JP2004538258A5

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Publication number: JP2004538258A5
Application number: JP2002572418A
Authority: JP
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2006-01-12

Claims

i) 各々が
a) 癲癇誘発に関与するポリペプチドに対して直接的または間接的な薬理作用を引き起こす能力、および
b) 該薬理作用の少なくとも一部を示すことが決定されているファルマコフォア
を有する二つ以上の化合物の構造を得る段階、
ii) 該二つ以上の化合物のファルマコフォアの構造に基づいた平均的なファルマコフォア構造を決定する段階、ならびに
iii) 平均的なファルマコフォアを含む新規化合物を選択する段階を含む、
被験者における癲癇誘発を抑制する化合物を同定する方法。
i) 各々が
a) 癲癇誘発に関与するポリペプチドに対して直接的または間接的な薬理作用を引き起こす能力、および
b) 該薬理作用の少なくとも一部を示すことが決定されているファルマコフォア
を有する二つ以上の化合物の構造を得る段階、
ii) 該二つ以上の化合物のファルマコフォア構造に基づいた平均的なファルマコフォア構造を決定する段階、
iii) 癲癇誘発に関与する異なるポリペプチドについて、段階(i)および(ii)を少なくとも1回繰り返す段階、
iv) 前記の段階で決定した一つ以上の平均的なファルマコフォアを含む新規化合物を選択する段階
を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する化合物を同定する方法。
癲癇誘発に関与するポリペプチドに対する薬理活性が、阻害、アゴニスト作用、アンタゴニスト作用、キレート化、および結合からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
構造が炭素骨格構造である、請求項1記載の方法。
構造が3次元空間充填構造である、請求項1記載の方法。
癲癇誘発に関与するポリペプチドが細胞表面受容体である、請求項1記載の方法。
癲癇誘発に関与するポリペプチドがNMDAまたはGABAの受容体である、請求項6記載の方法。
癲癇誘発に関与するポリペプチドが神経伝達物質の輸送に関与する、請求項1記載の方法。
癲癇誘発に関与するポリペプチドがGABA輸送体である、請求項8記載の方法。
癲癇誘発を抑制する請求項1記載の方法で同定された化合物の有効量を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法。
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Aの化合物

(式中、R¹は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり；
Aは生理的pHにおいて陰イオン性基である)
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
Aがカルボキシルである、請求項11記載の方法。
R¹が水素である、請求項12記載の方法。
R²がアルキルである、請求項13記載の方法。
R²がアリールアルキルである、請求項14記載の方法。
R²がフェニルアルキルである、請求項15記載の方法。
化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項11記載の方法。
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Bの単一の立体異性体

(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Bはフェノキシで置換されたフェニル基である)
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
Aがカルボキシル基である、請求項18記載の方法。
Bがアルキルフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項19記載の方法。
Bがメチルフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項20記載の方法。
Bがハロフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項19記載の方法。
Bがクロロフェノキシで置換されたフェニル基である、請求項22記載の方法。
化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項18記載の方法。
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Cの化合物

(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Dが、非置換のアルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される二つ以上の部分で置換されたアリール基である)
およびその薬学的に許容される塩である、方法。
Aがカルボキシル基である、請求項25記載の方法。
Dが、非置換のアルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される二つ以上の部分で置換されたフェニル基である、請求項26記載の方法。
Dが、二つ以上のアルコキシ基で置換されたフェニル基である、請求項27記載の方法。
アルコキシ基がメトキシ基である、請求項28記載の方法。
化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項25記載の方法。
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物がは、下記式Dの化合物

(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
mおよびnは独立的に1、2、または3であり；
Eは置換または非置換のフェニルである)
およびその薬学的に許容される塩である、方法。
Aがカルボキシル基である、請求項31記載の方法。
nが2である、請求項32記載の方法。
nが1である、請求項32記載の方法。
Eがジフェニルで置換されたメチルである、請求項34記載の方法。
化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
癲癇誘発が被験者において抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、該化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択され、その結果、癲癇誘発が被験者において抑制される方法。
癲癇誘発が被験者において抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、該化合物が、下記式の化合物

およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、方法。
被験者における癲癇誘発状態を診断する方法であって、下記式の化合物

からなる群より選択される化合物を被験者に投与する段階であって、該化合物が検出可能なマーカーで標識されている段階；および
該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体への該化合物の結合を測定し、これにより、該被験者における癲癇誘発状態を診断する段階を含む、方法。
被験者における癲癇誘発状態を診断する方法であって、下記式の化合物

からなる群より選択された化合物を被験者に投与する段階であって、該化合物が検出可能なマーカーで標識されている段階；および
該被験者の脳の神経細胞のGABA受容体または輸送体への該化合物の結合を測定し、これにより、該被験者における癲癇誘発状態を診断する段階を含む、方法。
下記式の化合物

および

(式中、各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択され；nは0〜5の整数であり；Y^RおよびY^Sの一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換アミンである)、
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式の化合物

および

(式中、各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択され；nは0〜5の整数であり；Y^RおよびY^Sの一方が水素であり、他方が置換もしくは非置換アミンである)、
およびその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、方法。
化合物が、(R)-3-アミノ-3-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(トリフルオロメチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(R)-3-アミノ-3-[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(4-メチルフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(R)-3-アミノ-3-[3-(フェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(S)-3-アミノ-3-[3-(フェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(D)-(+)-3-アミノ-3-[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(L)-(-)-3-アミノ-3-[3-(4-クロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(L)-(-)-3-アミノ-3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、(D)-(+)-3-アミノ-3-[3-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]プロピオン酸、3-アミノ-3-(3-フェノキシ)フェニルプロピオン酸、およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項41または42のいずれか一項に記載の方法。
下記式の化合物

(式中、R¹³は、水素、アルキル、アリール、または有機塩もしくは無機塩形成カチオンであり；nは1〜5であり；tは2であり；各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択される)、
および検出可能なマーカーで標識されたその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される化合物を被験者に投与する段階；ならびに、該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体またはGABA受容体もしくは輸送体への該化合物の結合を測定する段階であって、該結合が該被験者における癲癇誘発状態の指標となる段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式の化合物

(式中、R¹³は、水素、アルキル、アリールまたは有機塩もしくは無機塩形成カチオンであり；nは1〜5であり；tは2であり；各Xは、独立的に、ハロゲン、ニトロ、シアノならびに置換もしくは非置換アルキル基およびアルコキシ基からなる群より選択される)、
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、方法。
化合物が、3-アミノ-3-(4-メチルフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、3-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-2-カルボキシプロピオン酸、およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルからなる群より選択される、請求項43または44のいずれか一項に記載の方法。
アントラニル酸またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与する段階；および該被験者の脳の神経細胞のNMDA受容体またはGABA受容体もしくは輸送体への該化合物の結合を測定する段階であって、該結合が該被験者における癲癇誘発状態の指標となる段階を含む、被験者における癲癇誘発状態を診断する方法。
被験者における癲癇誘発が抑制されるように、有効量のアントラニル酸を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法。
癲癇誘発が抑制されるように有効量の化合物を被験者に投与する段階を含む、被験者における癲癇誘発を抑制する方法であって、
該化合物が、下記式Bの化合物

(式中、Aは生理的pHにおいて陰イオン性基であり；
Bは置換されたフェノキシ置換フェニル基であって、該フェノキシの該置換基が、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロサイクリル、および芳香族またはヘテロ芳香族部分からなる群より選択される)、
およびその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
Aがカルボキシル基である、請求項49記載の方法。