JP2005029801A - 発光アリールスルホネートシアニン染料を用いた物質の標識ないし検出方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 水性液体中の成分を標識する方法であって、
(a) 前記成分を含有する前記液体に、芳香族核に結合したスルホン酸基若しくはスルホネート基少なくとも1個を有するシアニン、メロシアニンおよびスチリル染料よりなる群から選ばれる発光染料を加え、該染料は前記成分と反応性であり、そして
(b) 前記染料が前記成分を標識するように前記染料と前記成分とを反応させる
ことを含む方法。
【選択図】 なし
Description
(a) 前記成分を含有する前記液体に、芳香族核に結合したスルホン酸基若しくはスルホネート基少なくとも1個を有するシアニン、メロシアニンおよびスチリル染料よりなる群から選ばれる発光染料を加え、該染料は前記成分と反応性であり、そして
(b) 前記染料が前記成分を標識するように前記染料と前記成分とを反応させる
ことを含む。
(a) 前記成分を含有する前記液体に、複素環式核の1個ないし2個以上の環に結合したスルホン酸基若しくはスルホネート基少なくとも1個を含有するスルホインドレニン基剤およびナフトスルホインドレニン基剤ポリメチン染料よりなる群から選ばれる発光染料を加え、該染料は前記成分と反応性であり、
(b) 前記染料が前記成分を標識するように前記染料と前記成分とを反応させ、そして
(c) 前記標識成分を光学的方法により検出する
ことを含む。
(a) 前記第1成分を含有する水性液体に、芳香族核に結合したスルホン酸基若しくはスルホネート基少なくとも1個を含有するシアニン、メロシアニンおよびスチリル染料よりなる群から選ばれる発光染料を加え、該染料は前記第1成分と反応性であり、
(b) 前記染料が前記第1成分を発光標識して標識第1成分をもたらすように前記染料と前記第1成分とを反応させ、
(c) 前記標識第1成分を前記第2成分に結合させて標識第2成分を形成し、そして
(d) 前記標識第2成分を光学的方法により検出する
ことを含む。
本明細書に記載の如きアリールスルホネートないしアリールスルホン酸置換染料が、アリールスルホネートないしアリールスルホン酸基のない類似染料に比べ本質的に蛍光が強く、改良された光安定性および水溶性を有すると分かった。用語アリールスルホネートないしアリールスルホン酸基を本明細書で用いるとき、それは、単一環芳香族構造又はナフタレン構造の如き融合環構造を含む芳香族環構造に結合した互換可能なアリールスルホン酸基若しくはアリールスルホネート基を意味する。単一環芳香族構造若しくは融合環芳香族構造はポリメチン、シアニン、メロシアニン若しくはスチリルタイプ染料中に存在しうる。
発光プローブは、分子および細胞を分析分離しまた他物質を検出定量するのに有用な試薬である。非常に少ない数の発光分子が最適環境下で検出することができる。BarakとWebbは、SITカメラを用いて細胞のLDL受理に関連した50個未満の蛍光脂質類似物を可視化した(J.Cell Biol.90:595−604(1981)〕。粒子若しくは特定細胞に関連した10,000個未満のフルオレセイン分子の検出にフロー血球計算法を用いることができる〔Muirhead、HoranおよびPoste、Bio/Technology 3:337−356(1985)〕。蛍光プローブ応用のいくつかの特定例は、(1)蛍光フロー血球計算法、蛍光賦活細胞分類および蛍光鏡検法という技法による細胞混合物中の細胞の部分母集団の同定および分離、(2)蛍光免疫アッセイの技法で別の種に結合する物質(例えば抗原−抗体反応物)の濃度測定および(3)蛍光染色の技法によるゲルおよび他の不溶性担体中の物質のローカリゼイションである。これらの技法については、Herzenberg等、「細胞免疫学(Cellular Immunology)」、第3版、第22章;Blackwell Scientific Publications、1978(蛍光賦活細胞分類)およびGoldman、「蛍光抗体法(Fluorescence Antibody Methods)」、ニューヨーク所在Academic Press、1968(蛍光鏡検法および蛍光染色(fluorescence microscopy and fluorescence staining))並びに Applications of Fluorescence in the Biomedical Sciences、編集Taior等、Alan Liss Inc.、1986に記載されている。
本発明は、標識成分の検定および定量化目的で比較的大きな吸光率および高い量子収量を有する蛍光アリールスルホネート化シアニンおよび関連染料を用いる。蛍光シアニンおよび関連染料は、抗体、抗原、アビジン、ストレプトアビジン、蛋白、ペプチド、誘導ヌクレオチド、炭水化物、脂質、生物学的細胞、バクテリア、ウイルス、血液細胞、組織細胞、ホルモン、リンフォカイン、トレース生物分子、トキシンおよび薬物の如き生物学的物質を標識するのに用いることができる。また、蛍光染料は、可溶性重合体、重合体ないしガラス粒子、薬物、導体、半導体、ガラスないし重合体表面材、重合体膜および他の固体粒子の如き非生物学的物質を標識するのにも用いることができる。標識される成分は、他の物質を含む混合形で存在しうる。標識反応が生じる混合物は液体混合物特に水混合物でありうる。検出段階は顕微鏡スライドの如き液体若しくは乾燥状態の混合物を以て生じうる。
Miraha等(米国特許第4,337,063号)並びにMasuda等(米国特許第4,404,289号、同第4,405,711号および同第4,414,325号)は、N−ヒドロキシスクシンイミド活性エステル基を有する種々のシアニン染料を合成している。これらの特許は、上記試薬が写真感光剤として用いられうることを示している。該試薬の見込まれる蛍光性質は上記特許に記述されておらず、事実そのプロセスには蛍光が必要とされない。上記特許に列挙された染料のほとんどは弱い蛍光しか発せず、特に光安定性でなく、その溶解特性も、標識物資の蛍光検出を伴う多くの用途に最適でない。
本発明は、標識されている物質を、それがルミネッセンス検出方法により検出され且つ/或は定量されうるよう発光性とするため発光シアニンおよびシアニンタイプ染料を生物学的物質、非生物学的分子および巨大分子並びに粒子に共有結合させる方法に関する。
共有標識試薬を創生すべく変性されうるシアニン、メロシアニンおよびスチリル染料の基本構造を以下に示す:
シアニン
シアニン
XおよびYはO,Sおよび
ZはOおよびSよりなる群から選ばれ、そして、
mは1,2,3および4よりなる群から選ばれる整数である。
光賦活架橋による成分の標識に特に有用なR1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7基の特定例として
水溶性を高め、或は試料中不適当な成分への標識成分の望ましくない非特異性結合を減じ、或いはまた蛍光のケンチングをもたらしうる標識成分上の反応性発色団2種以上の相互作用を低下させるために、R1,R2,R3,R4,R5,R6およびR7基を周知の極性ないし帯電化学基から選定することができる。例は−E−Fであり、ここでFはヒドロキシ、スルホネート、スルフェート、カルボキシレート、置換アミノ又は第四アミノを示し、Eは−(CH2)n(n=0,1,2,3又は4)の如きスペーサー基を示す。有用な例にはアルキルスルホネート−(CH2)3SO3-および−(CH2)4−SO3-が含まれる。
上に列挙した反応性基は、適当なpH条件を含む適当な反応条件が用いられる限り蛋白その他生物学的若しくは非生物学的分子、巨大分子、表面材又は粒子上の特定官能基を標識するのに比較的特異性である。
本発明の染料のスペクトル特性は、本明細書に記載の官能化によっては認めうるほど変化しない。標識蛋白その他の化合物のスペクトル特性も亦、蛋白その他の物質に結合してないベース染料分子とさほど異ならない。単独若しくは標識物質に結合した本発明に記載の染料は概ね、大きな吸光係数(ε=100,000〜250,000)と、或る場合には0.4程度の高い量子収量を有し、そして400〜900nmのスペクトル範囲で光を発生する。斯くして、それらは発光検出用試薬を標識するものとして特に価値がある。
標識ないし染色成分を検出するのに任意の方法を用いることができる。検出方法は、初めに定義された波長の光で標識物質を含む混合物を照明する光源を用いることができる。該混合物により伝達され或は該混合物により蛍光ないし発光される第二波長で光を検出する既知装置が用いられる。斯かる検出装置に蛍光分光計、吸収分光測光、蛍光顕微鏡、透過光顕微鏡ないしフロー血球計算器、ファイバーオプチックセンサーおよび免疫検定装置が含まれる。
スルホインドジカルボシアニンと蛋白との結合に対するpHの影響
0.1M炭酸塩緩衝液中の羊γ−グロブリン(4mg/ml)試料を室温で10倍モル過剰の下記スルホインドジカルボシアニン活性エステル(m=2)と室温で混合した:
pH 時間(sec) 量子収量
8.5 115 0.09
8.9 53 0.09
9.4 6.5 0.17
上記データーは、この染料で標識した蛋白がpH9未満よりもpH9.4において良好であることを示している。緩衝液のpHが高いほど、結合反応は非常に迅速であるが、標識効率が優れ、生成物の蛍光度が高い。量子収率は標識蛋白上の染料分子当りの平均量子収量を表わす。
スルホインドカルボシアニン活性エステルと蛋白との結合
pH7.4の燐酸塩緩衝剤入り塩水(PBS)に溶解せる羊γ−グロブリン(1mg/ml)を、0.1M炭酸ナトリウムを用いてpH9.4に調節した。種々の染料/蛋白モル比を得るためにこの蛋白溶液のアリコートにシアニン染料標識剤(例1の構造、m=1)を加えた。室温で30分のインキュベーション後、PBSを溶離剤とするセファデックスG−50ゲル透過クロマトグラフィーにより分離した。生成物中蛋白に共有結合した染料のモル比は、初期染料/蛋白比3、6、12、24および30に関し夫々1.2、3.5、5.4、6.7および11.2であった。
スルホインドジカルボシアニンによるAECMデキストランの標識
デキストラン分子当り平均16個のアミノ基を含有するN−アミノエチル−カルボキシアミドメチル(AECM)デキストランを平均分子量70000のデキストランから合成した〔Inman、J.K.,J.Immunol.114:704−709(1975)〕。pH9.4の、0.1M炭酸塩緩衝液に溶解せるAECM−デキストラン(1mg/250μl)の一部分をスルホインドジカルボシアニン活性エステル(例1の構造、m=2)0.2mgに加えて染料/蛋白モル比10を得た。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、溶離緩衝液として酢酸アンモニウム(50mM)を用いたセファデックスG−50ゲル透過クロマトグラフィーによりデキストランを非結合染料から分離した。各デキストラン分子に平均2.2個の染料分子が共有結合した。
特異抗体のスルホインドジカルボシアニン活性エステル標識
1.1M炭酸塩緩衝液(pH9.4)中のネズミIgG(1mg/ml)に対し特異な羊γ−グロブリンとスルホインドジカルボシアニン活性エステル(例1の構造、m=2)とを染料分子/蛋白分子比8で混合した。室温で3分間のンキュベーション後、標識混合物を、燐酸塩緩衝剤入り塩水(pH7.4)で平衡させたセファデックスG−50上でのゲル濾過により分離した。回収された蛋白には、各蛋白に共有結合した平均4.4の染料分子が含まれた。
羊抗マウスIgG抗体に結合したスルホインドジカルボシアニン染料によるヒトリンパ球の染色ないし顕微鏡可視化
新たに単離した抹消血リンパ球をマウス抗−β2−ミクログロブリン(0.25μg106細胞)により0℃で30分間処理した。細胞をDMEM緩衝液で二回洗浄し、次いでスルホインドジカルボシアニン標識羊抗−マウスIgG抗体(1μg/106細胞)で処理した。0℃で30分間のインキュベーション後、細胞を遠心処理して過剰の抗体を除去し、細胞を再度DMEM緩衝液で洗浄した。蛍光顕微鏡で分析すべく細胞のアリコートをスライド上に固定させた。顕微鏡下、スライド上のリンパ球を610〜630nmの光で照射し、イメージデジタル化装置およびテレビモニターに取付けたCOTU赤色感知性増強テレビカメラによって650〜700nmの蛍光を検出した。この方法で染色した細胞は顕微鏡下蛍光を示した。対照実験で、一次マウス抗−β2−ミクログロブリン抗体の使用を省いたほかは上記の如く染色および分析を行なった。対照試料は顕微鏡下で蛍光を示さず、而してスルホインドシアニン標識羊抗−マウス抗体がリンパ球への有意な非特異性結合をもたらさないことを示した。
Claims (9)
- 水性液体中の成分を標識するに際して、
(a)該成分を含有する前記液体に、芳香族核に結合したスルホン酸基若しくはスルホネート基少なくとも1個を有するシアニン、メロシアニン、およびスチリル染料よりなる群から選ばれる発光染料を加え、
(b)該染料が前記成分を標識するように該染料と前記成分とを反応させることを含み、
前記染料が、
XおよびYはO、Sおよび
mは1、2、3および4よりなる群から選ばれる整数であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7基は、独立して、水素、イソチオシアネート、イソシアネート、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−ないしジハロゲン置換ピリジン、モノ−ないし−ハロゲン置換ジアジン、マレイミド、アジリジン、スルホニルハリド、酸ハリド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、イミドエステル、ヒドラジン、アジドニトロフェニル、アジド、3−(2−ピリジルジチオ)プロピオンアミド、グリオキサルおよびアルデヒドよりなる群から選ばれ、ただし、これらの基の少なくとも1つは水素ではなく、
R8およびR9基は、独立して、アリールスルホニルもしくはアリールスルホネート基であり、そして点線はそれぞれ前記シアニン、メロシアニン、およびスチリル染料を形成するのに必要な炭素原子を表す]
よりなる群から選ばれることを特徴とする方法。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7基の少なくとも一つが、ヒドロキシ、スルホネート、スルフェート、カルボキシレートおよび置換アミンないし第四アミン基よりなる群から選ばれる少なくとも一つの基をも含有する、特許請求の範囲第1項記載の方法。
-
mは1、2、3および4よりなる群から選ばれる整数であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7基は、独立して、水素、イソチオシアネート、イソシアネート、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−ないしジハロゲン置換ピリジン、モノ−ないしジ−ハロゲン置換ジアジン、マレイミド、アジリジン、スルホニルハリド、酸ハリド、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、イミドエステル、ヒドラジン、アジドニトロフェニル、アジド、3−(2−ピリジルジチオ)プロピオンアミド、グリオキサルおよびアルデヒドよりなる群から選ばれ、ただし、これらの基の少なくとも1つは水素ではなく、
R8およびR9基は、独立して、アリールスルホニルもしくはアリールスルホネート基であり、そして点線はそれぞれ前記シアニン、メロシアニン、およびスチリル染料を形成するのに必要な炭素原子を表す]
よりなる群から選ばれる発光染料。 - R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7基の少なくとも一つが、ヒドロキシ、スルホネート、スルフェート、カルボキシレートおよび置換アミンないし第四アミン基よりなる群から選ばれる、水溶性の高め且つ非特異結合を低下させるための基をも含有する、特許請求の範囲第5項記載の発光染料。
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