JP2004535827A - ミコバクテリウム結核菌の菌力の減少およびphoP遺伝子の不活性化による結核菌に対する保護 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は微生物学の分野に属するもので、ミコバクテリウム結核菌の菌力の減少およびphoP遺伝子の不活性による結核菌に対する保護に関するものである。
【背景技術】
【0002】
結核菌を処理するための遺伝子手段の最近の発展は我々に特殊な遺伝子の突然変異体を形成することを容認する。
【0003】
サルモネラ菌のような他の細胞内病原菌微生物において、phoP遺伝子が菌力に含まれることが示されている。この遺伝子の不活性化はヒトのサルモネラ症に対するワクチンとして研究された弱毒化し突然変異体を形成することを我々に許した。
【0004】
ヒトに単離されたミコバクテリウム結核菌複合体の菌株における我々の以前の研究結果(サラゴサ大学)はおそらく非常に有毒である菌株がphoP遺伝子のようなミコバクテリウム結核菌ゲノムに記録された遺伝子の制御において変質を現わすことを示した。
【0005】
ミコバクテリウム結核菌力におけるphoP遺伝子の関連性を研究するために、遺伝子が臨床的単離において不活性化され、そして我々は大食細胞(マクロファージ)およびマウスにおいて増殖する能力および生き続ける能力を研究した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的はphoP遺伝子を不活性化させることによりその菌力を弱めると共に、哺乳動物の大食細胞(マクロファージ)における菌力を減少し、phoPの突然変異体が、大食細胞(マクロファージ)ならびにマウスの両方において除去されることなく生き続けるミコバクテリウム結核菌株を提供することにある。
【0007】
本発明において、同族遺伝子組換え技術により臨床的に単離されたミコバクテリウム結核菌から生じるphoP遺伝子中の突然変異体の構造はマウス骨髄大食細胞(マクロファージ)においてその菌力を減じる。更にphoP突然変異体は実験マウスモデルにおいてその菌力を減少させる。前記phoP突然変異体は大食細胞(マクロファージ)とマウスの双方において除去されることなく生き残ることができる。phoP突然変異体を接種したマウスはミコバクテリウム結核菌感染に対して保護される。phoP遺伝子またはphoPにより調節された遺伝子を不活性化させたミコバクテリアの突然変異体はヒト及び動物結核菌に対するワクチン並びに他の病原菌に対する遺伝子組換えワクチンとなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
カナマイシン抵抗遺伝子を導入することにより、ミコバクテリウム結核菌phoP遺伝子を不活性化したベクターを生成した。該ベクターはミコバクテリウム結核菌の臨床分離集団に形質変換され、不活性化phoP遺伝子を有する菌株を得た。これらの構造の詳細はサラゴサ大学のミコバクテリウム遺伝学グループおよびパリのパスツール研究所のユニットナイト・デ・ジェネテイケ・ミコクテリエンヌの1998年ないし1999年の研究所ワークブック(the laboratory workbooks for the years 1998−1999 of the Mycobacterial Genetic Group of the Zaragoga University and of the Unite de Genetique Mycocterienne of the Pasteur Institute in Paris)に現れている。
【0009】
ミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体は、フランス国、75724パリ、セデックス15、ドクター・ロー通り28のパリ(1−2622)のパスツール研究所(the Pasteur Institute of Paris(1−2622),28,rue due Dr.Roux,75724 Paris Cedex 15,France)の培養コレクションに2000年11月27日に委託された。
【0010】
ミコバクテリウム結核菌を研究しかつそれをマウス骨髄の大食細胞培養において7日間ミコバクテリウム結核菌のphoP菌株の突然変異体と比較したとき、突然変異体が哺乳動物マクロファージにそれ自体複製することができないことを観察した。14日間突然変異体の培養を継続したとき、それが生き続けることを観察した。
【0011】
マウスに突然変異体菌株を感染させた後、病原菌が3週間後または6週間後のいずれも増殖しないことを観察したが、バクテリヤの数は最初の接種したものに関連して、脾臓、肝臓または肺において減少しなかった。
【0012】
大食細胞(マクロファージ)およびマウスにおけるミコバクテリウム結核菌のphoP菌株による実験の結果は2000年のサラゴサ大学のミコバクテリウム遺伝学グループおよびパリのパスツール研究所のユニットナイト・デ・ジェネテイケ・ミコクテリエンヌの研究所ワークブックに現れている。
【0013】
これらの結果にマウス保護研究を加える。ミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体を皮下に接種させた。8週間後、マウスはミコバクテリウム結核菌H37Rvが静脈内に感染された。感染の4週間後のバクテリヤの再カウントは、phoP突然変異体がBCGワクチン制御に比較し得る有効性によりミコバクテリウム結核菌の増殖に対して保護することを明らかに示した。実験の結果は2001年ないし2002年のパリのパスツール研究所のユニットナイト・デ・ジェネテイケ・ミコクテリエンヌのワークブックに現れている。
【0014】
図1はミコバクテリウム結核菌H37Rv感染に対するミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体の保護を示している。
【0015】
Balb/cマウスにはBCG結核菌に対する制御ワクチンまたはミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体のワクチン候補のいずれかの107 集団形成単位(CFU's)が皮下に接種された。
【0016】
8週間後、マウスはミコバクテリウム結核菌H37Rv(107 CFU's)が静脈内で感染された。
【0017】
感染後4週間、動物は殺されそして脾臓(図1A)および肺(図1B)において、CFU'sをカウントした。各値は幾何学的平均+/−SEM.[sic]を示している。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1A】ミコバクテリウム結核菌H37Rv感染に対するミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体の保護を脾臓について示す図である。
【図1B】ミコバクテリウム結核菌H37Rv感染に対するミコバクテリウム結核菌phoP突然変異体の保護を肺について示す図である。
Claims (12)
- phoP遺伝子を不活性化させ、菌力を弱めることを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- 哺乳動物の大食細胞(マクロファージ)において菌力を減少させることを特徴とする請求項1に記載のミコバクテリウム結核菌株。
- 実験マウスモデルにおける菌力を減少させることを特徴とする請求項1に記載のミコバクテリウム結核菌株。
- phoPの突然変異体が大食細胞(マクロファージ)ならびにマウスの両方において除去されることなく生き続けられ得ることを特徴とするミコバクテリウム結核菌株。
- phoP遺伝子を不活性化させ、ミコバクテリウム結核菌の菌力に含まれる種々の遺伝子を変質させることを特徴とするミコバクテリウム結核菌株。
- phoP遺伝子を不活性化させ、ミコバクテリウム結核感染に対してマウスを保護することを特徴とするミコバクテリウム結核菌株。
- phoP遺伝子の不活性化によって、ヒト結核菌に対するワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- phoP遺伝子の不活性化によって、動物結核菌に対するワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- phoP遺伝子の不活性化によって、他の病原菌に対する考え得るワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- phoPの制御された遺伝子の不活性化によって、ヒト結核菌に対する考え得るワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- phoPの制御された遺伝子の不活性化によって、動物結核菌に対するワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
- phoPの制御された遺伝子の不活性化によって、他の病原菌に対する考え得るワクチンとして使用することを特徴とするミコバクテリウム菌株。
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