JP2005052362A - 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 - Google Patents
血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005052362A JP2005052362A JP2003286099A JP2003286099A JP2005052362A JP 2005052362 A JP2005052362 A JP 2005052362A JP 2003286099 A JP2003286099 A JP 2003286099A JP 2003286099 A JP2003286099 A JP 2003286099A JP 2005052362 A JP2005052362 A JP 2005052362A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hollow fiber
- blood
- membrane
- hydrophilic polymer
- fiber membrane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 title claims abstract description 118
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 114
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 114
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 149
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 73
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 50
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 50
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 49
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 41
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 38
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 28
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims description 28
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 28
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 22
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 22
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims description 18
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 17
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 16
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 4
- 238000007711 solidification Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 19
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 9
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 9
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 6
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 6
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 5
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 4
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 3
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229950009865 nafamostat Drugs 0.000 description 2
- MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N nafamostat Chemical compound C1=CC(N=C(N)N)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(N)=N)C2=C1 MQQNFDZXWVTQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004637 bakelite Substances 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000007602 hot air drying Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- External Artificial Organs (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
Abstract
【解決手段】 疎水性高分子と親水性高分子、共通溶媒、非溶媒とからなる紡糸原液をノズルから内液とともに吐出し空走部を経て凝固浴内に導き、凝固浴内で高倍率の延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより、内表面の孔の均一性が高く、親水性と疎水性とのバランスが良く、血液適合性に優れた中空糸型血液浄化膜を得ることが可能となることを見出した。
【選択図】 なし
Description
(1)疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、
(a)サイトカイン吸着除去性能
(b)補体活性化抑制性能
(c)ブラジキニン産生抑制性能
これらのすべての性能を併せ持つことを特徴とする中空糸型血液浄化器。
(2)主として疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、
(a)サイトカイン吸着除去性能が、血液循環試験の循環1時間後において50%以上である
(b)補体活性化産物C3aの変化率が、血液循環試験の循環10分後において120%以下である
(c)ブラジキニンの変化率が、血液循環試験の循環30分後において120%以下である
これらのすべての性能を併せ持つことを特徴とする中空糸型血液浄化器。
(3)中空糸膜の血液接触表面の親水性高分子の質量割合が15〜28質量%である(1)または(2)に記載の中空糸型血液浄化器。
(4)中空糸膜へのメチレンブルーの吸着率が80%以下である(1)〜(3)いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
(5)該中空糸膜の血液接触部である内表面は孔径の均一性が高い微細構造からなり、一方、膜表面には緻密層の形成が抑制されていることを特徴とする(1)〜(4)いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
(6)該疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする(1)〜(5)いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
(7)該親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする(1)〜(6)のいずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
(8)該中空糸膜が、疎水性高分子と親水性高分子、共通溶媒、非溶媒などからなる紡糸原液をノズルから吐出することにより凝固浴内に導き、凝固浴内で1〜80%の延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより製造されたことを特徴とする(1)〜(7)のいずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
本発明において、サイトカインを効率よく膜に吸着させるための手段としては、中空糸膜の血液接触面である内表面の親水性高分子と疎水性高分子のバランスをコントロールすることである。親水性と疎水性のバランスは、紡糸原液中の親水性高分子と疎水性高分子の割合、また、紡糸工程では、ドープを二重紡糸口金の外側から、内液を二重紡糸口金の内側から吐出する際の、エアーギャップ長、そして凝固条件(組成、濃度、温度)でコントロールするのが好ましい。
例えば、疎水性高分子がPES、親水性高分子がPVPの場合、ドープの各々の組成は、PESが30質量部から50質量部の範囲、PVPが1質量部から10質量部の範囲、溶媒はN−メチル−2−ピロリドン(NMP)、非溶媒にトリエチレングリコール(TEG)とし、それぞれを混合し加熱して均一状態とする。PESとPVPを前記範囲にすることが、中空糸膜内表面の親疎水バランスを適正化する第一のポイントとなる。PESのより好ましい範囲は33〜48質量部、さらに好ましい範囲は35〜45質量部である。PVPのより好ましい範囲は2〜9質量部、さらに好ましい範囲は2〜8質量部である。疎水性高分子に対して親水性高分子が多すぎると、製膜後の洗浄においても過剰の親水性高分子を洗い落とすことが困難となることがある。また、親水性高分子の添加量が少なすぎると疎水性の強い膜になり、サイトカインの吸着量を増大することはできるが、他の有用なタンパクの吸着が多くなったり、吸着タンパクの影響により溶質透過性が低下することがある。したがって、紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は、4〜27質量%が好ましい。4〜23質量%がより好ましい。この範囲であれば、中空糸膜の親疎水バランスをコントロールしやすいため好ましい。
エアーギャップ長は10〜50mmが好ましく、15〜45mmがより好ましい。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れに融着が発生しやすくなり紡糸安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。またドラフト比は10〜50が好ましい。より好ましくは15〜45、さらに好ましくは20〜40である。ドラフト比が10より小さいと孔径の制御が難しくなったり、またドラフト比が50以上になると糸切れが発生しやすく紡糸安定性が低下することがある。凝固浴での凝固反応の前のエアギャップ部分での凝固や物理的強度の負荷は、膜の孔形状に大きく影響を及ぼすので過度に負荷をかけない上記範囲の条件が望ましい。凝固浴の組成は5〜70質量%のNMP水溶液が好ましい。7〜65質量%がより好ましい。また、凝固浴中で、1〜80%の延伸を行うことが好ましい。2〜60%の延伸を行うことがより好ましい。3〜50%がさらに好ましい。ここで言う延伸とは、第二凝固浴入口ローラー速度と第二凝固浴出口ローラー速度との比である。延伸は一般に細孔形状の変形や配向をもたらす。極端な延伸は細孔の変形、つぶれ、過度の配向につながり、このような内表面を持つ中空糸膜は血液と接触した際に血小板粘着および血中蛋白の吸着、積層化により、膜性能が経時的に低下することがある。一方、PESのような結晶化しにくいポリマーを非凝固性の内液を用いて紡糸する場合は、凝固反応がゆるやかであり、凝固浴中における延伸効果はマイルドである。したがって、このような条件の延伸工程を経た中空糸膜は膜のスポンジ構造の変形が微視的であり、また血液接触部である内表面の状態は、細孔形状の変形が大きくなりすぎず、孔の分布が均一な状態となる。このような凝固条件を使用することで膜表面の緻密化が抑制され、余剰の親水性高分子が洗い流され易くなり、使用時の溶出物量を低減できる。また、凝固液の温度は室温以下であることが好ましい。具体的には0〜30℃、さらに好ましくは5〜25℃である。この条件にすることにより膜表面の緻密化を抑制できるので好ましい。
また、紡糸工程で親水性、疎水性バランスをある程度整えた後、洗浄工程で中空糸膜の親水性、疎水性バランスを最適化するのが好ましい。さらに、乾燥条件を適正化することにより中空糸膜中の親水性高分子を固定化することが好ましい。洗浄工程では、凝固工程で固定化しきれなかった過剰の親水性高分子を洗い落とすとともに、膜表面に存在する親水性高分子の表面への局在化と膨潤を促す。一方、乾燥工程では、疎水性高分子と親水性高分子の物理的な相互作用、すなわち疎水性高分子鎖と親水性高分子鎖の絡み合いの程度を強くし、親疎水バランスを整えることができる。
洗浄方法としては、凝固浴から引き上げた中空糸膜を、RO水からなる水洗槽に導き30℃以上で60秒以上かけて通過させるのが好ましい。温度が低すぎると、過剰の親水性高分子を洗浄しきれず、水洗槽を長くしたり、紡糸速度を遅くしたりする必要があるなどコストアップに繋がることがある。また、温度が高すぎると水が沸騰してしまい中空糸膜が安定して走行しなくなることがある。水洗槽の温度は90℃以下が好ましい。
また、乾燥時に絶乾しないことが好ましい。具体的には、疎水性高分子の平衡水分率以上の含水率で乾燥を止めることが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホンでは2.1質量%以上の含水率であることが好ましい。含水率が2.1質量%以上であれば、前述したように、疎水性高分子と親水性高分子の絡み合いの程度が適切となり血液浄化使用時の親水性高分子の溶出が少なくなるため好ましい。含水率が多すぎると、中空糸膜保存中に雑菌が増殖したりすることがあるので、含水率は15質量%以下が好ましい。より好ましくは12質量%以下である。さらに好ましくは10質量%以下である。乾燥温度は50℃〜100℃が好ましく、さらには60℃〜90℃が好ましい。乾燥温度が高すぎると親水性高分子が熱劣化・分解し、溶出物量が増える可能性がある。また乾燥温度が低すぎると、乾燥時間が延びるため中空糸膜の製造コストが上がることがある。また、過乾燥防止対策として、後述するようなグリセリン水溶液に浸漬してもよい。
サイトカインを効率よく膜に吸着させるための第二の手段としては、孔の均一性、整列性の適正化が挙げられる。本発明のサイトカインの血液浄化器への吸着機構は明らかではないが、以下のように考えられる。本発明の血液浄化器の中空糸膜は膜内表面が孔径の均一性が高い微細構造からなるのが特徴である。すなわち、膜内表面には多数の孔が存在する。一方で、サイトカイン、例えば、IL−6は分子量約26,000のアミノ酸からなる糖蛋白質である。この糖蛋白質は、マクロに解釈して、血液中では親水性基を外側に向けた球状構造をとっていると予測され、その球のサイズは常に一定であると考えられる。本発明の血液浄化器の中空糸内面に存在する孔は一定のサイズであることが特徴であり、ここに、IL−6がフィットすると考えられる。膜表面に存在する孔内の表面にも親水性高分子は適度なバランスで保持されており、そこに存在する親水性高分子とIL−6が相互作用して膜内表面および膜内部の孔に吸着すると考えられる。ここで、親水性高分子がポリビニルピロリドンである場合には、糖蛋白質と水素結合することができるので、より強固な結合となる。膜内表面の孔の均一性、整列性を達成する手段としては、上記したようにエアギャップ長を最適化すること、および凝固条件と延伸条件の組合せの最適化が効果的である。詳細な理由は不明だが、エアギャップ長を前記範囲に設定することで相分離における核を多数発生させ、つぎに前記範囲に設定された凝固浴中で適正な延伸をかけることにより発生した核がバラツキ無く成長し、結果として均一な径の細孔が整列した状態となりやすくなるものと考える。
補体活性を抑制する最も有効な方法は、補体活性を抑制するといわれている水酸基を持つ素材を使用しないことである。その他、有効であると思われる方法して、免疫系を活性化させないために、膜からの溶出物量を減らすことである。膜からの溶出物量を抑制する手段としては、先に記したような分子量範囲の親水性高分子を使用することや、膜表面の緻密層形成の抑制がある。特定の分子量の親水性高分子を使用することは、ポリマーの分解によるオリゴマー溶出の問題を軽減させるし、膜表面の緻密層形成が抑制されていることは、製膜後の洗浄効率が良いということである。
(溶出物(UV値)の測定)
中空糸膜1.0gを水100mlに浸漬し70℃水浴中1時間加温し試験液を調整する。試験液の吸光度を波長220〜350nmの範囲で測定する。なお人工腎臓装置承認基準では、本条件での規格を0.1以下としている。
(中空糸膜内表面の親水性高分子量の測定)
中空糸膜を両面テープの上に並べた後、カッターで繊維軸方向に切開し、中空糸膜の内側が表になるように押し広げたものを試料とし、X線光電子分光(ESCA)光電子脱出角度45度にて測定する。ポリビニルピロリドンの場合、C1s、O1s、N1s、S2pスペクトルの面積強度より、装置付属の相対感度係数を用いて窒素の表面濃度(N)と硫黄の表面濃度(S)を求め、
表面PVP濃度=N×100/(N×111+S×442)
より表面PVP濃度を算出する。
(血液循環試験 インターロイキン−6の吸着評価)
膜面積1.5m2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、人ヘパリン加血200mlを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、37℃で血液流速100ml/min、1時間循環する。循環開始前と循環60分との血液をサンプリングし、IL−6濃度を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値=測定値(60分)×((Ht(0)×100/Ht(60))−Ht(0))/(100− Ht(0))
Ht(0):ヘマトクリット(0分)
Ht(60):ヘマトクリット(60分)
補正値から吸着率を算出する。
吸着率(%)=100−補正値(60分)/循環開始前値×100
(血液循環試験 補体活性化産物C3aの変化率)
膜面積1.5m2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、人ヘパリン加血200mlを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、37℃で血液流速100ml/min、10分間循環する。循環開始前と循環10分後との血液をサンプリングし、C3a濃度を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値=測定値(10分)×((Ht(0)×100/Ht(10))−Ht(0))/(100−Ht(0))
Ht(0):ヘマトクリット(0分)
Ht(10):ヘマトクリット(10分)
補正値から変化率を算出する。
変化率(%)=補正値(10分)/循環開始前値×100
(血液循環試験 ブラジキニンの変化率)
膜面積1.5m2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、人ヘパリン加血200mlを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、37℃で血液流速100ml/min、30分間循環する。循環開始前と循環30分との血液をサンプリングし、ブラジキニン濃度を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値=測定値(30分)×((Ht(0)×100/Ht(30))−Ht(0))/(100−Ht(0))
Ht(0):ヘマトクリット(0分)
Ht(30):ヘマトクリット(30分)
補正値から変化率を算出する。
変化率(%)=補正値(30分)/循環開始前値×100
(中空糸膜内面の荷電評価)
膜面積1.5m2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、血液側に5ppmに調製したメチレンブルーを100ml/minの流速で1時間循環し、循環前後のメチレンブルーの濃度を吸光度490nmから算出し、膜へのメチレンブルーの吸着率を測定する。吸着率が大きいほど、陰性荷電が強いことを意味する。
吸着率(%)=(循環前の濃度−循環後の濃度)/循環前の濃度×100
PES(住化ケムテックス社4800P)およびBASF社製PVP(K−90)をNMPとTEGの混合液(重量比でNMP:TEG=8:2)にそれぞれ42質量%、5質量%になるよう混合し150℃で10時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は11.9質量%であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径40μmの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし120℃でキープした。この紡糸原液を120℃に加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの40mmの乾式部分を経て25℃にコントロールした凝固層内に紡糸原液/内液を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は25であった。凝固浴は15質量%NMP水溶液を用いた。凝固浴中で45%延伸をかけて中空糸膜として成形した。凝固浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴から引き上げた中空糸膜は、50℃のRO水からなる水洗浴に導き90秒間浸漬通過させ、過剰のPVPと溶媒を除去した。30質量%のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリン塗布を行った後、70℃の熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜は、除電ブロワー(キーエンス社製 梗塞除電ブロワーSJ−F020)により静電気を除去しながらワインダーにて75m/minの速度でボビン芯に巻取った。実施例1の紡糸工程で用いた水は全てRO水であり、比抵抗は1.1MΩcmであった。得られた中空糸膜の内径は200.5μm、膜厚は14.8μm、含水率は2.1質量%であった。
実施例2(血液浄化器の製造と評価)
PES(住化ケムテックス社4800P)およびBASF社製PVP(K−90)をNMPとTEGの混合液(重量比でNMP:TEG=8:2)にそれぞれ41質量%、7質量%になるよう混合し150℃で10時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合は17.1質量%であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径40μmの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし120℃でキープした。この紡糸原液を120℃に加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの20mmの乾式部分を経て25℃にコントロールした凝固層内に紡糸原液/内液を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は30であった。凝固浴は15%NMP水溶液を用いた。凝固浴中での25%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固浴へは、ステンレス製のガイドとローラによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もステンレス製のガイドによって進路を整えた。凝固浴から引き上げた中空糸膜は、40℃のRO水からなる水洗浴に導き90秒間浸漬通過させ、過剰のPVPと溶媒を除去した。30質量%のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリン塗布を行った後、70℃の熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜は、除電ブロワー(キーエンス社製 梗塞除電ブロワーSJ−F020)により静電気を除去しながらワインダーにて75m/minの速度でボビン芯に巻取った。実施例2の紡糸工程で用いた水は全てRO水であり、比抵抗は1.0MΩcmであった。得られた中空糸膜の内径は199.6μm、膜厚は14.7μm、含水率は2.2質量%であった。
比較例1(血液浄化器の製造と評価)
実施例1と同様の紡糸原液を調製した。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径40μmの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし120℃でキープした。この紡糸原液を120℃に加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの5mmの乾式部分を経て25℃にコントロールした凝固層内に紡糸原液/内液を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は8であった。凝固浴は15%NMP水溶液を用いた。凝固浴中での延伸は実施せず、中空糸膜として成形した。凝固浴へは、テフロン(R)製のガイドとローラによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もテフロン(R)製のガイドによって進路を整えた。中空糸膜巻き取りの過程において、30℃の水道水水洗浴を経た後、70℃熱風乾燥にて絶乾した。その後30質量%のグリセリン水溶液浴を経て、表面へのグリセリン塗布を行い、75m/minの速度でボビン芯に巻取った。比較例1の紡糸工程で用いた水は全て水道水であった。得られた中空糸膜の内径は199.8μm、膜厚は20.1μm、含水率は1.2質量%であった。
比較例2(血液浄化器の製造と評価)
実施例1と同様の紡糸原液を調製した。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径40μmの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし120℃でキープした。この紡糸原液を120℃に加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを内液として吐出した。口金から凝固層までの200mmの乾式部分を経て25℃にコントロールした凝固層内に紡糸原液/内液を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は18であった。凝固浴は15%NMPである。凝固浴中での150%延伸工程を経て、中空糸膜として成形した。凝固浴へは、テフロン(R)製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もテフロン(R)製のガイドによって進路を整えた。中空糸膜巻き取りの過程において、30℃の水道水水洗浴を経ることで洗浄、さらに70℃熱風乾燥し、75m/minの速度でボビン芯に巻取った。比較例2の紡糸工程で用いた水は全て水道水であった。得られた中空糸膜の内径は199.8μm、膜厚は15.1μm、含水率は1.1質量%であった。
参考例1(血液浄化器の評価)
市販のポリスルホン膜血液透析器について血液循環試験およびメチレンブルー循環試験を実施した。測定したインターロイキン−6の吸着率、C3a変化率、ブラジキニン変化率、メチレンブルー吸着率を表1に示した。
参考例2(血液浄化器の評価)
市販のポリアクリロニトリル膜血液透析器について血液循環試験およびメチレンブルー循環試験を実施した。測定したIL−6の吸着率、C3a変化率、ブラジキニン変化率、メチレンブルー吸着率を表1に示した。
参考例3(血液浄化器の評価)
市販のヘモファン膜(再生セルロース膜の水酸基をジエチルアミノエチル基でマスキングした膜(陽性荷電を持つ))血液透析器についてメチレンブルー循環試験を実施した。測定したメチレンブルー吸着率を表1に示した。
Claims (8)
- 主として疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、
(a)サイトカイン吸着除去性能
(b)補体活性化抑制性能
(c)ブラジキニン産生抑制性能
これらのすべての性能を併せ持つことを特徴とする中空糸型血液浄化器。 - 主として疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸膜を含む中空糸型血液浄化器において、
(a)サイトカイン吸着除去性能が、血液循環試験の循環1時間後において50%以上である
(b)補体活性化産物C3aの変化率が、血液循環試験の循環10分後において120%以下である
(c)ブラジキニンの変化率が、血液循環試験の循環30分後において120%以下である
これらのすべての性能を併せ持つことを特徴とする中空糸型血液浄化器。 - 中空糸膜の血液接触表面の親水性高分子の質量割合が15〜28質量%である請求項1または2に記載の中空糸型血液浄化器。
- 中空糸膜へのメチレンブルーの吸着率が80%以下である請求項1〜3いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
- 該中空糸膜の血液接触部である内表面は孔径の均一性が高い微細構造からなり、一方、膜表面には緻密層の形成が抑制されていることを特徴とする請求項1〜4いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
- 該疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項1〜5いずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
- 該親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
- 該中空糸膜が、疎水性高分子と親水性高分子、共通溶媒、非溶媒などからなる紡糸原液をノズルから吐出することにより凝固浴内に導き、凝固浴内で1〜80%の延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより製造されたことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の中空糸型血液浄化器。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003286099A JP4381058B2 (ja) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003286099A JP4381058B2 (ja) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005052362A true JP2005052362A (ja) | 2005-03-03 |
JP4381058B2 JP4381058B2 (ja) | 2009-12-09 |
Family
ID=34365518
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003286099A Expired - Lifetime JP4381058B2 (ja) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4381058B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006288414A (ja) * | 2005-04-05 | 2006-10-26 | Toyobo Co Ltd | ポリスルホン系中空糸膜型血液浄化器 |
WO2012091070A1 (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 吸着分離膜モジュール、吸着分離膜モジュールの製造方法、及び仕切部材 |
WO2015199017A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | 日立金属株式会社 | 吸着部材 |
-
2003
- 2003-08-04 JP JP2003286099A patent/JP4381058B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006288414A (ja) * | 2005-04-05 | 2006-10-26 | Toyobo Co Ltd | ポリスルホン系中空糸膜型血液浄化器 |
WO2012091070A1 (ja) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 吸着分離膜モジュール、吸着分離膜モジュールの製造方法、及び仕切部材 |
JP5596178B2 (ja) * | 2010-12-27 | 2014-09-24 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 吸着分離膜モジュール、吸着分離膜モジュールの製造方法、及び仕切部材 |
TWI476040B (zh) * | 2010-12-27 | 2015-03-11 | Asahi Kasei Chemicals Corp | Adsorption separation membrane module, and adsorption separation membrane module manufacturing method |
KR101527301B1 (ko) * | 2010-12-27 | 2015-06-09 | 아사히 가세이 케미칼즈 가부시키가이샤 | 흡착분리막 모듈, 흡착분리막 모듈의 제조 방법, 및 구획 부재 |
WO2015199017A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | 日立金属株式会社 | 吸着部材 |
JPWO2015199017A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2017-04-20 | 日立金属株式会社 | 吸着部材 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4381058B2 (ja) | 2009-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5857407B2 (ja) | 中空糸膜および中空糸膜の製造方法 | |
JPWO2002009857A1 (ja) | 改質された中空糸膜 | |
JP2010214124A (ja) | 改良された分離挙動を有する高流束透析膜 | |
KR102230435B1 (ko) | 다공질막, 다공질막을 내장하는 혈액 정화용 모듈 및 다공질막의 제조 방법 | |
WO1997034687A1 (fr) | Membrane en fils creux utilisee pour l'epuration du sang et epurateur de sang | |
JP4190079B2 (ja) | 血液浄化用中空糸膜および中空糸膜型人工腎臓 | |
EP0716859B1 (en) | Module for blood purification, blood purification membrane and its production | |
JPH10108907A (ja) | 血液浄化膜、その製造方法及び血液浄化用モジュール | |
JP2006340977A (ja) | 中空糸膜および血液浄化器 | |
JP2792556B2 (ja) | 血液浄化用モジュール、血液浄化膜及びその製造方法 | |
JP3617194B2 (ja) | 選択透過性分離膜及びその製造方法 | |
WO2013129384A1 (ja) | 吸着カラム | |
JP4923902B2 (ja) | 血液浄化用中空糸膜およびその製造方法 | |
JP4381058B2 (ja) | 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 | |
JP2703266B2 (ja) | ポリスルホン中空繊維膜およびその製法 | |
JPH1066725A (ja) | 選択透過性中空糸膜 | |
JP4190361B2 (ja) | 中空糸型の体液処理器、これに用いる中空糸束およびそれらの製造方法 | |
JP4093134B2 (ja) | 中空糸型血液浄化膜 | |
JPH07289866A (ja) | ポリスルホン系選択透過膜 | |
JP2007054470A (ja) | 血液浄化用中空糸膜およびその製造方法 | |
JP4190445B2 (ja) | 蛋白吸着量が少ない中空糸型血漿成分分離器 | |
JP4381088B2 (ja) | 血液適合性中空糸型膜およびその製造方法 | |
JP4388302B2 (ja) | 血液適合性に優れた中空糸型血液浄化器 | |
JP3334705B2 (ja) | ポリスルホン系選択透過性中空糸膜 | |
JP4386607B2 (ja) | ポリスルホン系血液浄化膜の製造方法およびポリスルホン系血液浄化膜 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060803 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090402 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090529 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090902 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4381058 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090915 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131002 Year of fee payment: 4 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |