JP2003518039A - Ｃｄ４５阻害剤 - Google Patents

Ｃｄ４５阻害剤

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JP2003518039A
JP2003518039A JP2001546419A JP2001546419A JP2003518039A JP 2003518039 A JP2003518039 A JP 2003518039A JP 2001546419 A JP2001546419 A JP 2001546419A JP 2001546419 A JP2001546419 A JP 2001546419A JP 2003518039 A JP2003518039 A JP 2003518039A
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クナッペンバーガー，キャサリン
スチールマン，ゲイリー
スキャード，スザンヌ
シーゴウスキー，リンダ
アーバネック，レベッカ
ヴェアレ，クリス・アラン
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

(57)【要約】 自己免疫異常および臓器移植片拒絶のようなＴ細胞媒介疾患の治療のための、本明細書に開示された複素環ジオン化合物、その組成物およびその使用方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景技術 技術分野 自己免疫異常および臓器移植片拒絶反応のような、免疫関連疾患および異常の
治療のための化合物、組成物および方法。
【０００２】 関連技術 免疫系の作用は、自己免疫異常のような免疫関連疾患および異常、並びに臓器
移植片拒絶（“ＯＧＲ”）に関与することが知られている。造血系、胸腺由来細
胞（いわゆる“Ｔ細胞”）は免疫系機能のレギュレーターおよびエフェクターと
して、重要でよく知られた役割を担っている。造血系細胞、とりわけＴ細胞は抗
原決定基のクラスターにより特徴付けられる、ＣＤ４５と呼ばれる主要膜貫通糖
蛋白質をそれらの表面に有する。ＣＤ４５は白血球共通抗原（“ＬＣＡ”）とし
ても知られる。ＣＤ４５のサイトゾル部分は蛋白質チロシンホスファターゼ（“
ＰＴＰ”）活性を有し、ＣＤ４５活性はＴＣＲに開始されるＴ細胞活性化に必須
であることが知られている。ＣＤ４５欠乏細胞株における研究は、ＣＤ４５がＴ
細胞受容体（“ＴＣＲ”）の正のレギュレーターであり、ＣＤ４５がｓｒｃキナ
ーゼｐ５６lckおよびｐ５９fynを脱リン酸化し、このことがこれらの酵素上の正
の調節部位の自己リン酸化を可能にすることによりＴＣＲ調節を行うことを示し
てきた；これらの反応は下流側の事象を誘導し、結局Ｔ細胞を活性化する。
【０００３】 自己免疫異常およびＯＧＲに利用できる治療は治療的欠点を有する。例えば、
ＯＧＲを治療するためにもっともふつうに使用される薬物であるシクロスポリン
Ａは、腎およびＣＮＳ毒性を有する。
【０００４】 発明の概略 ＣＤ４５の強力な阻害剤が発見されてきた。そのような阻害剤は、ＯＧＲの治
療だけでなく、各種自己免疫異常の治療に有用である。本発明の化合物によるＣ
Ｄ４５のホスファターゼ活性の阻害は、ＣＤ４５のサイトゾル部分と化合物およ
びホスファターゼ基質である、ｐ−ニトロフェニルリン酸（ｐＮＰＰ）とのイン
キュベーションにより示されてきた。吸光分光分析によるモニタリングはＣＤ４
５による基質からのｐ−ニトロフェノールの遊離が本明細書で開示された化合物
の存在下で阻害されることを示してきた。本発明の化合物によるＣＤ４５のホス
ファターゼ活性の阻害は、基質としてｐ５６lckカルボキシ末端リン酸化ペプチ
ドを使用することによっても示されてきた。本発明の化合物はＴ細胞増殖アッセ
イにおいてＴ細胞増殖も阻害することが示されてきた。
【０００５】 本発明の化合物はベンゾ〔ｆ〕キノリン−５，６−ジオン；ベンゾ〔ｈ〕キノ
リン−５，６−ジオン；ナフト〔１，２−ｂ〕フラン−４，５−ジオンから選択
される複素環化合物であり、そしてナフト〔１，２−ｂ〕チオフェン−４，５−
ジオンも本発明の化合物である。
【０００６】 本発明の化合物はＣＤ４５のリガンドであり、それらは結合するとＣＤ４５の
サイトゾル部分の蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）活性を阻害する。Ｃ
Ｄ４５への本発明の化合物の結合は、ＴＣＲにより開始されるＴ細胞活性化に必
須のＣＤ４５の活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は下流側での事象
およびＴ細胞活性化を誘導するＴＣＲの正の調節を阻害する。
【０００７】 本発明の化合物は自己免疫異常および臓器移植片拒絶のような免疫関連疾患お
よび異常における免疫系の作用の阻害、並びに免疫系の機能的レギュレーターお
よびエフェクターとしてのＴ細胞の作用の阻害に有用である。
【０００８】 本発明は免疫関連疾患および異常の治療に有用な本明細書に記載の化合物で作
られた組成物、およびそのような障害を治療するためのそのような組成物を使用
する方法も包含する。
【０００９】 発明の詳細な説明 実施例 実施例１から４： 実施例１の化合物であるベンゾ〔ｆ〕キノリン−５，６−ジオンおよび２、ベ
ンゾ〔ｈ〕キノリン−５，６−ジオンは、実質的にＢｒａｖｅｎ，Ｊ．：Ｈａｎ
ｓｏｎ，Ｒ．Ｗ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｎ．Ｇ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．１９９５，３２，１０５１−１０５６に開示されたように製造し、その開
示は参照として本明細書に援用する。実施例３の化合物であるナフト〔１，２−
ｂ〕フラン−４，５−ジオンおよび４、ナフト〔１，２−ｂ〕チオフェン−４，
５−ジオンは、実質的にＢｒａｎｄａｏ，Ｍ．Ａ．Ｆ．；ｄｅＯｌｉｖｅｉｒａ
，Ａ．Ｂ．；Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｖ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
９３，３４，２４３７−２４４０に開示されたように製造し、その開示は参照と
して本明細書に援用する。
【００１０】 生物学的活性のアッセイ 方法Ａ： 基質としてｐＮＰＰを使用したホスファターゼアッセイ： ＣＤ４５酵素はＢＩＯＭＯＬ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）か
ら得た。ホスファターゼ活性は、基質としてｐＮＰＰを使用して、最終濃度とし
て２５ｍＭ イミダゾール ｐＨ７．０，５０ｍＭ ＮａＣｌ，２．５ｍＭ エ
チレンジアミン四酢酸（“ＥＤＴＡ”）、５ｍＭ ジチオスレイトール（“ＤＴ
Ｔ”）および１０μｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（“ＢＳＡ”）を含むバッフ
ァー中でアッセイした。
【００１１】 化合物は化合物溶解度に依存して、最終濃度１または５％のジメチルスルホキ
シド（“ＤＭＳＯ”）と一緒に、３０から０．０１μＭまでの範囲で試験した。
活性は、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓ分光測光プレートリーダー（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、４０５
ｎｍでの吸光度の増加を追うことにより測定した。
【００１２】 方法Ｂ： 細胞毒性アッセイ： Ｔ細胞に対する化合物の毒性効果を評価するために、細胞生存能力の定量的尺
度として、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇ
ｅｎｅ，ＯＲ）取り込みを使用した。手短に述べると、ＰＢＭＣを３〜７日間、
強力なＴ細胞マイトジェンのＰＨＡ ３〜１０μｇ／ｍｌで処理し、優先的にＴ
細胞数を増加させた（Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｌｉｎｄａ Ｍ．Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉ
ｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ
ｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｍｉｓｈｅｌｌ，Ｂ．Ｂ．ａｎｄ Ｓｈｉｉ
ｇｉ、Ｓ．Ｍ．編．Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｓａｎ Ｆｒａ
ｎｃｉｓｃｏ，１９８０）． Ｔ細胞リンパ芽球をＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐで分離することにより精製し、ＲＰ
ＭＩを含む丸底９６ウェルプレート中、２ｘ１０5／ウェルで化合物と一緒に平
板培養し、５％ＣＯ2を含むインキュベーター中、３７℃で一晩インキュベート
した。希釈スキームおよび培地はＴ細胞増殖アッセイに使用したものと同様であ
った。インキュベーション後、細胞をＤｕｌｂｅｃｃｏ−リン酸緩衝生理食塩水
（Ｄ−ＰＢＳ）で洗浄し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＰｒｏｂｅｓからＬＩＶＥ／Ｄ
ＥＡＤ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔとともに提供された取り扱い説明書に記載
されたように、Ｄ−ＰＢＳ中で１μＭ Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭと一緒に３０〜４
５分インキュベートした。生存率は蛍光プレートリーダー（励起フィルター ４
８５／２０ｎｍ；発光フィルター ５３０／２５ｎｍ）で評価し、ここで１００
％対照値は試験化合物非存在下で観察される蛍光強度である。
【００１３】 方法Ｃ： 基質としてｌｃｋ １０マーを使用したホスファターゼアッセイ： ホスファターゼ活性は、基質としてｌｃｋカルボキシ末端ペプチド ＴＥＧＱ
ｐＹＱＰＱＰを使用して、最終濃度として２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２，
５ｍＭ ＤＴＴおよび１０μｇ／ｍＬ ＢＳＡを含むバッファー中、９６ウェル
プレートでアッセイした（Ｃｈｏ，Ｈ．，Ｋｒｉｓｈｎａｒａｊ，Ｒ．，Ｉｔｏ
ｈ，Ｍ．，Ｋｉｔａｓ，Ｅ．，Ｂａｎｎｗａｒｔｈ，Ｗ．，Ｓａｉｔｏ，Ｈ．，
Ｗａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．１９９３．Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉ
ｅｓ ｏｆ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｐｈａｔａｓｅｓ（ＨＰＴＰｂ，ＬＡＲ，ａｎｄ
ＣＤ４５）ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｙｌｐｅｐｔｉｄ
ｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｙｌａ
ｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ ２：９７７−９８４）。化合物は、最終濃度５％のＤＭＳＯ中で
３０から０．０１μＭまでの範囲で試験した。酵素は、室温で１．５時間、化合
物の存在下または非存在下で基質と一緒にインキュベートした。インキュベーシ
ョン終了時に、各ウェルにＢＩＯＭＯＬ“Ｇｒｅｅｎ Ｒｅａｇｅｎｔ”（ＢＩ
ＯＭＯＬ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ）を添加し、プレートを室
温で３０分間インキュベートし、６２０ｎｍの吸光度を測定した。
【００１４】 方法Ｄ： 細胞単離およびＴ細胞増殖アッセイ： 健康なヒト血液ドナーから全血を得た。Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ密度勾配遠心を
使用して末梢血単核細胞（“ＰＢＭＣ”）を単離、洗浄し、計数して、グルタミ
ン、０．１ｍｇ／ｍＬ ゲンタマイシンおよび１０％熱不活性化ヒト血清を含む
ＲＰＭＩ１６４０培地に２ｘ１０6細胞／ｍＬで再懸濁した。０．３％を越えな
い最終濃度のＤＭＳＯとともに化合物またはベヒクル対照を含む９６ウェルプレ
ート（２ｘ１０5細胞／ウェル）にＰＢＭＣを移し、１時間インキュベートして
活性化抗ＣＤ３抗体、ＯＫＴ３（３０ｎｇ／ｍＬ）を添加した。培養２４時間後
、細胞を〔3Ｈ〕チミジン（１μＣｉ／ウェル）で一晩パルス標識し、翌日Ｐａ
ｃｋａｒｄ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍ
ｅｎｔｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）を使用して９６ウェルＰａｃｋａｒｄＧＦ／
Ｃフィルタープレート上に採取した。フィルタープレートを乾燥し、プレートの
底を密封して各ウェルに２５μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０シンチレーショ
ン液を添加し、プレートの先端をＴｏｐＳｅａｌ−Ａで密封してＰａｃｋａｒｄ
ＴｏｐＣｏｕｎｔ上でプレートを計数した。ＴｏｐＣｏｕｎｔのデータをＥｘ
ｃｅｌ５（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ）に移し、Ｐｒｉｓｍソ
フトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ
）を使用してＥＣ50決定のためにフォーマットした。
【００１５】 表１は、ｐＮＰＰアッセイおよびｌｃｋアッセイにおける、本発明のある化合
物によるＣＤ４５活性の阻害を示す。Ｔ細胞毒性アッセイの結果並びにＴ細胞増
殖アッセイにおける阻害も示す。
【００１６】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スチールマン，ゲイリー アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者 スキャード，スザンヌ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者 シーゴウスキー，リンダ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者 アーバネック，レベッカ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 (72)発明者 ヴェアレ，クリス・アラン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437， ウィルミントン，コンコード・パイク 1800 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA05 BB03 BC28 MA01 MA04 NA14 ZB01 ZB08

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ベンゾ〔ｆ〕キノリン−５，６−ジオン； ベンゾ〔ｈ〕キノリン−５，６−ジオン； ナフト〔１，２−ｂ〕フラン−４，５−ジオン、および ナフト〔１，２−ｂ〕チオフェン−４，５−ジオン、 から選択される化合物またはその互変異性体または薬剤的に受容できるその塩の
    有効量、および薬剤的に受容できる賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】 免疫関連疾患、自己免疫異常および臓器移植片拒絶を治療する
    ための方法であって、請求項１に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与するこ
    とを含む前記方法。
JP2001546419A 1999-12-21 2000-12-18 Ｃｄ４５阻害剤 Withdrawn JP2003518039A (ja)

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US17278599P 1999-12-21 1999-12-21
US60/172,785 1999-12-21
PCT/GB2000/004867 WO2001045680A2 (en) 1999-12-21 2000-12-18 Cd45 inhibitors

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AU2202301A (en) 2001-07-03
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EP1242086A2 (en) 2002-09-25
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