JP2005075834A - 神経変性疾患の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年9月13日に出願された米国特許出願第10/242,826号の一部継続出願であり、その優先権を主張するものである。米国特許出願第10/242,826号の内容は、参照により本明細書に援用される。
Aは、H、Rまたは、
が一緒に、もしくはR5およびR6が一緒に、OROである。R、R’およびR’’のそれぞれは、独立してC1〜C6アルキルであり;nは、1、2または3である。前記化合物は、神経変性疾患の処置に有効な量で存在する。
硫酸、硝酸、リン酸または酢酸イオンが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの例としては、対象に投与すると上記の縮合ピラゾリル化合物を提供し得る、エステルおよび他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられる。
ロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法によって更に精製されてもよい。
本発明の一態様は、パーキンソン病、ハンチントン病、炎症性脳疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、HIV関連痴呆症、多発性硬化症または神経興奮性毒性などの神経変性疾患を処置する方法である。その方法は、有効量の縮合ピラゾリル化合物を1種以上と、薬学的に許容可能な担体とを、必要とする患者に投与することを含む。本明細書で用いられる用語「処置する」は、神経変性疾患を治療する、治癒する、軽減する、緩和する、変質させる、修復する、回復させる、または防止することを指す。「有効量」は、必要とする患者に投与する際に、患者に対して治療的効果を付与するのに必要とされる縮合ピラゾリル化合物の量と定義される。有効量の縮合ピラゾリル化合物は、約0.01mg/kg〜約300mg/kgの範囲内であってもよい。有効な用量は、当業者によって認識されるとおり、投与経路、賦形剤の使用、神経変性疾患を処置する別の薬剤を併用する可能性に応じて変動する。
更に詳述することなく、上記説明によって本発明の実行手段が適切に与えられたと思われる。それ故、以下の特有の実施形態は、単に例示であって、開示の残り部分を限定するものではない。本明細書に引用された、特許をはじめとする全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用される。
まず、無水THF(20mL)中で無水塩化カルシウム(88.8mg、0.8ミリモル)を水素化ホウ素ナトリウム(60mg、1.6ミリモル)と一緒に4時間撹拌することによって、水素化ホウ素カルシウムを調製した。その後、1−ベンジル−3−(5’−メトキシカルボニル−2’−フリル)−インダゾール 88.0mg(0.27ミリモル)を含むTHF溶液30mLを、30±2℃の水素化ホウ素カルシウム溶液に滴下して加えた。その混合物を6時間、還流下で加熱し、冷却し、砕いた氷中で急冷し、減圧下に置いてTHFを除去し、濾過して固形生成物を得た。その固形物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を50mLに濃縮して、石油エーテルを添加した後、固形物を沈殿させた。沈殿を回収して、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル−ベンゼン)で精製して、1−ベンジル−3−(5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル)−インダゾール70.0mgを収率87%で得た。この化合物を、以後「インダゾール1」と呼ぶ。
MS(%),m/z:304(M+)
IR(KBr)λmax:3350cm−1(−OH)
1H−NMR(DMSO−d6,200MHz)δ:4.51(2H,d,J=5.5Hz,−CH2O−),5.31(1H,t,J=5.5Hz,−OH),5.70(2H,s,=NCH2−),6.48(1H,d,J=3.4Hz,H−4’),6.97(1H,d,J=3.4Hz,H−3’),7.21−7.31(6H,m,H−5,フェニル),7.45(1H,t,J=8.2Hz,H−6),7.75(1H,dd,J=8.2,1.8Hz,H−7)、8.12(1H,dd,J=8.2,1.oHz,C4−H)
方法
動物:体重200〜300gのスプラグ・ドーリー(Sprague−Dawley)(SD)ラットを使用した。これらの動物を、12時間:12時間の明暗周期で、温度(24±1℃)および湿度(55±5%)を管理した部屋で飼育した。飼料および飲水は、自由に摂取させた。手術を実施する際、動物にトリクロロアセトアルデヒド(400mg/kg)で麻酔をかけた。
パーキンソン病のモデル:ハミルトンシリンジを用いて、MPP+(9μg)またはLPS(25μg)を、ブレグマの前方5.3mm、中線の右側2mm、硬膜の腹方7.8mmの座標で、SDラットの片側黒質内に注入した。MPP+注入の7日後に、アポモルフィン(腹腔内、5mg/kg)を用いてラットの回転行動をテストした。その後、トリクロロアセトアルデヒドでラットに深く麻酔をかけて、生理食塩水、その後、低温リン酸緩衝4%パラホルムアルデヒド溶液(pH7.4)で灌流した。その後、脳を迅速に取り出して、免疫組織化学的試験のために24時間、4%パラホルムアルデヒド溶液中で後固定した。
え、脳を取り出し、クレシルバイオレット染色、GABA作動性ニューロン、NOS介在ニューロンおよびグリオーシス免疫染色によってニューロン損失を染色した。
ロータロッドテスト:ロータロッドテストでは各実験毎に3回試験した。各試験では、ラットを棒に乗せて、ラットが棒から落ちるまでの時間を測定した。テスト間隔は、10分であった。棒は、12rpmの電気モーターで回転させた。
MPP+誘導性神経編成の防止:インダゾール1(1.2ナノモル)の非存在下または存在下のMPP+(9μg)を、黒質または線条体のいずれかに片側注入した。MPP+を黒質(SN)に局所的に単回注入した後1週間目に、線条のドーパミン作動性ニューロンおよびドーパミン作動性神経末端の顕著な細胞損失が観察された。これとは対照的に、MPP+とインダゾール1とをSNに併用注入したところ、ドーパミン作動性ニューロンが、MPP+によって引起された毒性傷害から有意に保護され、軸索突起が保持された。インダゾール1で処置したラットでは、黒質のドーパミン作動性ニューロンの80.1±2.6%(n=6)が生存したが、対照群では、32.1±5.9%(n=10)のみで
あった。加えて、インダゾール1(腹腔内、1mg/kg/日;3〜5日間)の全身性の注入も、SNへのMPP+局所単回注射による神経毒性からの神経保護を発揮した(生存ニューロン:80.0±2.2%、n=9)。
、3−NPでの慢性的処置によって、3−NPとインダゾール1との併用処置よりもかなり重度のグリオーシスが起こることが示された。
Claims (42)
- 神経変性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする対象に下記式の化合物を投与することを含む方法
Aは、H、Rまたは、
Ar1、Ar2およびAr3のそれぞれは、独立してフェニル、チエニル、フリルまたはピロリルであり;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、独立してH、ニトロ、ハロゲン、R、OH、OR、C(O)OH、C(O)OR、C(O)SH、C(O)SR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NRR’、ROH、ROR’、RSH、RSR’、ROC(O)R’OH、NHR、NRR’、RNHR’もしくはRNR’R’’であるか;またはR1およびR2が一緒に、R3およびR4が一緒に、もしくはR5およびR6が一緒に、OROであり;R、R’およびR’’のそれぞれは、独立してC1〜C6アルキルであり;
nは、1、2または3である)。 - 前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項1 に記載の方法。
- Ar1が、フェニルである、請求項3に記載の方法。
- R1およびR2が、それぞれフェニルの4位および5位で置換されている、請求項4に記載の方法。
- Ar2が、5’−フリルである、請求項3に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、フリルの2位で置換されている、請求項6に記載の方法。
- Ar3が、フェニルである、請求項3に記載の方法。
- nが、1である、請求項8に記載の方法。
- Ar1が、フェニルである、請求項9に記載の方法。
- R1およびR2が、それぞれフェニルの4位および5位で置換されている、請求項10に記載の方法。
- Ar2が、5’−フリルである、請求項11に記載の方法。
- R5およびR6のそれぞれが、Hであり、R3およびR4の一方が、フリルの2位で置換されている、請求項12に記載の方法。
- R1およびR2のそれぞれが、Hである、請求項13に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH2NHCH3である、請求項14に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH2OHである、請求項14に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH2OCH3である、請求項14に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、COOCH3である、請求項14に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH2OHである、請求項13に記載の方法。
- R1およびR2の一方が、Hである、請求項19に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、Fである、請求項19に記載の方法。
- R1が、Hであり、R2が、OCH3である、請求項19に記載の方法。
- R1およびR2が一緒に、OCH2Oである、請求項19に記載の方法。
- Ar1が、チエニルである、請求項3に記載の方法。
- Ar2が、フェニルである、請求項4に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、フェニルの4位で置換されている、請求項25に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH3である、請求項26に記載の方法。
- Ar3が、フェニルである、請求項25に記載の方法。
- nが、1である、請求項28に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、フェニルの4位で置換されている、請求項29に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、CH3である、請求項30に記載の方法。
- R1およびR2のそれぞれが、Hであり、R5およびR6の一方が、Hであり、他方が、フェニルの3位で置換されているClである、請求項31に記載の方法。
- R1およびR2のそれぞれが、Hであり、R5およびR6の一方が、Hであり、他方が、フェニルの4位で置換されているNO2である、請求項31に記載の方法。
- Aが、Hである、請求項1に記載の方法。
- Ar1が、フェニルである、請求項34に記載の方法。
- R1およびR2が、それぞれフェニルの4位および5位で置換されている、請求項35に記載の方法。
- Ar2が、5’−フリルである、請求項36に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、フリルの2位で置換されている、請求項37に記載の方法。
- R1およびR2のそれぞれが、Hである、請求項38に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、Hであり、他方が、COOCH3である、請求項39に記載の方法。
- Ar2が、5’−フリルである、請求項34に記載の方法。
- R3およびR4の一方が、フリルの2位で置換されている、請求項41に記載の方法。
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