方である請求項６から１３のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  15. 　前記アルコールの分子が２分子以上結合して得られた酸化反応生成物を含む、請求項６から１４のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  16. 　請求項１から５のいずれか一項に記載の環状過酸化物を含む、請求項６から１５のいずれか一項に記載の酸化反応生成物。
  17. 　前記アルコールを酸化するアルコール酸化工程を含む請求項６から１６のいずれか一項に記載の酸化反応生成物の製造方法。
  18. 　前記アルコール酸化工程において、オゾン酸化および過酸化水素酸化の少なくとも一方により前記アルコールを酸化する請求項１７記載の酸化反応生成物の製造方法。
  19. 　前記アルコール酸化工程における反応時間が２４時間以上である請求項１７または１８記載の酸化反応生成物の製造方法。
  20. グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、美白成分とを含み、
    前記美白成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、美白用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  21. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項２０に記載の美白用組成物。
  22. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項２０または２１に記載の美白用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  23. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項２２に記載の美白用組成物。
  24. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の美白用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  25. 　皮膚に用いる、請求項２０から２４のいずれか一項に記載の美白用組成物。
  26. 　前記組成物は、化粧料である、請求項２０から２５のいずれか一項に記載の美白用組成物。
  27. 下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、美白剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  28. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項２７に記載の美白剤。
  29. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項２７または２８に記載の美白剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  30. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項２９に記載の美白剤。
  31. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の美白剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  32. グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分とを含み、
    前記皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  33. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項３２に記載の発現誘導用組成物。
  34. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項３２または３３に記載の発現誘導用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  35. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項３４に記載の発現誘導用組成物。
  36. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  37. 　皮膚に用いるための、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  38. 　前記組成物は、化粧料である、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  39. 　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子、インボルクリン（Involucrin）遺伝子、および／またはセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase）遺伝子である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  40. 　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子である、請求項３２から３８のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  41. 請求項３２から４０のいずれか一項に記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の発現誘導用組成物を含む、皮膚バリア機能の改善用組成物。
  42. 経皮投与により対象の皮膚における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導し、前記対象の皮膚バリア機能を改善させる方法に用いるための、請求項４１に記載の改善用組成物。
  43. 下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  44. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項４３に記載の誘導剤。
  45. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項４３または４４に記載の誘導剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  46. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項４５に記載の誘導剤。
  47. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の誘導剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
  48. 　皮膚に用いるための、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の誘導剤。
  49. 　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子、インボルクリン（Involucrin）遺伝子、および／またはセリンパルミトイルトランスフェラーゼ（Serine palmitoyltransferase）遺伝子である、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の誘導剤。
  50. 　前記皮膚バリア機能関連遺伝子は、プロフィラグリン（Pro filaggrin）遺伝子である、請求項４３から４９のいずれか一項に記載の誘導剤。
  51. 　請求項４３から５０のいずれか一項に記載の皮膚バリア機能関連遺伝子の誘導剤を含む、皮膚バリア機能の改善剤。
  52. 経皮投与により対象の皮膚における皮膚バリア機能関連遺伝子の発現を誘導し、前記対象の皮膚バリア機能を改善させる方法に用いるための、請求項５１に記載の改善剤。
  53. グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分とを含み、
    前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  54. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項５３に記載の発現誘導用組成物。
  55. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項５３または５４に記載の発現誘導用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  56. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項５５に記載の発現誘導用組成物。
  57. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項５３から５６のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  58. 　皮膚に用いるための、請求項５３から５７のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  59. 　前記発現誘導用組成物は、化粧料である、請求項５３から５８のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  60. 　前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1）遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1）遺伝子、および／またはグルタチオン遺伝子である、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  61. 　前記抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物は、表皮角化細胞における抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導用組成物である、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の発現誘導用組成物。
  62. 下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現誘導剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  63. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項６２に記載の誘導剤。
  64. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項６２または６３に記載の誘導剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  65. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項６４に記載の誘導剤。
  66. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項６２から６５のいずれか一項に記載の誘導剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
  67. 　皮膚に用いるための、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の誘導剤。
  68. 　前記抗酸化ストレス応答遺伝子は、ヘムオキシゲナーゼ１（Heme oxygenase 1）遺伝子、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノンオキシドレダクターゼ１（NAD(P)H quinone oxidoreductase 1）遺伝子、および／またはグルタチオン遺伝子である、請求項６２から６７のいずれか一項に記載の誘導剤。
  69. グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗炎症成分とを含み、
    前記抗炎症成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗炎症組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  70. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項６９に記載の抗炎症組成物。
  71. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項６９または７０に記載の抗炎症組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  72. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項７１に記載の抗炎症組成物。
  73. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項６９から７２のいずれか一項に記載の抗炎症組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
  74. 　皮膚に用いるための、請求項６９から７３のいずれか一項に記載の抗炎症組成物。
  75. 　前記発現誘導用組成物は、化粧料である、請求項６９から７４のいずれか一項に記載の抗炎症組成物。
  76. 　前記抗炎症組成物組成物は、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制組成物、ＩＬ－１αの産生抑制組成物、および／またはプロスタグランジンＥ２の産生抑制組成物である、請求項６９から７５のいずれか一項に記載の抗炎症組成物。
  77. 　前記抗炎症組成物は、表皮角化細胞における炎症抑制組成物である、請求項６９から７６のいずれか一項に記載の抗炎症組成物。
  78. 下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗炎症剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  79. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項７８に記載の抗炎症剤。
  80. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項７８または７９に記載の抗炎症剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  81. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項８０に記載の抗炎症剤。
  82. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項７８から８１のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
  83. 　皮膚に用いるための、請求項７８から８２のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  84. 　前記抗炎症剤は、ＩＬ－１α遺伝子の発現抑制剤、ＩＬ－１αの産生抑制剤、および／またはプロスタグランジンＥ２の産生抑制剤である、請求項７８から８３のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  85. 　前記抗炎症剤は、表皮角化細胞における炎症抑制剤である、請求項７８から８４のいずれか一項に記載の抗炎症剤。
  86. グリセリンおよび／またはグリセリン誘導体と、抗糖化成分とを含み、
    前記抗糖化成分が、有効成分として、下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗糖化用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  87. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項８６に記載の抗糖化用組成物。
  88. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項８６または８７に記載の抗糖化用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  89. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項８８に記載の抗糖化用組成物。
  90. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項８６から８９のいずれか一項に記載の抗糖化用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
  91. 　糖化反応により生じたポリペプチドおよび／またはタンパク質間の架橋構造を切断するための、請求項８６から９０のいずれか一項に記載の抗糖化用組成物。
  92. 　皮膚に用いるための、請求項８６から９１のいずれか一項に記載の抗糖化用組成物。
  93. 　前記組成物は、化粧料である、請求項８６から９２のいずれか一項に記載の抗糖化用組成物。
  94. 下記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物またはその塩を含む、抗糖化剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００は、環員数３以上の環状構造であり、飽和でも不飽和でもよく、芳香環でも非芳香環でもよく、環状構造中に前記化学式（Ｉ）中の酸素原子以外のヘテロ原子を有していても有していなくてもよく、単環でも縮合環でもよく、
    　Ｒ１は、置換基であり、１つでもよく、複数でもよく、存在しなくてもよく、複数の場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
  95. 　前記化学式（Ｉ）中、
    　Ｒ１００が、環員数５～１０の環状構造である、請求項９４に記載の抗糖化剤。
  96. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（ＩＩ）で表される、請求項９４または９５に記載の抗糖化剤：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     　前記化学式（ＩＩ）中、
    　各Ｒ１１は、互いに同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子または置換基であり、同一の炭素原子に結合している２つのＲ１１は、一体となって、オキソ基（＝Ｏ）、またはチオキソ基（＝Ｓ）を形成していてもよい。
  97. 　前記化学式（ＩＩ）中のＲ１１において、前記置換基が、それぞれ、水酸基（－ＯＨ）、アルデヒド基（ホルミル基）、ヒドロキシアルキル基、スルホ基、ニトロ基、ジアゾ基、アルキル基、不飽和脂肪族炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、メルカプト基（－ＳＨ）、またはアルキルチオ基（－ＳＲ、Ｒはアルキル基）である、請求項９６に記載の抗糖化剤。
  98. 　前記化学式（Ｉ）で表される環状過酸化物が、下記化学式（１）で表される、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の抗糖化剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  99. 　糖化反応により生じたポリペプチドおよび／またはタンパク質間の架橋構造を切断するための、請求項９４から９８のいずれか一項に記載の抗糖化剤。
  100. 　皮膚に用いるための、請求項９４から９９のいずれか一項に記載の抗糖化剤。
PCT/JP2022/031273 2021-08-20 2022-08-18 環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途 WO2023022204A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280056932.0A CN117836283A (zh) 2021-08-20 2022-08-18 环状过氧化物、氧化反应产物、氧化反应产物的制造方法和它们的用途
JP2023542444A JPWO2023022204A1 (ja) 2021-08-20 2022-08-18

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-134732 2021-08-20
JP2021134732 2021-08-20
JP2021195536 2021-12-01
JP2021-195536 2021-12-01
JP2021202053 2021-12-13
JP2021-202053 2021-12-13
JP2021212094 2021-12-27
JP2021-212094 2021-12-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023022204A1 true WO2023022204A1 (ja) 2023-02-23

Family

ID=85240855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/031273 WO2023022204A1 (ja) 2021-08-20 2022-08-18 環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2023022204A1 (ja)
TW (1) TW202323248A (ja)
WO (1) WO2023022204A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002014383A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Akzo Nobel N.V. Use of trixepans in the process to modify (co) polymers
JP2005112799A (ja) * 2003-10-08 2005-04-28 Toshiaki Miura オレイン酸アルキルエステルオゾニド
JP2015189735A (ja) * 2014-03-28 2015-11-02 株式会社ブイエムシー ヒートショックタンパク質の発現誘導剤
JP2020059656A (ja) 2018-10-05 2020-04-16 株式会社ナリス化粧品 メラニン分解促進剤
JP2021134732A (ja) 2020-02-27 2021-09-13 株式会社デンソー 燃料噴射弁駆動装置
JP2021195536A (ja) 2020-06-09 2021-12-27 三洋化成工業株式会社 熱硬化性樹脂組成物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002014383A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-21 Akzo Nobel N.V. Use of trixepans in the process to modify (co) polymers
JP2005112799A (ja) * 2003-10-08 2005-04-28 Toshiaki Miura オレイン酸アルキルエステルオゾニド
JP2015189735A (ja) * 2014-03-28 2015-11-02 株式会社ブイエムシー ヒートショックタンパク質の発現誘導剤
JP2020059656A (ja) 2018-10-05 2020-04-16 株式会社ナリス化粧品 メラニン分解促進剤
JP2021134732A (ja) 2020-02-27 2021-09-13 株式会社デンソー 燃料噴射弁駆動装置
JP2021195536A (ja) 2020-06-09 2021-12-27 三洋化成工業株式会社 熱硬化性樹脂組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"GenBank", Database accession no. NM_000903.3
SARA VASAN ET AL., NATURE, vol. 382, 1996, pages 275 - 278
YOSUKE ISHITSUKA: "The formation of skin barrier and defective barrier-associated skin diseases", JPN. J. CLIN. IMMUNOL., vol. 40, no. 6, 2017, pages 416 - 427

Also Published As

Publication number Publication date
TW202323248A (zh) 2023-06-16
JPWO2023022204A1 (ja) 2023-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU716131B2 (en) Genistein as a preventive against ultraviolet induced skin photodamage and cancer
US8802117B2 (en) Melatonin and immunostimulating substance-based compositions
JP5319070B2 (ja) 皮膚漂白のための無色カロテノイド
Samivel et al. Inhibitory effect of ursolic acid on ultraviolet B radiation-induced oxidative stress and proinflammatory response-mediated senescence in human skin dermal fibroblasts
JPH07316034A (ja) ４位、４位および５位、または４位および６位がモノ‐もしくはジ‐置換されたレゾルシノール誘導体を、色素脱失作用を有する化粧品組成物もしくは皮膚薬剤組成物に使用する方法
Passi et al. The combined use of oral and topical lipophilic antioxidants increases their levels both in sebum and stratum corneum
CA2408383A1 (fr) Utilisation de l&#39;acide ellagique comme agent cosmetique anti-pollution
Bensasson et al. Potency of inhibition of human DNA topoisomerase I by flavones assessed through physicochemical parameters
Xia et al. Photo-irradiation of Aloe vera by UVA—formation of free radicals, singlet oxygen, superoxide, and induction of lipid peroxidation
Li et al. Protective effects of polymethoxyflavone-rich cold-pressed orange peel oil against ultraviolet B-induced photoaging on mouse skin
Xia et al. UVB photoirradiation of aloe vera-formation of free radicals, singlet oxygen, superoxide, and induction of lipid peroxidation
WO2023022204A1 (ja) 環状過酸化物、酸化反応生成物、酸化反応生成物の製造方法、及び、それらの用途
EP2907513A1 (en) Compositions comprising dihydroquercetin for use in methods for alleviating the effects associated with skin inflammatory disorders
JP2006509733A (ja) 脱色素剤または抗突然変異および抗発癌剤として使用のチオ尿素を含んでなる医薬
EP1361854B1 (fr) Solution topique comprenant une isoflavone aglycone
JP2015040181A (ja) カロテノイドの新規用途、並びにバリア機能改善薬のスクリーニング方法
CN110615826A (zh) 新型化合物、包含其的化妆料组合物及药学组合物
US20120269745A1 (en) Hydroxytyrosol compounds
HRP20010696A2 (en) Resorcinol composition
CN117836283A (zh) 环状过氧化物、氧化反应产物、氧化反应产物的制造方法和它们的用途
JP2009203167A (ja) サイトカイン生成抑制剤およびそれを含有する化粧品組成物
JP2024502202A (ja) グリコシル化バクテリオルベリン及びその産業応用
AU2017382845B2 (en) Methods of treating hyperpigmentation disorders
JP2004359657A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ−９の産生を阻害するための薬剤
JP6671832B2 (ja) ヒートショックタンパク質の発現誘導剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22858521

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023542444

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022858521

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022858521

Country of ref document: EP

Effective date: 20240320