JP2005097166A - 1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】 慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される1−置換ピラゾール−4−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法を提供する。
【解決手段】 アルコール溶媒中で4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属(I)の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のpHを1.0〜4.0とする。
【解決手段】 アルコール溶媒中で4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属(I)の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のpHを1.0〜4.0とする。
Description
本発明は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される1−置換ピラゾール−4−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法に関する。
1−置換ピラゾール−4−カルボン酸は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては、例えば、アセトン溶媒中で4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルから1−(3−フェニルプロピル)ピラゾールカルボン酸エチルを合成、単離した後、メタノール溶媒中で1−(3−フェニルプロパン)−4−ピラゾールカルボン酸を合成する方法(例えば、特許文献1参照。)が知られている。
国際公開 WO03/042214号公報
しかし、上記特許文献1に開示の方法では、溶媒としてアセトンを使用しており、アセトンはアルカリ成分を溶解しにくいので反応に必要なアルカリ成分を多量に必要とし、その結果、反応液中には過剰のアルカリやその塩が存在することとなり、一旦反応液から溶媒を除去した後、加水し、さらに非水溶性溶媒で抽出して濃縮を行う必要があり操作が煩雑である。そして、かかる操作の熱履歴により不純物が生成して純度や収率が低くなるという欠点があり、本発明者が追試したところ、トータルの収率が66%程度と非常に低く、高収率化が望まれるところである。
そこで、本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、原料や水酸化アルカリ金属の溶解度が高いアルコールを溶媒として、4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属(I)の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のpHを1.0〜4.0とすると、1−置換ピラゾール−4−カルボン酸が簡便に高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。
本発明の製造方法は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される1−置換ピラゾール−4−カルボン酸を簡便に高収率で製造できる。
本発明では、まず下記のように、アルコール溶媒中で4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属(I)の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを得る。
上記で用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、n−プロパノール、iso−プロパノ−ル、n−ブタノール、iso−ブタノール、tert−ブタノール等が挙げられ、沸点が比較的低く溶媒濃縮時に熱履歴を受けにくい点からメタノール、エタノール、n−プロパノ−ル、iso−プロパノ−ルが好ましい。
なお、アルコール以外の溶媒では水酸化アルカリ金属(I)の溶解度が低く、溶解に多量の水酸化アルカリ金属(I)を必要として、その結果、反応液中には過剰の水酸化アルカリ金属(I)が存在して、それを除去するために溶媒除去、加水、さらに非水溶性溶媒で抽出、濃縮等の操作を要し、かかる操作中の熱履歴により不純物が生成して純度や収率が低くなって本発明の目的を達成することが困難となる。とくに、アセトンやN,N−ジメチルホルムアミドを使用すると、強塩基性条件では溶媒が反応してしまうという欠点も有する。
なお、アルコール以外の溶媒では水酸化アルカリ金属(I)の溶解度が低く、溶解に多量の水酸化アルカリ金属(I)を必要として、その結果、反応液中には過剰の水酸化アルカリ金属(I)が存在して、それを除去するために溶媒除去、加水、さらに非水溶性溶媒で抽出、濃縮等の操作を要し、かかる操作中の熱履歴により不純物が生成して純度や収率が低くなって本発明の目的を達成することが困難となる。とくに、アセトンやN,N−ジメチルホルムアミドを使用すると、強塩基性条件では溶媒が反応してしまうという欠点も有する。
4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルとして具体的には、4−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル、4−ピラゾールカルボン酸n−プロピルエステル、4−ピラゾールカルボン酸iso−プロピルエステル、4−ピラゾールカルボン酸n−ブチルエステル、4−ピラゾールカルボン酸iso−ブチルエステル、4−ピラゾールカルボン酸tert−ブチルエステル、4−ピラゾールカルボン酸ベンジルエステルなどを例示することができる。
水酸化アルカリ金属(I)とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを例示することができる。
有機ハロゲン化合物としては、塩化メチル、塩化エチル、塩化n−プロピル、塩化iso−プロピル、塩化n−ブチル、塩化ベンジル、臭化メチル、臭化エチル、臭化n−プロピル、臭化iso−プロピル、臭化n−ブチル、臭化ベンジル、沃化メチル、沃化エチル、沃化n−プロピル、沃化iso−プロピル、沃化n−ブチル等が挙げられる。
上記の反応におけるアルコール溶媒の量は使用する水酸化アルカリ金属(I)、4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル、有機ハロゲン化合物の種類によっても異なるが、4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルに対して0.5〜20倍重量が好ましく、更には1〜10倍重量である。かかる量が0.5倍重量未満では反応速度が遅くなり、20倍重量を越えると、溶媒濃縮時間が長くなってその間に受ける熱履歴により不純物が生成するため好ましくない。
水酸化アルカリ金属(I)は、4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.9〜1.3モル存在させることが好ましく、更には0.95〜1.2モルである。0.9モル未満では反応性に乏しくなって、未反応の原料が多く残るため目的物の収率が低下することがあり、1.5モルを越えると4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルのエステル基が加水分解したカルボン酸が多く生成し、生成したカルボン酸と有機ハロゲン化合物が反応して目的物の収率が低下することがあるため好ましくない。
有機ハロゲン化合物の使用量は、4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.9モル以上とすることが好ましく、更には0.95〜1.5モルである。0.9モル未満では反応性に乏しくなって未反応の原料が多く残るため目的物の収率が低下することがあり、1.5モルを越えると4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルの2位にも有機ハロゲン化合物が反応して、1,2−置換体が副生することがあるため好ましくない。
かかる反応を実施するに当たっては、(1)アルコール溶媒中に4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル、水酸化アルカリ金属(I)と有機ハロゲン化合物を一括に仕込み混合して反応したり、(2)アルコール溶媒中に4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルと水酸化アルカリ金属(I)を仕込み、次いで、有機ハロゲン化物を添加して反応したり、(3)アルコール溶媒中に4−ピラゾールカルボン酸エステルと有機ハロゲン化合物を仕込み、次いで水酸化アルカリ金属(I)を添加して反応する方法が挙げられるが、(2)の方法が反応熱を分散させることができ、アルコールと有機ハロゲン化物との反応をある程度抑えることができる点で好ましい。
上記(1)〜(3)の方法で使用する有機ハロゲン化合物は低沸点のものが多いので、その仕込みは30℃以下で行うのが好ましい。それぞれの成分を仕込後反応は20〜100℃(好ましくは30〜70℃)で1〜50時間(好ましくは2〜20時間)で実施される。
反応の終点は液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどで4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルの消失を確認すればよく、反応後は反応液をそのまま次工程の反応に供することが可能であり、ワンポットで製造を行える。
反応の終点は液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどで4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルの消失を確認すればよく、反応後は反応液をそのまま次工程の反応に供することが可能であり、ワンポットで製造を行える。
次に上記で得られた1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを加水分解するのであるが、かかる加水分解は反応系に水を加えて行う。かかる反応は以下のようなものである。
上記の反応における水の使用量は特に制限されるものではないが、通常最初に仕込んだ1−置換ピラゾール−4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルに対して0.1倍重量以上加えればよく、好ましくは0.4〜20倍重量加えれば良い。かかる使用量が0.1倍重量未満では、加水分解速度が遅くなるため好ましくない。
かかる加水分解を行うときには、水酸化アルカリ金属(II)を共存させると加水分解の反応速度が速くなり好ましい。
かかる水酸化アルカリ金属(II)は上記の前工程で添加した水酸化アルカリ金属(I)をそのまま利用することも可能であるが、前工程における水酸化アルカリ金属(I)の添加量は前述のように4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.9〜1.3モルとするのが副生物の生成防止に有効であるため、過剰のアルカリ使用は避けるのが好ましい上、該アルカリは反応時にすべてあるいはほとんど消費してしまうので、本工程において改めて水酸化アルカリ金属(II)を添加させることが好ましい。
該水酸化アルカリ金属(II)は、1−置換ピラゾール−4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.1モル以上共存させるのが好ましく、更には0.9モル以上、特には0.9〜1.5モルである。かかる量が0.1モル未満では目的物の収率が低くなることがあり好ましくない。
かかる水酸化アルカリ金属(II)は上記の前工程で添加した水酸化アルカリ金属(I)をそのまま利用することも可能であるが、前工程における水酸化アルカリ金属(I)の添加量は前述のように4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.9〜1.3モルとするのが副生物の生成防止に有効であるため、過剰のアルカリ使用は避けるのが好ましい上、該アルカリは反応時にすべてあるいはほとんど消費してしまうので、本工程において改めて水酸化アルカリ金属(II)を添加させることが好ましい。
該水酸化アルカリ金属(II)は、1−置換ピラゾール−4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.1モル以上共存させるのが好ましく、更には0.9モル以上、特には0.9〜1.5モルである。かかる量が0.1モル未満では目的物の収率が低くなることがあり好ましくない。
水酸化アルカリ金属(II)を共存させて加水分解を行う場合、水と水酸化アルカリ金属(II)を反応系に別々に加えてもよいが、両者を混合して水酸化アルカリ金属(II)水溶液の状態で加える方が水酸化アルカリ金属(II)添加時の反応系の発熱を抑えることができる点で好ましい。
反応温度は20〜100℃が好ましく、さらには30〜80℃で、反応時間は1〜20時間が好ましく、さらには2〜10時間で実施する。また、反応は常圧もしくは減圧下で行われる。また、反応系からアルコールを除去しながら反応しても良い。
かかる反応終了後、さらに酸を加えて系のpHを1.0〜4.0とするのであるが、かかるpH調整に用いられる酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ギ酸、リン酸等である。pHは1.0〜4.0とする必要があり、さらには2.0〜3.0とすることが好ましい。かかるpHが1.0未満では1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の塩付加物が生成するため収率が低下することがあり、pHが4.0を越えると1−置換ピラゾール−4−カルボン酸のアルカリ金属塩が残存して収率の低下を招くので不適当である。
上記のpH調整後、残存するアルコールを除去してから、濾過したり、エーテル類、ケトン類、ハロゲン溶媒等で抽出、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法で分離すればよい。
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「%」は重量基準である。含有量(純度)、収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
実施例1
5L丸底フラスコにエタノール490g、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル98.1g(0.70モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)33.6g(0.84モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、臭化エチル91.5g(0.84モル)を加え、60℃で11時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−エチルピラゾール−4−カルボン酸を112g(0.67モル)含有していた。
次に、かかる反応液に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液340g(0.70モル)加え40℃で7時間撹拌した。反応液に35%塩酸を加えpH2.0にした後、減圧下でエタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水30gで2回洗浄した後、乾燥して1−エチルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を95.9g(収率97.7%、純度99.8%)得た。
実施例1
5L丸底フラスコにエタノール490g、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル98.1g(0.70モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)33.6g(0.84モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、臭化エチル91.5g(0.84モル)を加え、60℃で11時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−エチルピラゾール−4−カルボン酸を112g(0.67モル)含有していた。
次に、かかる反応液に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液340g(0.70モル)加え40℃で7時間撹拌した。反応液に35%塩酸を加えpH2.0にした後、減圧下でエタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水30gで2回洗浄した後、乾燥して1−エチルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を95.9g(収率97.7%、純度99.8%)得た。
実施例2
1L丸底フラスコにiso−プロピルアルコール350g、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル70.1g(0.50モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)22.0g(0.55モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、ベンジルクロライド69.6g(0.55モル)を滴下漏斗を用いて30分かけて加え、60℃で9時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−ベンジルピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを113g(0.53モル)含有していた。
次に、かかる反応系に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液340g(0.70モル)を系に加え40℃で7時間撹拌した。減圧下iso−プロピルアルコールと副生したエタノールを留去し、濃縮液に35%塩酸を加えpH2.0にすると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水25gで2回洗浄した後、乾燥して1−ベンジルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を98.10g(収率97.0%、純度99.7%)得た。
1L丸底フラスコにiso−プロピルアルコール350g、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル70.1g(0.50モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)22.0g(0.55モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、ベンジルクロライド69.6g(0.55モル)を滴下漏斗を用いて30分かけて加え、60℃で9時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−ベンジルピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを113g(0.53モル)含有していた。
次に、かかる反応系に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液340g(0.70モル)を系に加え40℃で7時間撹拌した。減圧下iso−プロピルアルコールと副生したエタノールを留去し、濃縮液に35%塩酸を加えpH2.0にすると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水25gで2回洗浄した後、乾燥して1−ベンジルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を98.10g(収率97.0%、純度99.7%)得た。
実施例3
5L丸底フラスコにiso−プロピルアルコール126g、4−ピラゾールカルボン酸メチルエステル25.2g(0.2モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)8.8g(0.22モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、臭化n−プロピル27.1g(0.22モル)を加えて70℃で10時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸メチルエステルは存在せず、1−n−プロピルピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルを29.3g(0.19モル)含有していた。
次に、かかる反応系に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液130g(0.2モル)加え40℃で6時間撹拌した。反応液に35%塩酸を加えpH2.0にした後、減圧下でiso−プロピルアルコールと副生したメタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水15gで2回洗浄した後、乾燥して1−プロピルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を30.2g(収率98.0%、純度99.8%)得た。
5L丸底フラスコにiso−プロピルアルコール126g、4−ピラゾールカルボン酸メチルエステル25.2g(0.2モル)を加え、さらに水酸化ナトリウム(I)8.8g(0.22モル)を加えて、系を25℃に冷却した後、臭化n−プロピル27.1g(0.22モル)を加えて70℃で10時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には4−ピラゾールカルボン酸メチルエステルは存在せず、1−n−プロピルピラゾール−4−カルボン酸メチルエステルを29.3g(0.19モル)含有していた。
次に、かかる反応系に6%水酸化ナトリウム(II)水溶液130g(0.2モル)加え40℃で6時間撹拌した。反応液に35%塩酸を加えpH2.0にした後、減圧下でiso−プロピルアルコールと副生したメタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水15gで2回洗浄した後、乾燥して1−プロピルピラゾール−4−カルボン酸の結晶を30.2g(収率98.0%、純度99.8%)得た。
比較例1
10L丸底フラスコにアセトン4.2L、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル70.1g(0.50モル)を加え、さらに室温で炭酸カリウム691g(5.0モル)と臭化エチル54.5g(0.50モル)を加えた。懸濁液を一昼夜還流させて反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し減圧下濃縮すると、黄色油状物のが得られた。
得られたに黄色油状物中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−エチルピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを72.3g(0.43モル)含有していた。
得られた黄色油状物をメタノール4.2Lに溶解し、水酸化カリウム210gを加えた。窒素雰囲気下、5時間還流し、減圧下メタノールを除去した。残渣にジクロロメタンと水を加え分液した。水層に6N塩酸を加えpH2.0とし酢酸エチルで抽出した。減圧下酢酸エチルを除去して1−エチルピラゾール−4−カルボン酸58.8gが得られたが、収率78.1%で、純度93.0%と収率、純度共に低いものしか得られなかった。
10L丸底フラスコにアセトン4.2L、4−ピラゾールカルボン酸エチルエステル70.1g(0.50モル)を加え、さらに室温で炭酸カリウム691g(5.0モル)と臭化エチル54.5g(0.50モル)を加えた。懸濁液を一昼夜還流させて反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し減圧下濃縮すると、黄色油状物のが得られた。
得られたに黄色油状物中には4−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、1−エチルピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを72.3g(0.43モル)含有していた。
得られた黄色油状物をメタノール4.2Lに溶解し、水酸化カリウム210gを加えた。窒素雰囲気下、5時間還流し、減圧下メタノールを除去した。残渣にジクロロメタンと水を加え分液した。水層に6N塩酸を加えpH2.0とし酢酸エチルで抽出した。減圧下酢酸エチルを除去して1−エチルピラゾール−4−カルボン酸58.8gが得られたが、収率78.1%で、純度93.0%と収率、純度共に低いものしか得られなかった。
本発明は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される1−置換ピラゾール−4−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法に利用される。
Claims (4)
- アルコール溶媒中で4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属(I)の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のpHを1.0〜4.0とすることを特徴とする1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルの加水分解を行うにあたり、水酸化アルカリ金属(II)を共存させることを特徴とする請求項1記載の1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルと有機ハロゲン化合物を反応させる時に存在させる水酸化アルカリ金属(I)の量が4−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.9〜1.3モルであることを特徴とする請求項1あるいは2記載の1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
- 1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステルの加水分解を行う時に共存させる水酸化アルカリ金属(II)の量が1−置換ピラゾール−4−カルボン酸アルキルエステル1モルに対して0.1モル以上であることを特徴とする請求項2あるいは3記載の1−置換ピラゾール−4−カルボン酸の製造方法。
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