JP2004534734A - プロテインキナーゼ阻害効果を有するインドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症モジュレーター、とりわけプロテインキナーゼ阻害効果を有する炎症モジュレーターとしての使用のための式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるインドール誘導体に関する。式（Ｉ）
【化１】
においては、式中、ｎ＝０または１であり、Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、Ｒ３＝ＣＯＯＨまたはケトンであり、Ｘ＝ＯまたはＮＨであり、但し、ｎ＝０の場合は、Ｒ４＝ＯＨおよびＲ５＝３−インドールであり、ｎ＝１の場合は、Ｒ４はＲ５と一緒になって、２、３位で融合したインドール環を示し、およびＸ＝ＮＨである。式（ＩＩ）
【化２】
においては、式中、Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２またはカルボニル基であり、Ｘ＝Ｏ、カルボニル基、ＮＨまたは＞Ｃ＝Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。マラセジアから単離される新規なインドール誘導体は、とりわけ炎症性または増殖性疾患、特に皮膚および他の器官系の疾患の処置のための医薬を調製するための物質として有用である。
【化１】
においては、式中、ｎ＝０または１であり、Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、Ｒ３＝ＣＯＯＨまたはケトンであり、Ｘ＝ＯまたはＮＨであり、但し、ｎ＝０の場合は、Ｒ４＝ＯＨおよびＲ５＝３−インドールであり、ｎ＝１の場合は、Ｒ４はＲ５と一緒になって、２、３位で融合したインドール環を示し、およびＸ＝ＮＨである。式（ＩＩ）
【化２】
においては、式中、Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２またはカルボニル基であり、Ｘ＝Ｏ、カルボニル基、ＮＨまたは＞Ｃ＝Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である。マラセジアから単離される新規なインドール誘導体は、とりわけ炎症性または増殖性疾患、特に皮膚および他の器官系の疾患の処置のための医薬を調製するための物質として有用である。
Description
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼを効果的に阻害し、および好中球バーストに関与する他のシグナル伝達プロセスに影響するといった顕著な特徴を有する新規なインドール誘導体に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびそのアイソフォームの阻害に好適な化合物、および／または、好中性顆粒球のスーパーオキサイド放出を効果的に減少させる化合物に関する。本発明による誘導体は、特に皮膚および他の器官系の炎症性および増殖性疾患の処置のための医薬の製造における使用に特に好適である。
【０００２】
皮膚および他の器官系の炎症性および増殖性の変化（alterations）は、多大な医学的、美容学的および治療上の問題を引き起こし得る。例えば、炎症性皮膚疾患は、乾癬、湿疹、例えば、神経皮膚炎、自己免疫性プロセスによる変化、例えば、紅色苔癬、紅斑性狼瘡または（他の）脈管炎におけるもの、並びに外因性効果によるすべてのアレルギープロセスおよび感染症による皮膚変化を含む。それぞれの病毒（noxae）による内器官の炎症プロセスにおいて、同様の変化が見られる。これまでは、炎症の最大形態としての敗血症が、解決が困難な疾患である。さらに重要なのは、炎症細胞の過剰な活性化を伴なう疾患であり、例えば、腫瘍性および増殖性事象（event）の範囲内で、特に、リンパ球の（類乾癬、菌状息肉腫、白血症、リンパ腫、偽性リンパ腫）または移植片拒絶におけるものである。
【０００３】
最近の先行技術によると、プロテインキナーゼＣ依存性プロセスは、炎症プロセスのシグナル伝達、リンパ球および顆粒球の活性化、サイトカイン放出および抗体産生において中心的なコントロール因子を示す。しかしながら、先行技術により公知のビス−インドリルマレイミド型のプロテインキナーゼＣインヒビターは、ＰＫＣ依存性プロセスの研究に有用なツールであるが、これらの有効性および特異性は、比較的低いことから、治療には導入されなかった。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、免疫モジュレーター、特に、ＰＫＣインヒビターを提供することであり、これは、阻害効果において、従来技術により公知のインヒビターをはるかに凌ぎ、および皮膚および器官の変化に関連する幅広い領域の疾患の処置に耐容できる医薬の製造に非常に適している。
【０００５】
本明細書中、免疫モジュレーターは、免疫系またはその一部を活性化または阻害することができる物質を意味する。例えば、かかる物質は、サイトカイン、ロイコトリエン、インターロイキンなどの形成および／または分泌の阻害剤または活性剤であることができる。免疫系の細胞、例えば、Ｔ細胞、β細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球、顆粒白血球などを阻害または活性化することができる物質もまた、免疫モジュレーターの定義に含まれる。物質が、上記プロセスを阻害または活性化するか否かを決定することができるアッセイは、当業者に公知である。例えば、以下でさらに、好中球バーストの阻害が、免疫モジュレーターの認識のためのかかるプロセスとして記載される。
【０００６】
驚くべきことに、本発明により、マラセジア属(Malassezia)酵母、特にマラセジアフルフール(Malassezia furfur)種酵母の特有の亜集団は、特定の栄養素が供給された場合には、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣを合成できることが見出された。マラセジアにアミノ酸トリプトファン（Ｌ−またはＤ−異性体またはラセミ体として）を、主要な窒素源として供給する場合、本発明の活性成分は、この方法でコントロールされた酵母から単離することができる。特に、４、５、６および／または７位のインドール環が置換されたトリプトファンが供給される場合、前記置換基は、マラセジアにより合成され、本発明とほぼ同様の方法に基づくインドール誘導体に組み込まれる。純粋トリプトファンによる合成される相対的に疎水性のインドール誘導体が、より親水性の、例えばヒドロキシル置換基によって生成する場合に、これは特に対象となる。
【０００７】
本発明のプロテインキナーゼは、Ｔ細胞およびＢ細胞の特定のＰＫＣアイソフォームに対して特別な特異性を示す。したがって、それらは、かかるプロセスの研究並びに免疫コントロール、抗炎症性および抗増殖性の活性成分として特に好適である。さらに、これらのＰＫＣインヒビターは、驚くべきことに、グラム陽性菌に対し、特に、多種耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しても抗生作用を示す。
【０００８】
さらに、本明細書に記載の物質は、好中球バーストを阻害することができ（炎症性プロセスのモデルとして）、ここで、ＰＫＣに加えて、他のシグナル伝達プロセス（サイトカイン放出およびロイコトリエン合成を含む）にもまた影響を与えることができる。特に、これは、生理的リガンドの置換から細胞内事象の包括的な（net）阻害に関与するレセプターのすべての種類との競合的結合を含む（現在まで知られていないものも含む）。
【０００９】
特有のプロテインキナーゼ阻害作用および好中性顆粒球のスーパーオキサイド放出に関連する細胞内コントロール事象における特有の阻害効果を有するマラセジアから単離した該化合物の一部は、スピロ炭素原子によって特徴付けられるインドール誘導体であり、以下の一般構造を有する：
【００１０】
【化１】
【００１１】
式中：
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｒ３＝ＣＯＯＨまたはケトンであり、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり、
但し、ｎ＝０の場合は、Ｒ４＝ＯＨおよびＲ５＝３−インドール；および、ｎ＝１の場合は、Ｒ４はＲ５と一緒になって、２、３位で融合したインドール環系であり、およびＸ＝ＮＨであり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい。
【００１２】
以下の構造を有するスピロ化合物が好ましい：
【化２】
【００１３】
ピチリアルビンＡ（Pityriarubine A）は、不斉中心を含有する。両異性体およびラセミ体は、特有の阻害効果を示す。
ピチリアルビンは、ビス−インドリルマレイミド群の公知物質と類似構造を示すが、それらは、ビス−マレイミド中のアミド窒素の代わりにスピロ炭素原子を有する。したがって、ピチリアルビンは、他の新規のクラスのものであり、また、ビス−インドリルマレイミドの単一構造ではない。
【００１４】
本発明によるマラセジアから単離され、ＰＫＣおよび好中球バーストに対して特有の阻害効果を有するさらなる化合物は、スピロ化合物ではなく、以下の一般構造式によって表されるものである：
【化３】
【００１５】
式中、
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２またはカルボニル基であり、
Ｘ＝Ｏ、カルボニル基、ＮＨまたは
【数１】
であり、
ここで、Ｒ’＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい。
【００１６】
前記基本構造を有する化合物のとして代表的なものとして以下のものが好ましい：
【化４】
【００１７】
これらの化合物において、インドール環系はまた、４、５、６および／または７位で、それぞれ個別に、または組み合わさって上記基により置換されてもよい。
上記化合物は、以下の方法に従って単離することができる：
【００１８】
マラセジア属、特にマラセジアフルフール種の酵母亜集団にアミノ酸トリプトファン（Ｌ−またはＤ−異性体またはラセミ体として）を、主要なまたは唯一の窒素源として供給する。前記条件下でマラセジアから産生した色素および蛍光色素から、上記化合物を単離することができる。
【００１９】
好適な栄養培地として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ｕｌｔｒａ (Sigma, St. Louis, USA)３０ｍｌおよびＡｇａｒ ｕｌｔｒａｐｕｒｅ（Merck） ２０ｇを水１ｌで満たし、オートクレーブする。５０℃まで冷却した後、フィルターで滅菌されたＤ−トリプトファンまたはＤＬ−トリプトファン(Trp; Sigma)を、例えば、０．３重量％の濃度で添加する。ｐＨを５．５に調整する。培地１０ｍｌを、滅菌ペトリ皿（直径１０ｃｍ）に注入し、そして、マラセジアフルフール（ＣＢＳ １８７８）の適当な個体群を、その上に散布させる。該物質はまた、（寒天部分を除くことによる）液体培地から得てもよい。
【００２０】
３０〜３７℃下での約１４日間のインキュベート時間の後、栄養素担体を、酢酸エチルで抽出し、そして、ピチリアルビンを、カラムクロマトグラフィーおよび分離用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離する。
【００２１】
したがって、トルエン／ギ酸エチル／ギ酸（１０：５：３）溶媒によるシリカゲル６０プレート（Merck）上のピチリアルビンＡ、ＢおよびＣのＲｆ値は、例えば、それぞれ、約０．２７（ピチリアルビンＡ）、０．１４（ピチリアルビンＢ）および０．３８（ピチリアルビンＣ）である。
【００２２】
Ｒｐ１８カラム、直径４ｍｍ２で流速１ｍｌ／ｍｉｎおよび圧力１４０〜１６０ｂａｒ、感度０．３（ｍＶｏｌｔ）および２２０ｎｍの検出器の頻度測定およびアセトニトリルの割合の増大（１％／ｍｉｎにおいて０〜１００％）による水の直線濃度勾配を備えたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ デバイスにおいて、アセトニトリル／水 ２：３（ｖ／ｖ）のＨＰＬＣにより検出されたこれらの物質の保持時間は、例えば、ピチリアルビンＡ、ＢおよびＣはそれぞれ：
ピチリアルビンＡ：４９分
ピチリアルビンＢ：４８分
ピチリアルビンＣ：５２分
である。
【００２３】
Ａ）インビトロにおけるプロテインキナーゼＣ活性の阻害
プロテインキナーゼＣへの阻害効果の試験のために、市販のプロテインキナーゼＣ アッセイキット（例えば、Calbiochem, Cat. No. 538484）を用いることができる。この目的のために、偽基質のリン酸化を、特定の抗体によって測定する。試験物質は、ジメチルスルホキシド中で溶液として用いられる。１００μｌ当たり容量１０μｌのジメチルスルホキシドは、ＰＫＣ依存性リン酸化工程を妨げない。このアッセイにより、個別のＰＫＣアイソフォームへの効果およびその阻害をテストすることができる。次いで、効果的な濃度を、添加するＡＴＰ濃度によって決定できる。
【００２４】
このCalbiochemキットに従って、以下の方法により、２００μｌ／ウェルのバッチを用いて実施する。
緩衝液１３μｌ、１ｍＭ ＡＴＰ（ｐＨ７．０）２６μｌ、ホスファチジルセリン（５００μｇ／ｍｌ）１３μｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２ １３μｌ、Ｈ２Ｏ６５μｌおよびＨ２Ｏ ５５μｌおよびインヒビター溶液を、それぞれ、ＤＭＳＯ中で混合し、ここで、１０８μｌを、コーティングしてないウェルに加える。ＰＫＣ溶液１２μｌ（タンパク質含有およびそれぞれの活性は０．１Ｕ／１２μｌ）をそこに添加し、そして、その１００μｌを、コーティングされたマイクロタイタープレートに添加する。室温で２０分間インキュベートした後、停止液１００μｌを添加する。
【００２５】
次いで、洗浄を、洗浄液を用いて５回実施する。さらに、１ウェル当たり、ビオチン化抗体１００μｌを加え、そして、室温下で６０分間インキュベートし、５回洗浄し、１ウェル当たり、ペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン１００μｌとともに、室温で６０分間インキュベートする。その後、５回洗浄し、１ウェル当たり、１００μｌの基質溶液とともに、色彩強度に応じて３〜１０分間インキュベートする。その後、再び、停止液１００μｌによって処理し、次いで、Elisa readerを用い、４９２ｎｍにおいて測定を実施する。
【００２６】
該物質の効果が、プロテインキナーゼ、特に、プロテインキナーゼＣおよびシグナル伝達に関与する他の酵素で見られる。それらは、ＡＴＰ結合部位に結合し、ＡＴＰの酵素への結合を阻害する。したがって、それらは、リン酸基の基質への導入、即ち、シグナル伝達プロセスの後続のカスケードを抑制する。効果的な濃度は、１０−６〜１０−１２Ｍである。
【００２７】
Ｂ）グラム陽性細菌に対する抗菌効果
抗菌効果の評価のための拡散試験
Muller-Hinton寒天プレート（Merck）に、異なる細菌種の参照菌株を接種する。続いて、各々の粗抽出物およびその断片の混合物（それぞれＤＭＳＯに溶解した）およびｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸緩衝液（各４０μｌ）を接種したプレートに滴加し、そして、３７℃で１日インキュベートした後の阻害効果を評価する。コントロールとして、ＤＭＳＯおよびリン酸緩衝液（再度、それぞれ４０μｌ）の混合物を用い、該プレートを、３７℃で２４時間インキュベートする。
【００２８】
次の細菌の菌株をテストした：黄色ブドウ球菌（また、ＭＲＳＡ）、大便連鎖球菌、大腸菌、大腸菌（＋β−ラクタマーゼ）、緑膿菌。
グラム陽性細菌に関して、明瞭な阻害円（inhibition halo）が、絶対使用量１μｇまで観察することができた。
【００２９】
本発明の物質の医薬混合物の製造に関して、該物質を、Ungt. emulsificans中で０．１（ｗ／ｗ）ディスパージョンに適用することができる。本発明に従って、例えば、他の組成物および塩基並びに特に安定剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール）、光防止剤、糖質副腎皮質ステロイドおよび他の抗炎症剤、ビタミンＡ酸およびその誘導体との組み合わせを、異なる分量比で用いることができる。本発明に従って、典型的な助剤および添加剤を、更なる添加物として局所用製剤に用いることができる。
【００３０】
体系的に、該物質を、異なる投与形態（錠剤、糖衣錠、エアゾール、坐剤等）および／または慣用の助剤および添加剤並びに非経口的に、随意的に、水溶性誘導体の製造後、および／または適切な安定剤の添加による組み合わせとして用いることができる。
【００３１】
本発明による免疫モジュレーターおよび／またはＰＫＣインヒビターは、皮膚および器官の変化に関連する以下の疾患に対する製剤の製造に用いることができる：
−炎症性皮膚疾患
−炎症性器官変化および組織疾患
−特にまた、細菌性の原因物質が含まれる場合には、感染病に関連する皮膚および器官変化並びに総合的な炎症プロセス、
−腫瘍性および増殖性プロセス、
−器官および骨髄移植後の移植片拒絶反応の予防。
【００３２】
Ｃ）顆粒球バーストへの効果
顆粒球の調製およびスーパーオキサイド放出の測定を、本質的に、グリミンゲル等による方法（Grimminger, F., K. Hattar, C. Papavassilis, B. Temmesfeld, E. Csernok, W.L. Gross, W. Seeger and U. Sibelius, 1996, Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener's granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation, J. Exp. Med. 184: 1567-1572）に従って実施する。
【００３３】
健康なボランティアの末梢静脈血を、ＥＤＴＡチューブ（６００ｍｌ）に回収し、多形核好中球（ＰＭＮ）の単離のために直ちに処理する。
ＥＤＴＡによって凝固が阻止された血液を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配において、遠心分離し、赤血球を、ポリビニルアルコール（Merck-Schuchardt, Hohenbrunn/Germany）とともに沈殿させ、上澄液中の残渣の赤血球を、蒸留水による低張溶解によって除去する（３０秒）。細胞を、遠心分離し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するリン酸緩衝液（２９８ｍＭ）（ＰＢＳ）（１５０×ｇ、１０分間、４℃）によって２回洗浄し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に懸濁させ、最終濃度を、５×１０６／ｍｌとする。細胞純度は、一般に、＞９８％（ハッペンハイム染色）であり、そして、細胞生存率は、＞９６％であった（トリパンブルー排除）。
【００３４】
カルシウム イオノフォアＡ２３（calcium ionophor A23）（ＰＢＳ中１００μｌ、最終濃度１μＭ）を用いるＰＢＳ１００μｌ中に、適宜、望ましいインヒビター濃度並びに、スーパーオキサイド・ジスムターゼ（ＳＯＤ、１００μｇ／サンプル）を含むまたは含まない７５μＭシトクロムＣを含有する５００μｌＰＢＳを用いてプレインキュベートした後、単離したＰＭＮ（上記懸濁液３００μｌ）を、活性化し、スーパーオキサイド（Ｏ２ −）を放出する（バッチの全容積１ｍｌ）。Ｏ２ −放出を、５４６ｎｍにおけるシトクロムＣの減少を介して測定する（３７℃で１０分間のインキュベーション、その後、氷中で５分間放置し、１３,０００×ｇで、３分間遠心分離して、細胞を除去する）。
【００３５】
ＳＯＤ（シトクロムの減少を妨げる）の付加による同一のバッチが基準溶液となる。両バッチの吸光の差違は、スーパーオキシドアニオンの産生の指標となる。最大コントロール（１００％）として機能するインヒビターの付加のないバッチは、最大コントロールのパーセンテージを、インヒビター減少実験から決定する。図に示されるような阻害曲線（各々、ｎ＝４）が得られ、これは、明らかな好中球バーストへの影響およびそれに関連するコントロール事象の証拠となる。
【００３６】
本発明による化合物は、炎症モジュレーター、例えば、好中性顆粒球からスーパーオキシドを減少させる、例えば、プロテインキナーゼインヒビターとして用いることができる。
本発明の化合物によるＰＫＣ依存性シグナル伝達プロセスの阻害に加え、さらに、サイトカイン放出およびロイコトリエン合成を含むシグナル伝達プロセスもまた影響され得る。
最後に、本発明による化合物はまた、競合結合に用いることができ、故に、生理的リガンドは、置換されるであろう。その結果、細胞内事象の治療的に有用な包括的な阻害となる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ピチリアルビンＡ、ＢおよびＣにおける最大スーパーオキサイド放出のパーセンテージを示す図である。
本発明は、プロテインキナーゼを効果的に阻害し、および好中球バーストに関与する他のシグナル伝達プロセスに影響するといった顕著な特徴を有する新規なインドール誘導体に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびそのアイソフォームの阻害に好適な化合物、および／または、好中性顆粒球のスーパーオキサイド放出を効果的に減少させる化合物に関する。本発明による誘導体は、特に皮膚および他の器官系の炎症性および増殖性疾患の処置のための医薬の製造における使用に特に好適である。
【０００２】
皮膚および他の器官系の炎症性および増殖性の変化（alterations）は、多大な医学的、美容学的および治療上の問題を引き起こし得る。例えば、炎症性皮膚疾患は、乾癬、湿疹、例えば、神経皮膚炎、自己免疫性プロセスによる変化、例えば、紅色苔癬、紅斑性狼瘡または（他の）脈管炎におけるもの、並びに外因性効果によるすべてのアレルギープロセスおよび感染症による皮膚変化を含む。それぞれの病毒（noxae）による内器官の炎症プロセスにおいて、同様の変化が見られる。これまでは、炎症の最大形態としての敗血症が、解決が困難な疾患である。さらに重要なのは、炎症細胞の過剰な活性化を伴なう疾患であり、例えば、腫瘍性および増殖性事象（event）の範囲内で、特に、リンパ球の（類乾癬、菌状息肉腫、白血症、リンパ腫、偽性リンパ腫）または移植片拒絶におけるものである。
【０００３】
最近の先行技術によると、プロテインキナーゼＣ依存性プロセスは、炎症プロセスのシグナル伝達、リンパ球および顆粒球の活性化、サイトカイン放出および抗体産生において中心的なコントロール因子を示す。しかしながら、先行技術により公知のビス−インドリルマレイミド型のプロテインキナーゼＣインヒビターは、ＰＫＣ依存性プロセスの研究に有用なツールであるが、これらの有効性および特異性は、比較的低いことから、治療には導入されなかった。
【０００４】
したがって、本発明の目的は、免疫モジュレーター、特に、ＰＫＣインヒビターを提供することであり、これは、阻害効果において、従来技術により公知のインヒビターをはるかに凌ぎ、および皮膚および器官の変化に関連する幅広い領域の疾患の処置に耐容できる医薬の製造に非常に適している。
【０００５】
本明細書中、免疫モジュレーターは、免疫系またはその一部を活性化または阻害することができる物質を意味する。例えば、かかる物質は、サイトカイン、ロイコトリエン、インターロイキンなどの形成および／または分泌の阻害剤または活性剤であることができる。免疫系の細胞、例えば、Ｔ細胞、β細胞、樹状細胞、マクロファージ、好中球、顆粒白血球などを阻害または活性化することができる物質もまた、免疫モジュレーターの定義に含まれる。物質が、上記プロセスを阻害または活性化するか否かを決定することができるアッセイは、当業者に公知である。例えば、以下でさらに、好中球バーストの阻害が、免疫モジュレーターの認識のためのかかるプロセスとして記載される。
【０００６】
驚くべきことに、本発明により、マラセジア属(Malassezia)酵母、特にマラセジアフルフール(Malassezia furfur)種酵母の特有の亜集団は、特定の栄養素が供給された場合には、プロテインキナーゼ、特にプロテインキナーゼＣを合成できることが見出された。マラセジアにアミノ酸トリプトファン（Ｌ−またはＤ−異性体またはラセミ体として）を、主要な窒素源として供給する場合、本発明の活性成分は、この方法でコントロールされた酵母から単離することができる。特に、４、５、６および／または７位のインドール環が置換されたトリプトファンが供給される場合、前記置換基は、マラセジアにより合成され、本発明とほぼ同様の方法に基づくインドール誘導体に組み込まれる。純粋トリプトファンによる合成される相対的に疎水性のインドール誘導体が、より親水性の、例えばヒドロキシル置換基によって生成する場合に、これは特に対象となる。
【０００７】
本発明のプロテインキナーゼは、Ｔ細胞およびＢ細胞の特定のＰＫＣアイソフォームに対して特別な特異性を示す。したがって、それらは、かかるプロセスの研究並びに免疫コントロール、抗炎症性および抗増殖性の活性成分として特に好適である。さらに、これらのＰＫＣインヒビターは、驚くべきことに、グラム陽性菌に対し、特に、多種耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しても抗生作用を示す。
【０００８】
さらに、本明細書に記載の物質は、好中球バーストを阻害することができ（炎症性プロセスのモデルとして）、ここで、ＰＫＣに加えて、他のシグナル伝達プロセス（サイトカイン放出およびロイコトリエン合成を含む）にもまた影響を与えることができる。特に、これは、生理的リガンドの置換から細胞内事象の包括的な（net）阻害に関与するレセプターのすべての種類との競合的結合を含む（現在まで知られていないものも含む）。
【０００９】
特有のプロテインキナーゼ阻害作用および好中性顆粒球のスーパーオキサイド放出に関連する細胞内コントロール事象における特有の阻害効果を有するマラセジアから単離した該化合物の一部は、スピロ炭素原子によって特徴付けられるインドール誘導体であり、以下の一般構造を有する：
【００１０】
【化１】
式中：
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｒ３＝ＣＯＯＨまたはケトンであり、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり、
但し、ｎ＝０の場合は、Ｒ４＝ＯＨおよびＲ５＝３−インドール；および、ｎ＝１の場合は、Ｒ４はＲ５と一緒になって、２、３位で融合したインドール環系であり、およびＸ＝ＮＨであり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい。
【００１２】
以下の構造を有するスピロ化合物が好ましい：
【化２】
ピチリアルビンＡ（Pityriarubine A）は、不斉中心を含有する。両異性体およびラセミ体は、特有の阻害効果を示す。
ピチリアルビンは、ビス−インドリルマレイミド群の公知物質と類似構造を示すが、それらは、ビス−マレイミド中のアミド窒素の代わりにスピロ炭素原子を有する。したがって、ピチリアルビンは、他の新規のクラスのものであり、また、ビス−インドリルマレイミドの単一構造ではない。
【００１４】
本発明によるマラセジアから単離され、ＰＫＣおよび好中球バーストに対して特有の阻害効果を有するさらなる化合物は、スピロ化合物ではなく、以下の一般構造式によって表されるものである：
【化３】
式中、
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２またはカルボニル基であり、
Ｘ＝Ｏ、カルボニル基、ＮＨまたは
【数１】
ここで、Ｒ’＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい。
【００１６】
前記基本構造を有する化合物のとして代表的なものとして以下のものが好ましい：
【化４】
これらの化合物において、インドール環系はまた、４、５、６および／または７位で、それぞれ個別に、または組み合わさって上記基により置換されてもよい。
上記化合物は、以下の方法に従って単離することができる：
【００１８】
マラセジア属、特にマラセジアフルフール種の酵母亜集団にアミノ酸トリプトファン（Ｌ−またはＤ−異性体またはラセミ体として）を、主要なまたは唯一の窒素源として供給する。前記条件下でマラセジアから産生した色素および蛍光色素から、上記化合物を単離することができる。
【００１９】
好適な栄養培地として、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０ ｕｌｔｒａ (Sigma, St. Louis, USA)３０ｍｌおよびＡｇａｒ ｕｌｔｒａｐｕｒｅ（Merck） ２０ｇを水１ｌで満たし、オートクレーブする。５０℃まで冷却した後、フィルターで滅菌されたＤ−トリプトファンまたはＤＬ−トリプトファン(Trp; Sigma)を、例えば、０．３重量％の濃度で添加する。ｐＨを５．５に調整する。培地１０ｍｌを、滅菌ペトリ皿（直径１０ｃｍ）に注入し、そして、マラセジアフルフール（ＣＢＳ １８７８）の適当な個体群を、その上に散布させる。該物質はまた、（寒天部分を除くことによる）液体培地から得てもよい。
【００２０】
３０〜３７℃下での約１４日間のインキュベート時間の後、栄養素担体を、酢酸エチルで抽出し、そして、ピチリアルビンを、カラムクロマトグラフィーおよび分離用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって単離する。
【００２１】
したがって、トルエン／ギ酸エチル／ギ酸（１０：５：３）溶媒によるシリカゲル６０プレート（Merck）上のピチリアルビンＡ、ＢおよびＣのＲｆ値は、例えば、それぞれ、約０．２７（ピチリアルビンＡ）、０．１４（ピチリアルビンＢ）および０．３８（ピチリアルビンＣ）である。
【００２２】
Ｒｐ１８カラム、直径４ｍｍ２で流速１ｍｌ／ｍｉｎおよび圧力１４０〜１６０ｂａｒ、感度０．３（ｍＶｏｌｔ）および２２０ｎｍの検出器の頻度測定およびアセトニトリルの割合の増大（１％／ｍｉｎにおいて０〜１００％）による水の直線濃度勾配を備えたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ デバイスにおいて、アセトニトリル／水 ２：３（ｖ／ｖ）のＨＰＬＣにより検出されたこれらの物質の保持時間は、例えば、ピチリアルビンＡ、ＢおよびＣはそれぞれ：
ピチリアルビンＡ：４９分
ピチリアルビンＢ：４８分
ピチリアルビンＣ：５２分
である。
【００２３】
Ａ）インビトロにおけるプロテインキナーゼＣ活性の阻害
プロテインキナーゼＣへの阻害効果の試験のために、市販のプロテインキナーゼＣ アッセイキット（例えば、Calbiochem, Cat. No. 538484）を用いることができる。この目的のために、偽基質のリン酸化を、特定の抗体によって測定する。試験物質は、ジメチルスルホキシド中で溶液として用いられる。１００μｌ当たり容量１０μｌのジメチルスルホキシドは、ＰＫＣ依存性リン酸化工程を妨げない。このアッセイにより、個別のＰＫＣアイソフォームへの効果およびその阻害をテストすることができる。次いで、効果的な濃度を、添加するＡＴＰ濃度によって決定できる。
【００２４】
このCalbiochemキットに従って、以下の方法により、２００μｌ／ウェルのバッチを用いて実施する。
緩衝液１３μｌ、１ｍＭ ＡＴＰ（ｐＨ７．０）２６μｌ、ホスファチジルセリン（５００μｇ／ｍｌ）１３μｌ、２０ｍＭ ＣａＣｌ２ １３μｌ、Ｈ２Ｏ６５μｌおよびＨ２Ｏ ５５μｌおよびインヒビター溶液を、それぞれ、ＤＭＳＯ中で混合し、ここで、１０８μｌを、コーティングしてないウェルに加える。ＰＫＣ溶液１２μｌ（タンパク質含有およびそれぞれの活性は０．１Ｕ／１２μｌ）をそこに添加し、そして、その１００μｌを、コーティングされたマイクロタイタープレートに添加する。室温で２０分間インキュベートした後、停止液１００μｌを添加する。
【００２５】
次いで、洗浄を、洗浄液を用いて５回実施する。さらに、１ウェル当たり、ビオチン化抗体１００μｌを加え、そして、室温下で６０分間インキュベートし、５回洗浄し、１ウェル当たり、ペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジン１００μｌとともに、室温で６０分間インキュベートする。その後、５回洗浄し、１ウェル当たり、１００μｌの基質溶液とともに、色彩強度に応じて３〜１０分間インキュベートする。その後、再び、停止液１００μｌによって処理し、次いで、Elisa readerを用い、４９２ｎｍにおいて測定を実施する。
【００２６】
該物質の効果が、プロテインキナーゼ、特に、プロテインキナーゼＣおよびシグナル伝達に関与する他の酵素で見られる。それらは、ＡＴＰ結合部位に結合し、ＡＴＰの酵素への結合を阻害する。したがって、それらは、リン酸基の基質への導入、即ち、シグナル伝達プロセスの後続のカスケードを抑制する。効果的な濃度は、１０−６〜１０−１２Ｍである。
【００２７】
Ｂ）グラム陽性細菌に対する抗菌効果
抗菌効果の評価のための拡散試験
Muller-Hinton寒天プレート（Merck）に、異なる細菌種の参照菌株を接種する。続いて、各々の粗抽出物およびその断片の混合物（それぞれＤＭＳＯに溶解した）およびｐＨ７．０の０．１Ｍリン酸緩衝液（各４０μｌ）を接種したプレートに滴加し、そして、３７℃で１日インキュベートした後の阻害効果を評価する。コントロールとして、ＤＭＳＯおよびリン酸緩衝液（再度、それぞれ４０μｌ）の混合物を用い、該プレートを、３７℃で２４時間インキュベートする。
【００２８】
次の細菌の菌株をテストした：黄色ブドウ球菌（また、ＭＲＳＡ）、大便連鎖球菌、大腸菌、大腸菌（＋β−ラクタマーゼ）、緑膿菌。
グラム陽性細菌に関して、明瞭な阻害円（inhibition halo）が、絶対使用量１μｇまで観察することができた。
【００２９】
本発明の物質の医薬混合物の製造に関して、該物質を、Ungt. emulsificans中で０．１（ｗ／ｗ）ディスパージョンに適用することができる。本発明に従って、例えば、他の組成物および塩基並びに特に安定剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール）、光防止剤、糖質副腎皮質ステロイドおよび他の抗炎症剤、ビタミンＡ酸およびその誘導体との組み合わせを、異なる分量比で用いることができる。本発明に従って、典型的な助剤および添加剤を、更なる添加物として局所用製剤に用いることができる。
【００３０】
体系的に、該物質を、異なる投与形態（錠剤、糖衣錠、エアゾール、坐剤等）および／または慣用の助剤および添加剤並びに非経口的に、随意的に、水溶性誘導体の製造後、および／または適切な安定剤の添加による組み合わせとして用いることができる。
【００３１】
本発明による免疫モジュレーターおよび／またはＰＫＣインヒビターは、皮膚および器官の変化に関連する以下の疾患に対する製剤の製造に用いることができる：
−炎症性皮膚疾患
−炎症性器官変化および組織疾患
−特にまた、細菌性の原因物質が含まれる場合には、感染病に関連する皮膚および器官変化並びに総合的な炎症プロセス、
−腫瘍性および増殖性プロセス、
−器官および骨髄移植後の移植片拒絶反応の予防。
【００３２】
Ｃ）顆粒球バーストへの効果
顆粒球の調製およびスーパーオキサイド放出の測定を、本質的に、グリミンゲル等による方法（Grimminger, F., K. Hattar, C. Papavassilis, B. Temmesfeld, E. Csernok, W.L. Gross, W. Seeger and U. Sibelius, 1996, Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener's granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation, J. Exp. Med. 184: 1567-1572）に従って実施する。
【００３３】
健康なボランティアの末梢静脈血を、ＥＤＴＡチューブ（６００ｍｌ）に回収し、多形核好中球（ＰＭＮ）の単離のために直ちに処理する。
ＥＤＴＡによって凝固が阻止された血液を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ勾配において、遠心分離し、赤血球を、ポリビニルアルコール（Merck-Schuchardt, Hohenbrunn/Germany）とともに沈殿させ、上澄液中の残渣の赤血球を、蒸留水による低張溶解によって除去する（３０秒）。細胞を、遠心分離し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有するリン酸緩衝液（２９８ｍＭ）（ＰＢＳ）（１５０×ｇ、１０分間、４℃）によって２回洗浄し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に懸濁させ、最終濃度を、５×１０６／ｍｌとする。細胞純度は、一般に、＞９８％（ハッペンハイム染色）であり、そして、細胞生存率は、＞９６％であった（トリパンブルー排除）。
【００３４】
カルシウム イオノフォアＡ２３（calcium ionophor A23）（ＰＢＳ中１００μｌ、最終濃度１μＭ）を用いるＰＢＳ１００μｌ中に、適宜、望ましいインヒビター濃度並びに、スーパーオキサイド・ジスムターゼ（ＳＯＤ、１００μｇ／サンプル）を含むまたは含まない７５μＭシトクロムＣを含有する５００μｌＰＢＳを用いてプレインキュベートした後、単離したＰＭＮ（上記懸濁液３００μｌ）を、活性化し、スーパーオキサイド（Ｏ２ −）を放出する（バッチの全容積１ｍｌ）。Ｏ２ −放出を、５４６ｎｍにおけるシトクロムＣの減少を介して測定する（３７℃で１０分間のインキュベーション、その後、氷中で５分間放置し、１３,０００×ｇで、３分間遠心分離して、細胞を除去する）。
【００３５】
ＳＯＤ（シトクロムの減少を妨げる）の付加による同一のバッチが基準溶液となる。両バッチの吸光の差違は、スーパーオキシドアニオンの産生の指標となる。最大コントロール（１００％）として機能するインヒビターの付加のないバッチは、最大コントロールのパーセンテージを、インヒビター減少実験から決定する。図に示されるような阻害曲線（各々、ｎ＝４）が得られ、これは、明らかな好中球バーストへの影響およびそれに関連するコントロール事象の証拠となる。
【００３６】
本発明による化合物は、炎症モジュレーター、例えば、好中性顆粒球からスーパーオキシドを減少させる、例えば、プロテインキナーゼインヒビターとして用いることができる。
本発明の化合物によるＰＫＣ依存性シグナル伝達プロセスの阻害に加え、さらに、サイトカイン放出およびロイコトリエン合成を含むシグナル伝達プロセスもまた影響され得る。
最後に、本発明による化合物はまた、競合結合に用いることができ、故に、生理的リガンドは、置換されるであろう。その結果、細胞内事象の治療的に有用な包括的な阻害となる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】ピチリアルビンＡ、ＢおよびＣにおける最大スーパーオキサイド放出のパーセンテージを示す図である。
Claims (14)
- 炎症モジュレーター（特に、プロテインキナーゼインヒビター）であって、インドール誘導体であり、主要な窒素源として、トリプトファンまたは４、５、６および／または７位が置換された誘導体、特に、４、５、６および／または７位において、互いに独立して、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨおよび／またはＨＳＯ３によって置換されたトリプトファン誘導体が供給されたマラセジア属酵母から単離することができる、前記炎症モジュレーター。
- 一般式（Ｉ）
ｎ＝０または１であり、
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｒ３＝ＣＯＯＨまたはケトンであり、
Ｘ＝ＯまたはＮＨであり、
但し、
ｎ＝０の場合は、Ｒ４＝ＯＨおよびＲ５＝３−インドールであり、
ｎ＝１の場合は、Ｒ４はＲ５と一緒になって、２、３位で融合したインドール環系を示し、およびＸ＝ＮＨであり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい、
を有することを特徴とする、請求項１に記載の炎症モジュレーター。 - 一般式（ＩＩ）
Ｒ１＝Ｒ２＝３−インドールであり、
Ｘ＝Ｏ、ＣＨ２またはカルボニル基であり、
Ｙ＝Ｏ、カルボニル基、ＮＨまたは＞Ｃ＝Ｎ（Ｒ’）２であり、
ここで、Ｒ’＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５であり、
ここで、該インドール環系は、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、４、５、６および／または７位で置換されてもよく、またはアザ化合物を形成してもよい、
を有することを特徴とする、請求項１に記載の炎症モジュレーター。 - 実験式Ｃ３２Ｈ２２Ｎ４Ｏ４を有し、かつ以下の構造
- 実験式Ｃ３２Ｈ２０Ｎ４Ｏ４を有し、かつ以下の構造
- 実験式Ｃ３２Ｈ１９Ｎ３Ｏ５を有し、かつ以下の構造
- 実験式Ｃ２０Ｈ１２Ｎ２Ｏ３を有し、かつ以下の構造
- 実験式Ｃ２０Ｈ１２Ｎ３Ｏ３を有し、かつ以下の構造
- 実験式Ｃ２１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３を有し、かつ以下の構造
- 請求項１〜９のいずれかに記載の炎症モジュレーターの調製方法であって、トリプトファンおよび／または４、５、６および／または７位において、それぞれ個別に、または組み合わさって、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＨＳＯ３からなる群から選択される置換基によって、置換されたトリプトファンまたはアザ化合物として存在するトリプトファンを、主要なまたは単一の窒素源として含有する培養液において、マラセジア属酵母集団を繁殖させ、続いて、インキュベーションを行い、好適な溶媒を用いて、酵母集団ととも培養液を抽出し、そして、好適なクロマトグラフィー法によって、インヒビターを抽出物から単離することを特徴とする、前記方法。
- 請求項１〜９のいずれかに記載の炎症モジュレーターの使用であって、炎症性皮膚疾患、炎症性器官変化および全身性疾患、感染症に関連する皮膚および器官の変化並びに総合的な炎症プロセスおよび腫瘍性および増殖性プロセスの処置のための医薬の製造のため、並びに器官および骨髄移植後の移植片拒絶反応の予防のための前記使用。
- グラム陽性菌に対する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載の炎症モジュレーターの使用。
- 多種耐性ブドウ球菌に対する医薬の製造のための、請求項１２に記載の炎症モジュレーターの使用。
- 好中性顆粒球によるスーパーオキサイド放出の減少のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれかに記載のインドール誘導体の使用。
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