JP2005002089A - 腸管機能改善剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 老化に伴って低下した腸管機能を改善する医薬等の提供。
【解決手段】 糖リン酸エステル又はその塩を有効成分とする老化に伴って低下した腸管機能改善剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、老化に伴って低下した腸管機能を健全な状態に回復するための腸管機能改善剤に関する。

我が国の日常生活動作の低下した高齢者では、その３０〜４０％に蛋白質・エネルギー低栄養状態（ＰＥＭ）が観察されており、その誘因の一つに消化・吸収機能の低下が挙げられている（非特許文献１）。高齢者の術後の長期絶食やＰＥＭは、消化管粘膜の形態変化、バリア機能の低下、消化管免疫機能の低下、正常な腸内細菌叢の崩壊を引き起こし、エンドトキシンやバクテリアが腸管を通過しやすくなることが明らかにされており（非特許文献２）、重篤な疾患を引き起こすリスクが高くなるとされている。また、加齢による腸管の消化・吸収機能の低下が高齢者の骨代謝疾患の一因になっているとの報告もある（非特許文献３）。

高齢者や乳幼児、傷病者等を対象とした栄養補給に関して、ホスファチジルコリンを有効成分とする消化吸収促進剤が個体の体重増加や小腸重量の増加効果を有すること（特許文献１）、またラクトパーオキシダーゼ及びラクトフェリンを含有する栄養組成物がラクターゼ活性低下作用、スクラーゼ及びマルターゼ活性上昇作用を有し腸管機能の成熟化及び修復に有用であること（特許文献２）が報告されている。しかし、これらの成分は変性しやすいため配合製品中の保存安定性や製造工程に細心の注意を払う必要があること、限定された食品等に少量しか含まれておらず、特にラクトフェリンに関しては多様な生理活性を有することから安全性・副作用に留意しなければならないことなど抱える問題は少なくない。

一方、糖リン酸エステルの生理作用については、pH緩衝作用（特許文献３）、輸液への応用（特許文献４）、カルシウム強化剤としての利用（特許文献５及び６）、赤血球保存剤への応用（特許文献７）、ヘキソースリン酸カルシウムを有効成分とする低カルシウム血症及び骨代謝異常症の予防治療剤（特許文献８）、糖リン酸エステルを含有する無機物質の消化管吸収促進剤（特許文献９）、糖リン酸エステル又はその塩からなるミネラル呈味改善剤（特許文献１０）が報告されている。しかし、これらの報告中に糖リン酸エステルが老化に伴って低下した腸管機能に対してどのような作用をするかについての記載はない。
厚生省老人保健事業推進等補助金研究「高齢者の栄養管理サービスに関する研究」報告書 細谷憲政ら：消化・吸収，第一出版，２００２ 上西一弘ら：日本栄養食糧学会総会講演要旨集，５４，１０９，２０００ 特開２００２−１６７３３１号公報 特開２００１−２９０１１号公報 特開昭６２−２４３６７５号公報 特開平０２−２５０８２１号公報 特開２００２−１４５８９３号公報 特開２００２−２５３１７０号公報 特開昭６２−１５８２２１号公報 特開昭６４−２２号公報 特開平２−２４９４６８号公報 特開２００３−７９３３７号公報

本発明の目的は、老化に伴って生じる消化吸収能の低下した腸管機能を回復又は改善することのできる医薬又は食品を提供することにある。

本発明者は、腸管に比較的多く発現し、カルシウムとの結合ドメインを持つ蛋白であり、老化に伴い発現量が顕著に低下することが知られている（H. J. Armbrecht et al：Am. J. Physiol., 277, G41-G47, 1999）、カルビンディンＤ９Ｋに着目した。そして、加齢ラットを用い、加齢とともに低下したカルビンディンＤ９Ｋの発現量を指標として腸管機能改善剤を探索したところ、糖リン酸エステル又はその塩が加齢により低下したカルビンディンＤ９Ｋ発現量を顕著に回復させ、腸管機能改善剤として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、糖リン酸エステル又はその塩を有効成分とする老化に伴って低下した腸管機能改善剤を提供するものである。

本発明によれば、老化に伴って低下した吸収能などの腸管機能を回復させることができる。

本発明の腸管機能改善剤に用いられる糖リン酸エステルとしては、単糖リン酸エステル、すなわちヘキソースリン酸エステル又はペントースリン酸エステルが挙げられる。当該単糖リン酸エステルとしては、グルコース−１−リン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１，６−二リン酸、マルトース−１−リン酸、フルクトース−１−リン酸、フルクトース−６−リン酸、ガラクトース−１−リン酸、ガラクトース−６−リン酸、ラクトース−１−リン酸、スクロース−１−リン酸等を挙げることができる。このうち、グルコース−１−リン酸、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸がより好ましい。

これらの糖リン酸エステルのうち、グルコース−１−リン酸は、糖代謝でのグリコーゲンからＴＣＡサイクルまでの解糖系における中間生成物であり、通常我々が摂取する食品中にも広く存在することが報告されている（Fisheries Science, 64(1),125-130,1998、 Anal Biochem, 176(2),449-456,1989）。また、グルコース−１−リン酸は、単回及び反復投与による毒性試験においても非常に高い安全性が多数報告されており（Fournier E.et al:Therapie,26(1):27-37,1971等）、医薬品のみならず食品分野においても安全に摂取できるものであることから特に好ましい。

また、これら糖リン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マグネシウム塩等が挙げられる。このうちナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩は、水に対する溶解性が高いことからより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。また、これら糖リン酸エステル又はその塩は水和物であってもよい。

これらの糖リン酸エステルは、例えば特開昭６１−２２０９６号、特開平１−６３９５８９号、特開２００２−３００８９９号等に記載のように、固定化酵素法や菌体を用いた発酵法により安価かつ大量に製造することができる。本発明の腸管機能改善剤には、これらの製造法により得られ、単離精製した糖リン酸エステル又はその塩を用いてもよいが、発酵生産物をそのまま用いることもできる。

糖リン酸エステル、特にグルコースリン酸エステル又はその塩は、後記実施例に示すように、加齢により低下した腸管のカルビンディンＤ９Ｋの発現量を顕著に回復させる作用を有する。一方、前記の如くカルビンディンＤ９Ｋは、老化に伴い発現量が低下することが知られている蛋白である。従って、糖リン酸エステル又はその塩は、カルビンディンＤ９Ｋ増強剤として有用であり、老化に伴って低下した腸管機能、例えば腸管吸収能を改善するための医薬又は食品として有用である。

本発明の腸管機能改善剤の剤型は、通常の経口投与用製剤であればよく、例えば粉末、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、水溶液、懸濁液等の形態が好ましい。また、本発明腸管機能改善剤は食品、例えば機能性食品等として使用でき、その形態は特に制限されず、果汁；野菜汁；ソース、味噌、醤油等の調味料；豆乳、納豆等の大豆食品；クリーム、ドレッシング、マヨネーズ及びマーガリン等の乳化食品；水産加工食品；食肉加工品；清涼飲料、酒類、コーヒー、ココア、紅茶、緑茶、発酵茶、半発酵茶、粉末飲料及び機能性飲料等の飲料；漬物類；麺類；粉末スープを含むスープ類；ゼリー；チーズ、ヨーグルト、牛乳等の乳製品；パン、ケーキ等の小麦粉食品；スナック菓子、チューインガム、キャンディー、チョコレート等の菓子類；錠剤、顆粒剤等の健康食品等が挙げられる。

本発明の腸管機能改善剤には、ビタミンＤ、１α，２５−（ＯＨ）₂ビタミンＤ、２５−ＯＨビタミンＤ、トコフェロール、アスコルビン酸およびその誘導体、フィロキノン、メナキノン、メナジオン及びその誘導体、β−カロチン、ビタミンＡ、チアミン、リボフラビン、ビタミンＢ６、シアノコバラミン、葉酸等のビタミン類；オリゴ糖、ヘキソース、ペントース及び糖アルコール等の糖類；エタノール等のアルコール類；クエン酸、リンゴ酸等の有機酸；乳清蛋白、カゼイン等の牛乳由来蛋白、大豆蛋白等の蛋白、ペプチド類；カテキン、イソフラボン等のフラボノイド類；コンドロイチン硫酸、ゲルタマン硫酸等のプロテオグリカン；チョウジ、ジュニパーベリー、アスナロ等のエキス、生薬類等を配合できる。また、増粘剤、ゲル化剤、乳化安定剤であるカラギーナン、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、ジェランガム、アルギン酸、デキストラン、プルラン、カードラン等との併用も可能である。

本発明の腸管機能改善剤の投与、摂取量は、糖リン酸エステル又はその塩として成人１日当たり０．０５〜１５ｇ、特に０．１〜１０ｇが好ましい。

実施例１
加齢ラット（9M、♂、SD-IGS）を、（１）コントロール群及び（２）グルコース−１−リン酸群の２群に分けた。各群への給餌は１０日間とし餌処方は下記表１に示した。Ｃａ濃度は０．５質量％、Ｐ濃度は０．４質量％に統一し、グルコース−１−リン酸塩としてはSolchem社製（Italy）のグルコース−１−リン酸ナトリウムを用いた。試験開始１０日目から一昼夜絶食し空腹状態にした上で小腸を摘出した。その後直ぐに小腸を開管し上皮粘膜層を剥ぎ、H.J.Armbrechtら(Am.J.Physiol.,236(6),E769-E774,1979)の方法に従い蛋白質抽出検体を調製した。検体はＳＤＳ−ＰＡＧＥにて分離後、定法に従いＰＶＤＦ膜（IPVH、Pore size0.45、ミリポア）に転写し、ウェスタンブロット法にてカルビンディンＤ９Ｋの定量を行った。一次抗体はウサギ抗カルビンディンＤ９Ｋ抗体（Research Diagnostics Inc.）、二次抗体はＨＲＰ−抗ウサギＩｇＧ（Bio-Rad）を用い、ECL Plus kit（Bio-Rad）にて検出を行った。検出バンドはScion Image解析ソフト（Scion Corp.）で定量化した。

その結果、図１に示すように、コントロール群に対し、試験群は顕著にカルビンディンＤ９Ｋの発現を促進していた。

以上より、老化によって小腸での発現量低下が知られているカルビンディンＤ９Ｋを指標として抗老化作用を評価した場合、糖リン酸エステルであるグルコース−１−リン酸は小腸での発現を顕著に増加させ、その機能を回復させることが判明した。

実施例２ 添加食品
グルコース−１−リン酸ナトリウム６０重量％とデキストリン４０重量％を混合し、１包２ｇの包装品、又は本混合品を常法により錠剤に成形し、１錠２ｇの錠剤とすることにより、１包装又は１錠が一人用の調理時に用いる簡便な添加用食品を得ることができる。

実施例３ 粉末飲料
ブドウ糖６０重量％、デキストリン１５重量％、クエン酸ナトリウム５重量％、ビタミンＣ１重量％、グルコース−１−リン酸ナトリウム１５重量％に香料（レモンフレーバー）４重量％を加え、十分に混合した後１０ｇ分包にし、１日１回摂取用の水や湯に溶かして摂取する香味良好な粉末飲料を得ることができる。

実施例４ 錠菓
無水結晶ぶどう糖６０重量％、フロストシュガー９重量％、粉末オレンジ香料４．５重量％、グアーガム２重量％、アスコルビン酸２．５重量％、クエン酸（結晶）１．５重量％、乳性カルシウム５重量％、グルコース−１−リン酸ナトリウム１５重量％、ショ糖脂肪酸エステル（ＨＬＢ２０）０．５重量％、色素適量を均一混合し、常法により１５mmΦの径を有する２ｇの錠剤を打錠し、風味良好な１日に５錠摂取する香味良好な錠菓を得ることができる。

実施例５ ゼリー食品
水４０重量％にカラギーナンとローカストビーンガムの混合ゲル化剤０．６５重量％、グレープフルーツの５０％濃縮果汁１０重量％、クエン酸０．０５重量％、ビタミンＣ０．０５重量％、グルコース−１−リン酸ナトリウム１．５重量％を混合し、グレープフルーツフーレバー適量を添加したのちに液糖を適量加え、さらに水を加えて１００重量％とした溶液を１kg得る。８５℃で５分間保持して殺菌処理後、１００mLの容器に分注し、静置して徐冷しながら５℃に冷却して、ゲル化させ、口に含んだ時に口溶け性が良好で、果実風味を有し食感香味良好なゼリー食品を得ることができる。

実施例６ 乳飲料
市販牛乳５kgにグルコース−１−リン酸ナトリウム３０ｇを添加溶解し、２００mLの缶詰とし、常法にて殺菌することにより、乳飲料を得ることができる。

実施例７ 清涼飲料水
果糖ブドウ糖液糖１３重量％、クエン酸０．３重量％、アスコルビン酸０．０３重量％、クエン酸ナトリウム０．０２重量％、香料（ライムフレーバー）０．１重量％、炭酸カルシウム０．５重量％、グルコース−１−リン酸ナトリウム１．２重量％に水を加えて溶解し、pHを３．５に調製後、５リットルの飲料を得る。溶液は、１００mLをガラスビン容器に分注し、常法により殺菌を行ない風味良好な清涼飲料水を得ることができる。

実施例８ 水
市販ミネラルウォーター５kgにグルコース−１−リン酸ナトリウム３０ｇを溶解し、ロ過後、２００mL缶容器に充填し、常法による殺菌を行い、容器充填水を得ることができる。

実施例９ 茶飲料
茶飲料として、ウーロン茶葉５０ｇから５kgの抽出液を得た後、グルコース−１−リン酸ナトリウム２０ｇとアスコルビン酸Ｎａ１ｇを添加溶解し、重曹を用いてpH５．５に調整、３５０mLの缶詰とし、常法にて殺菌し、香味良好なウーロン茶を得ることができる。

実施例１０ コーヒー飲料
コーヒーとして、焙煎コーヒー豆（モカ、コロンビア）２５０ｇから４kgの抽出液を得た後、蔗糖２００ｇ、牛乳５００ｇを添加し、グルコース−１−リン酸ナトリウム３０ｇを添加溶解後、水及び重曹を用いてpH６の溶液５kgを得、２００mLの缶詰とし、常法にて殺菌し、香味良好なコーヒー飲料を得ることができる。

実施例１１ 野菜入り混合果汁飲料
市販混合果実飲料２kgにグルコース−１−リン酸ナトリウム１２ｇを添加溶解し、２００mLの缶詰とした後、常法にて殺菌し、野菜入り混合果汁飲料を得ることができる。

実施例１２ アイスクリーム
牛乳２kgに蔗糖６０ｇとグルコース−１−リン酸ナトリウム３０ｇ及び適量のフレーバーを添加し、攪拌冷却しながらクリームを調製し、２０個に小分けした後、更なる冷却により、香味良好なアイスクリームを得ることができる。

実施例１３ 小麦粉食品（カップケーキ）
薄力粉１００ｇ、鶏卵１００ｇ、砂糖１００ｇ、ショートニング３５ｇ、マーガリン３５ｇ、ベーキングパウダー２．５ｇ、洋酒６ｇ、グルコース−１−リン酸ナトリウム１５ｇ、水適量の組成からなる生地をカップケーキ調製の要領で調製した後、１０個の型に分け、常法により焼成、製造し、風味良好なカップケーキを得ることができる。

実施例１４ 調味料（醤油）
市販醤油又は減塩醤油１kgにグルコース−１−リン酸ナトリウム１００ｇを添加溶解し、殺菌し、１日の醤油使用量が２０ｇとなるように調製した醤油又は減塩醤油を得ることができる。

実施例１５ ドリンク剤
タウリン ８００mg、ショ糖 １１０００mg、カラメル ５０mg、安息香酸ナトリウム ３０mg、ビタミンＢ１硝酸塩 ５mg、ビタミンＢ２ ２０mg、ビタミンＢ６ ２０mg、ビタミンＣ ２０００mg、ビタミンＥ １００mg、ニコチン酸アミド ２０mg、グルコース−１−リン酸ナトリウム１２００mgを適量の精製水に加えて溶解し、リン酸水溶液でpH３に調節した後さらに精製水を加えて全量を１００mLとした。これを８０℃で３０分滅菌して、香味良好なすぐれたドリンク剤を得ることができる。

加齢ラットにおける腸管カルビンディンＤ９Ｋ発現量に対するグルコース−１−リン酸ナトリウムの効果を示す図である。

Claims (5)

1. 糖リン酸エステル又はその塩を有効成分とする老化に伴って低下した腸管機能改善剤。
2. 糖リン酸エステル又はその塩が単糖リン酸エステル又はそのナトリウム塩である請求項１記載の腸管機能改善剤。
3. 糖リン酸エステル又はその塩が、グルコースリン酸エステル又はそのナトリウム塩である請求項１記載の腸管機能改善剤。
4. 糖リン酸エステル又はその塩が、グルコース−１−リン酸又はそのナトリウム塩である請求項１又は２記載の腸管機能改善剤。
5. 請求項１〜４のいずれか１項記載の腸管機能改善剤を含有する飲食品。

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