JP2004533296A - 皮膚を通じた薬剤供給と分析物抽出のための単極式および二極式電流印加法 - Google Patents
皮膚を通じた薬剤供給と分析物抽出のための単極式および二極式電流印加法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004533296A JP2004533296A JP2002588855A JP2002588855A JP2004533296A JP 2004533296 A JP2004533296 A JP 2004533296A JP 2002588855 A JP2002588855 A JP 2002588855A JP 2002588855 A JP2002588855 A JP 2002588855A JP 2004533296 A JP2004533296 A JP 2004533296A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- skin
- electrode
- control unit
- current
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/325—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/327—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for enhancing the absorption properties of tissue, e.g. by electroporation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
- A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
- A61B18/14—Probes or electrodes therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B2017/00743—Type of operation; Specification of treatment sites
- A61B2017/00747—Dermatology
- A61B2017/00765—Decreasing the barrier function of skin tissue by radiated energy, e.g. using ultrasound, using laser for skin perforation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00315—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body for treatment of particular body parts
- A61B2018/00452—Skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
- A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
- A61B18/1206—Generators therefor
- A61B2018/1213—Generators therefor creating an arc
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
【選択図】図1
Description
【0001】
本発明は、全体として、薬剤供給と分析物抽出のための方法と装置に関するものであり、さらに詳細には、生体の皮膚の外側層に孔を開ける方法と装置、および皮膚を通じた薬剤供給と分析物抽出のための方法と装置に関する。
【背景技術】
【0002】
皮膚を通じて薬剤供給および/または分析物抽出を行なうための多数の異なった方法が開発されている。その中には、薬剤または分析物を皮膚パッチと皮膚の間で受動的に拡散させる方法や、イオン導入法、超音波導入法、電気穿孔法、拡散を化学的に促進する方法などの能動的方法がある。これらの方法は、主として、小さな分子の経皮移動を起こさせるのに使用されているが、一般に、皮膚の最外層である10〜50ミクロンという厚い表皮角質層を大きな分子が通過するのが促進されることはない。
【0003】
Henryらは、「皮膚を通じて薬剤を供給するためのマイクロマシン化した針」(IEEEの第11回マイクロ-エレクトロ-メカニカル・システムに関する国際ワークショップ、1998年、494−498ページ)という論文において、テストする薬剤が皮膚を通過する割合を増大させるために微小な針を用いて機械的に皮膚に孔を開ける方法を論じている(なおこの論文の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。この論文には、シリコン中に針のアレイをエッチングで形成する微小製造技術と、この針のアレイを用いて死んだ皮膚に対して行なった実験により、皮膚の穿孔後に透過率が増大することが示されたことが記載されている。針は所定の長さにし、位置によって異なる角質層の厚さとは関係なく、皮膚の表面からその針と同じ深さまで侵入させる。針がその位置の角質層の厚さよりも長い場合にはその下にある表皮組織が傷つく可能性があるし、針が短すぎる場合には角質層を貫通するチャネルの形成が不完全になる可能性がある。
【0004】
Jacquesらに付与されたアメリカ合衆国特許第4,775,361号と、Tankovichに付与されたアメリカ合衆国特許第5,165,418号と、Tankovichらに付与されたアメリカ合衆国特許第5,423,803号と、EppsteinらのPCT公開公報WO 97/07734には、レーザー・パルスを用いて角質層を局所的に約120℃に加熱することで局所的な切除を行ない、大きな分子が通過できる単一の孔を角質層に作る方法が記載されている(これら特許文献の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。レーザー・パルスの波長を変えることによって切除の深度をある程度は選択できるが、フィードバック・メカニズムは記載されていない。そのため、必然的に生じるダメージが角質層に発生したときにレーザー・パルスを停止する。
【0005】
PCT公開公報WO 97/07734には、角質層に接触させる電気抵抗素子を用いて熱により角質層を切除する方法も記載されている。この方法では、この素子に大きな電流を流すと、この素子の近傍にある組織、中でも角質層が全体として加熱される。上記特許文献の場合と同様、角質層が十分に破壊されたときに電流を止める手段が開示されていない。さらに、皮膚の熱特性は、一人の人の皮膚の異なる領域で大きく異なるだけでなく被験対象間でも大きく異なる。そのため、痛みを発生させることなく望む切除を行なうのに最適な加熱量を決めるのは非常に難しい。
【0006】
従来技術では、電場を印加することによってポアのサイズを大きくする方法として、電気穿孔法も知られている。この方法は、Chizmadzhevらの「中間程度の電圧における皮膚の電気的特性」という名称の論文(Biophysics Journal、1998年2月、第74巻(2)、843−856ページ)に記載されている(この論文の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。電気穿孔法は、存在しているポアのサイズを大きくするため、電場を印加することによって角質層の電気抵抗を一時的に低下させ、小分子が皮膚を通過する流れを増大させる手段として知られている。一般に、電気穿孔法では、大きな分子が通過できるほど大きな直径のポアはできない。さらに、最適な電圧プロファイルを決めることが難しい。というのも、上記の自然に起こる変化があり、ポアが望む大きさになったことを示す正確なフィードバック・メカニズムが欠けているからである。過大な電圧が印加された場合、不可逆的な破壊が起こって皮膚にダメージが発生する結果、痛みの感覚を訴えることがある。
【0007】
Weaverらに付与されたアメリカ合衆国特許第5,019,034号には、高電圧で持続時間の短い電気パルスを皮膚に印加して電気穿孔を行なうための装置が記載されている(この特許文献の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。この特許には、「…可逆的な電気的破壊…と皮膚透過性の増大が、電気穿孔の特徴的な効果である」と述べられている。
【0008】
Eppsteinらに付与されたアメリカ合衆国特許第5,885,211号、第6,022,316号、第6,142,939号、第6,173,202号には、組織に束縛されている水を、加熱素子を用いて気化温度よりも高い温度に加熱することによって角質層にマイクロポアを形成し、分析物または活性物質の経皮輸送を増大させる方法が記載されている(これら特許文献の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。経皮輸送をさらに増大させる方法としては、音波エネルギー、圧力、化学的エンハンサーを利用する方法などがある。
【0009】
Gerstelらに付与されたアメリカ合衆国特許第3,964,482号、Zuckに付与されたアメリカ合衆国特許第6,050,988号、Trautmanらに付与されたアメリカ合衆国特許第6,083,196号には、物質の経皮移動を容易にするための別の装置と方法が記載されている(これら特許の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0010】
Avrahamiに付与されたアメリカ合衆国特許第6,148,232号には、被験対象の皮膚の各地点に電極を付着させて2つ以上の電極の間に電気エネルギーを加えることで抵抗による熱を発生させ、主として各地点に挟まれた中間領域で角質層を切除するための装置が記載されている。角質層だけが切除されるにようにするためのさまざまな技術が記載されている。例えば、電極を互いに離し、隣接した電極間における皮膚の電気抵抗をモニターするという技術である。
【0011】
電気外科術は、今日の外科手術の際に一般に用いられている。特に、解剖している組織への直接的なアクセス法が限られている内視鏡手術や腹腔鏡手術において用いられる。電気外科術には、組織を切断したりホメオスタシスを達成したりするのに用いる電極にラジオ周波数の電流を印加する操作が含まれる。「フォース2電気外科用発電機の操作マニュアル」(ヴァレーラブ/チコ・ヘルスケア・グループLP社、ボルダー、コロラド州)というタイトルの出版物には、電気外科装置の動作モードが記載されている(この出版物の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0012】
電気外科術によって3つの外科的効果が達成される。比較的小さなパワーの設定では、高周波数と組織の電気的抵抗のため、組織を通過する電流によって組織が加熱される。組織が加熱されていくにつれ組織内の水が追い出され、組織が乾燥する。より大きなレベルのパワーでは、組織内の水が細胞から出る前に蒸発し、細胞が破裂する可能性がある。電極を新しい組織に接触させると、新しい組織が破裂する。その結果として電気外科術による切断が実現する。あるいは、小さなスパークがギャップを飛び越え、細胞を破裂させたり、切除したりしている可能性がある。電流密度が極めて大きいため、短いスパークで特に効果的な切断がなされる。
【0013】
電気外科術による切断で用いられるのと同じ平均電力だが、ピーク電圧がより大きな値である電力を間欠的に印加すると、細胞を破裂させることなく電極近傍の組織を乾燥させることができる。水が細胞から出ていくにつれ細胞の抵抗が大きくなり、最終的に組織の抵抗は、組織と電極を取り囲んでいる媒体の抵抗よりも大きくなる。ピーク電圧が十分に大きいと、電極と(起こった乾燥化が最少である)周囲の組織の間に長いスパークが発生する。スパークは、組織の炭化と焼灼を起こす。その程度は、スパークを組織に当てる時間の長さによって決まる。
【0014】
Eggersらに付与されたアメリカ合衆国特許第6,159,194号には、皮膚の皺を減らすため、周囲の皮膚を切除したり分解したりすることなく組織を収縮させるための電気外科術用の装置と方法が記載されている(この特許の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0015】
Gobleらに付与されたアメリカ合衆国特許第6,090,106号には、大きな組織(例えば前立腺または子宮内膜の組織)を切除するための単極式および二極式の電気外科装置が記載されている(この特許の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0016】
Eggersらに付与されたアメリカ合衆国特許第6,066,134号と第6,024,733号には、組織の望ましくない色素沈着やメラノーマ、あるいはその他の皮膚疾患の治療を目的として皮膚の外側層を切除するための電気外科用の装置と方法が記載されている(これら特許の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0017】
Rexrothらに付与されたアメリカ合衆国特許第4,943,290号には、非導電性流体を電極の領域に輸送してこの電極を分離し、周囲の組織が望ましからぬダメージを受けるのを防止する電気外科装置が記載されている(この特許の内容は、この明細書に参考として組み込まれているものとする)。
【0018】
発明のまとめ
本発明のいくつかある特徴のうちの1つの目的は、活性物質を経皮供給するための改良された装置と方法を提供することである。
【0019】
本発明のいくつかある特徴のうちの別の目的は、分析物を経皮抽出するための改良された装置と方法を提供することである。
【0020】
本発明のいくつかある特徴のうちのさらに別の目的は、穿孔によって生きた皮膚の角質層を貫通する狭いチャネルを形成するための改良された装置と方法を提供することである。
【0021】
本発明のいくつかある特徴のうちのさらに別の目的は、チャネルを形成している間に角質層の下にある皮膚に対して与える刺激感を減らすとともに、ダメージを最少にするための改良された装置と方法を提供することである。
【0022】
本発明のいくつかある特徴のうちのさらに別の目的は、チャネル形成のタイミングを制御するための改良された装置と方法を提供することである。
【0023】
本発明のいくつかある特徴のうちのさらに別の目的は、ミニチュアの自己充足式装置を用い、皮膚の穿孔および/または活性物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を行なうための改良された装置と方法を提供することである。
【0024】
本発明のいくつかある特徴のうちのさらに別の目的は、標準的な医療用皮膚パッチを用い、活性物質を経皮供給するための改良された装置と方法を提供することである。
【0025】
本発明の好ましい実施態様では、物質の経皮移動を促進するための装置は、(a)被験対象の皮膚の近傍に少なくとも1つのスパーク発生電極を支持するためのハウジングと、(b)電極を通じて電流を流し、電極と表皮角質層の間に1つ以上のスパークを発生させるための、このハウジングに接続された制御ユニットとを備えていて、角質層に少なくとも1つのマイクロチャネルを形成することにより、物質の経皮移動を可能にしたり増加させたりする。制御ユニットは、スパークの発生を制御し、その結果としてマイクロチャネルの形成を制御できるようにするため、電極に供給する電気的エネルギーの大きさ、周波数、持続時間のすべてまたはいずれかを制御するための回路を備えていることが好ましい。
【0026】
別の方法として、あるいはこれに加えて、電流を皮膚に印加し、切除が所定の深さに達するまでスパークを実質的に発生させることなく角質層を切除することができる。この場合には、望む深さに達したために電流の印加を停止すべきことを示すスパークの発生をフィードバックとして利用することができる。この場合には、望む深さまで角質層を切除するが、その深さを超えた切除は行なわないことを容易にするため、電極は、それに合った形状にすること、および/または導電性ハウジングの中に支持することが好ましい。必要に応じ、制御ユニットが、スパークの数またはスパークの発生率が閾値を超えていないかどうかを判定し、それに応答して電流の印加を停止または減少させることができる。
【0027】
本明細書の文脈で用いる“マイクロチャネル”という用語は、一般に皮膚の表面から角質層のすべてまたはかなりの部分を貫通して延びる経路のことを意味する。分子はこの経路を通じて拡散することができる。マイクロチャネルにより、大きな分子が、電気穿孔によって形成したポアを通じて拡散するよりも大きな速度で拡散できることが好ましい。
【0028】
本発明の好ましい一実施態様では、十分に大きな電圧を印加した結果として電極と皮膚の間にスパークが発生することで、このようなマイクロチャネルが形成されると考えられている。イオン導入法や電気穿孔法など、薬剤供給を電気的に促進する従来技術で公知の多数の方法とは異なり、本発明のこの実施態様によって比較的大きなチャネルを形成することが可能になるため、活性物質の大きな分子でさえ、その分子をイオン化したり分極させたりする必要なしにそのチャネルを素早く通過させることができる。さらに、この特別な実施態様では、まさに角質層にマイクロチャネルを生成させることが記載されているAvrahamiに付与された上記のアメリカ合衆国特許第6,148,232号に記載された装置とは異なり、好ましいことに電気外科術におけるのと同様の方法で非常に限られた領域の角質層を一般に爆発によって除去するスパークを発生させることにより、角質層にチャネルを生成させる。しかし用途によっては、Avrahamiの特許に記載された装置および技術のいくつかを、必要に応じて本発明の好ましい実施態様において使用できるように変更することができる。特に、この明細書に記載したように、Avrahamiの特許に記載されているのと同じパラメータのうちのいくつか(例えば周波数または振幅)を用いて電流を皮膚に印加し、必ずしもスパークを発生させることなく角質層を切除することができる。
【0029】
一般に、表皮角質層(表皮の表面層)は、分子の通過に関し、その下にある表皮組織よりも顕著に大きな抵抗を有する。したがって本発明のこれら好ましい実施態様の1つの目的は、角質層を切除することによって角質層にマイクロチャネルを形成し、物質が通過する際のコンダクタンスを大きくするとともに、角質層の下、すなわち神経が分布している真皮の中に存在する表皮組織に直接的な影響またはダメージを一般に与えないことである。切除を実質的に神経が分布していない角質層に限定すると、特に従来技術で公知の他の方法と比較し、本発明のこれら実施態様を利用したときの反応である被験対象の刺激感、不快感、痛みが減ったりなくなったりすることが期待される。しかし用途によっては、組織を角質層を超えた深さまで切除することが望ましい可能性があることに注意されたい。
【0030】
本発明による好ましいいくつかの実施態様では、ハウジングが電極アレイ(密な電極であることが好ましい)を支持する。これら電極は、ハウジングの下にある皮膚のある領域に高密度のマイクロチャネルを形成する。制御ユニットおよび/またはそれと関連する回路が、順番に、あるいは同時に、各電極または電極群の一部を流れる電流を評価して、例えば(a)印加された電場に応答していつ1つのスパーク、または望む数のスパークが形成されたか、または(b)いつ皮膚の性質(例えば電気的インピーダンス)が変化したかを明らかにし、角質層の切除が成功したことを示す。制御ユニットは、それに応答して、電場の印加を停止する。好ましい一実施態様では、電極と皮膚の間にスパークが形成されると少なくとも幾分かの角質層が切除されるため、所定数のスパークを発生させることにより、切除の程度を制御することが好ましい。別の方法では、皮膚への全電流を制御パラメータとして用いる。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、切除の程度を制御するのに、厳密に時間に基づいた制御を利用する(例えば所定の時間にわたって印加される所定の電圧)。
【0031】
本発明によるさらに別の好ましい実施態様では、ハウジングを電極から皮膚へと流れる電流の帰還路として利用することにより、同心電極対を形成する。ハウジングの導電部分を帰還路として用いるのは、本発明のこれら実施態様の目的を達成するための好ましい1つの方法であることが理解できよう。しかし他の用途では、ハウジングに接続された電極を用いることもできる。ハウジングが皮膚との比較的広い接触面を持っていてハウジングの近傍にある皮膚での電流密度が比較的小さくなることが好ましい。すると接触面において皮膚が顕著に加熱されたりダメージを受けたりすることがない。逆に、内側電極の近傍では、一般に、印加された高エネルギーの電場が、角質層の非常に速い加熱と切除を誘導する。複数の内側電極を、帰還路を規定する1つ以上の他の電極に隣接した状態で設置したり、あるいはこれらの電極によって少なくとも一部が取り囲まれた状態で設置したりできることに注意されたい。
【0032】
一般に、ハウジングに含まれるのは、医薬物質、例えば(a)活性物質(例えばインスリンまたはジメンヒドリネート)、(b)ワクチン、(c)疾患の診断を助ける物質、(d)経皮投与に適した実質的に任意の他の医薬品またはそれ以外のタイプの物質である。皮膚の1つ以上の部位で切除を行なった後、切除されたその部位に物質を能動的または受動的に供給することが好ましい。用途によっては、活性物質はゲルの形態であり、それを、装置の製造時に、あるいは場合によっては装置を使用するしばらく前に、電極近傍のハウジングに付着させる。
【0033】
別の方法では、この明細書に記載した装置を用いてマイクロチャネルを生成させた後、その装置を皮膚から取り除き、その後に市販の皮膚パッチを皮膚の表面に置くことで、この皮膚パッチの中への物質の経皮供給、またはこの皮膚パッチからの物質の経皮抽出を促進する。
【0034】
用途によっては、角質層を切除した後のある時点で、皮膚を通じた物質(例えば分析物や薬剤)の流れを停止することが望ましい。この流れは、角質層の中に誘導形成されたポア群の少なくとも一部を封止する電流(例えばAC成分および/またはDC成分を持つ電流)を印加することで停止させることが好ましい。例えば印加電流は、場合によっては電気外科術で公知のパラメータを用い、局所的凝固効果を有するようなものにするとよい。別の方法として、あるいはこれに加えて、電流によってポア内の物質(天然の体液や外部から供給した物質)を凝固させることもできる。
【0035】
本発明による好ましいいくつかの実施態様では、ある材料を電極と皮膚の間に付着させ、電極と皮膚の間に良好な電気的接触が実現することを助ける。この実施態様は、特に、電極が皮膚と物理的に接触せず、その代わりに角質層を切除するスパークを発生させる場合に適している。好ましい一用途では、材料が、液体、ゲル、クリーム、使い捨てのフィルムまたはパッチと、必要に応じて経皮輸送のための薬剤などの物質とを含んでいる。
【0036】
用途によっては、金属を実質的に含まない電極を用いて角質層を切除する。別の方法では、あるいはこれに加えて、薬剤フィルムまたは薬剤コーティングを電極の表面に付着させ、あるいは電極に染み込ませ、電極そのものを多孔性にしたり、あるいは想定した物質を皮膚を通じて供給できるような別の構成にしたりする。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、体内に供給する電荷制御物質を電極そのものに組み込み、十分な量の物質が供給されたときに電極を通じた電流供給を停止させてもよい。
【0037】
例えば電極は、プリント回路基板(PCB)にエッチングすること、あるいは電気鋳造することができる。必要な場合には、電極を表面にプリントすることができ、このプリントされた電極には経皮供給する物質を組み込むことが好ましい。別の方法として、あるいはこれに加えて、電極は、薄い金属シートの打ち抜きあるいはレーザー切断によって形成し、絶縁スペーサの間にサンドイッチ状態にすることができる。
【0038】
同様に、本発明の好ましい実施態様により提供される方法を利用すると、ある範囲の分子(例えば、小分子と、分子量が例えば500ダルトンを超える分子の両方)を容易に経皮移動させうることが理解されよう。同様に、通常は角質層によって拒否される親水性分子は、これら実施態様で用いるのに特に適している。従来の薬剤経皮供給技術では親水性でも疎水性でもない薬剤を見つけねばならないことがしばしばあり、したがってこうした用途で利用される多くの薬剤の利用可能性がある程度損なわれたことに注意されたい。
【0039】
必要に応じ、以下の1つ以上の出願(これらは本発明の出願の譲受人に譲渡されていて、この明細書に参考として組み込まれている)において説明する方法と装置は、本発明のいくつかの実施態様による技術とともに使用できるように変更することが可能である。
【0040】
・2001年4月23日に出願された「経皮薬剤輸送と経皮分析物抽出を行なうための携帯式装置と方法」という名称のアメリカ合衆国特許出願。
この出願には、被験対象の体表に存在する皮膚の治療装置であって、
皮膚と接触するように設置した後、皮膚との電気的接触を維持したまま皮膚を横断して移動させる複数の電極と;
電極が皮膚を横断して移動しているとき、上記複数の電極のうちの2つ以上の間に電流を印加する電源とを備える治療装置が記載されている。
【0041】
好ましい一実施態様では、この装置が、皮膚上の電流を印加する領域を明示するために皮膚に物質を付着させるための物質付着ユニットを備えている。これとは別に、あるいはこれに加えて、この装置は、皮膚上の電流を印加する領域を明示するために皮膚に圧力を加える1つ以上の突起部材を備えている。
【0042】
好ましい一実施態様では、物質付着ユニットは、
装置が皮膚を横断して移動するにつれて回転するスプールと;
物質を付着させてある物質付着ストリップを備えている。このストリップは、スプールの周囲に配置されており、装置が皮膚を横断して移動するにつれてスプールから繰り出され、皮膚上の電流を印加する部位を覆う。
【0043】
この出願には、被験対象の体表に存在する皮膚の治療装置であって、
皮膚を横断して移動するにつれて回転するローラーと;
ローラー表面の上方に配置されていて、ローラーが皮膚を横断して移動するにつれて皮膚と順番に接触する複数の電極と;
各電極が皮膚と接触したときにその電極に電流を流す電源を備える治療装置も記載されている。
【0044】
この出願にはさらに、被験対象の体表に存在する皮膚の治療装置であって、
ハウジングと;
ハウジングの表面に配置されていて皮膚と接触することになる複数の電極と;
ハウジングの運動に応答してセンサー信号を発生させる運動センサーと;
センサー信号を受信し、それに応答して装置の物理的構成を決定し、決定されたこの物理的構成に応答して上記複数の電極への電流を制御する制御ユニットを備える治療装置も記載されている。
【0045】
この出願にはさらに、被験対象の体表に存在する皮膚の治療装置であって、
皮膚と接触して皮膚との電気的接触を確保する複数の受信電極と;
上記受信電極群を横断して移動し、第1の受信電極と電気的に接触した後、第2の受信電極と電気的に接触をする駆動電極と;
駆動電極を駆動し、駆動電極が第1の受信電極と電気的に接触したとき第1の電流を第1の受信電極に印加し、駆動電極が第2の受信電極と電気的に接触したとき第2の電流を第2の受信電極に印加する電源を備える治療装置も記載されている。
【0046】
・本特許出願と同じ日に出願された「経皮薬剤輸送と経皮分析物抽出のための電子カード」という名称のアメリカ合衆国特許出願。
この出願には、被験対象の皮膚に物質を供給するための装置であって、
物質を保管する物質保管ユニットと;
被験対象の体液の一部を受け取ってそれを分析し、その分析結果に応答して信号を発生させる分析ユニットと;
皮膚の各部位に設置される1つ以上の電極と;
物質保管ユニットからの物質を皮膚の各部位を通じて供給することを容易にするため、上記信号を受信し、その信号に応答して上記1つ以上の電極のうちの少なくともいくつかを駆動して皮膚の各部位に対して皮膚の表皮角質層の切除が可能な電流を印加する物質供給ユニットを備える装置が記載されている。
【0047】
好ましい一実施態様では、上記物質供給ユニットは、
第1の時刻に上記1つ以上の電極のうちの第1の電極を指定し、第1の期間を通じた物質の望ましい供給速度に対応する電流を印加し、
第2の時刻に上記1つ以上の電極のうちの第2の電極を指定し、第1の期間とは異なる第2の期間を通じた物質の望ましい供給速度に対応する電流を印加する。
【0048】
これとは別に、あるいはこれに加えて、上記装置は、被験対象の生理学的パラメータを測定し、それに応答してセンサー信号を発生させるセンサーを備えている。物質供給ユニットは、このセンサー信号に対応する第2の時刻を指定する。このセンサーは、表皮からの水分損失(TEWL)、皮膚の特性、体温、血圧、心拍数、呼吸数からなるリストの中から選択した1つの生理学的パラメータを測定する。
【0049】
用途によっては、上記1つ以上の電極のうちの少なくとも1つが実質的にDC電流を皮膚に印加することで、イオン導入法を利用した物質の皮膚通過を促進することが可能になる。
【0050】
これとは別に、あるいはこれに加えて、上記装置は、信号を受信し、それに応答して情報を装置の外部にあるコンピュータに伝送するコミュニケーション・ユニットを備えている。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、上記装置は、離れたコンピュータからの指示を受信するコミュニケーション・ユニットを備えている。物質供給ユニットは、この指示に応答し、電流のパラメータを変化させる。
【0051】
皮膚から被験対象の血液中の分析物を容易に抽出できるようにするため、分析ユニットは、必要に応じ、上記1つ以上の電極のうちの一部を駆動して皮膚に電流を印加する。別の方法として、あるいはこれに加えて、分析ユニットは、被験対象の血液、被験対象の尿、被験対象の唾液のすべてまたはいずれか分析し、それに応答して信号を発生させることができる。
【0052】
・2000年5月7日に出願された、「電気を利用した経皮薬剤注入」という名称のイスラエル国特許出願第136,008号。
【0053】
したがって、本発明の好ましい一実施態様によれば、被験対象の体表に存在する皮膚の表皮角質層を切除するための装置であって、
ハウジングと;
物質を保管するための物質保管ユニットと;
上記ハウジングに接続された電極と;
上記保管ユニットからの物質が皮膚の切除された領域を容易に通過するよう、この電極が皮膚の近傍に来たとき電気エネルギーをこの電極に供給し、そのエネルギーを、角質層の所定領域の切除が可能な1つ以上のスパークをこの電極と皮膚の間に発生させることのできる状態にする制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0054】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表面に設置されて、上記電極を皮膚と接触しない状態に保持するハウジングと;
物質の経皮通過を容易にするため、皮膚の表皮角質層の切除が可能な電気エネルギーを上記電極に供給する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0055】
本発明の好ましい一実施態様では、角質層を切除するため、上記制御ユニットが、電極と皮膚の間にスパークを発生させることのできる電気エネルギーを供給する。
【0056】
これとは別に、あるいはこれに加えて、電極と皮膚の間に容易に電流が流れるようにするため、上記装置は、電極と皮膚の間に配置された導電性材料を含んでいる。
【0057】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表面に設置されて、上記電極を、皮膚と接触するが、皮膚表面によって規定される平面を実質的に超えることはない状態に保持するハウジングと;
物質の経皮通過を容易にするため、上記電極を駆動して皮膚の表皮角質層の切除が可能な電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0058】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
物質の経皮通過を容易にするため、この電極を駆動して皮膚の表皮角質層の切除が可能な電流を皮膚に印加し、
この電流の印加に応答して発生する少なくとも1つのスパークを検出し、
この少なくとも1つのスパークの発生が検出されたことに応答して電流のパラメータを変化させる制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0059】
本発明の好ましい一実施態様では、上記制御ユニットが、上記少なくとも1つのスパークの発生が検出されたことに応答して印加電流を停止させる。別の方法として、あるいはこれに加えて、上記制御ユニットが、印加電流に応答して発生したスパークの数が閾値を超えたかどうかを判定する。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、上記制御ユニットが、印加電流に応答して発生するスパークの発生率が閾値を超えたかどうかを判定する。
【0060】
また、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
第1の断面を有する第1の部分と、第1の断面とは異なる第2の断面を有する第2の部分とを備え、第1の部分が皮膚と接触するように設置される電極と;
物質の経皮通過を容易にするため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置も提供される。
【0061】
上記制御ユニットは、(a)上記第2の部分が実質的に皮膚と接触しない第1の時間から(b)上記第2の部分が皮膚と接触する第2の時間への移行を検出することが好ましい。一般に、上記第2の部分は導電性である。あるいは上記第2の部分は、実質的に非導電性である。さらに別の場合には、上記第2の部分は一部に非導電性材料を含んでいる。
【0062】
好ましい一実施態様では、上記第2の断面は、第1の断面の特徴的な直径よりも大きな特徴的な直径を有する。
【0063】
一般に、上記第1の部分が、角質層の切除に応答して皮膚の中に挿入される。
【0064】
好ましい一実施態様では、上記制御ユニットが、上記移行の検出に応答して電流のパラメータを変化させる。
【0065】
用途によっては、上記第2の部分が物質を含んでいる。
【0066】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
長手方向の電極(ただしこの電極は、
この電極の第1の長手方向部位に第1の性質を有する第1の部分と、
この電極の第2の長手方向部位に、第1の性質とは異なる第2の性質を有する第2の部分を備え、この電極は、第1の部分が皮膚と接触するように設置されている)と;
上記電極を駆動して、皮膚の表皮角質層を切除することのできる電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0067】
上記制御ユニットは、(a)上記第2の部分が実質的に皮膚と接触しない第1の時間から(b)上記第2の部分が皮膚と接触する第2の時間への移行を検出することが好ましい。
【0068】
好ましい一実施態様では、上記第2の部分が、量が測定された物質を含んでいる。
【0069】
上記第1の部分はある電気的性質を持ち、上記第2の部分はこの第1の部分とは異なる電気的性質を持っている。別の場合には、あるいはこれに加えて、上記第1の部分はある物性を持ち、上記第2の部分はこの第1の部分とは異なる物性を持っている。
【0070】
上記制御ユニットは、上記移行の検出に応答して電流のパラメータを変化させることが好ましい。
【0071】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、被験対象の体表に存在する皮膚を通じて物質を容易に供給できるようにするための装置であって、
物質を含む電極と;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0072】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
ハウジングと;
このハウジングに固定された切除用電極と;
このハウジングに固定された非切除用電極とを備え、
上記切除用電極は、物質の経皮通過を容易にするため、表皮角質層の切除を可能にする電流を、この切除用電極の近傍にある皮膚に印加し、
上記非切除用電極は、この非切除用電極の近傍にある角質層を実質的に切除することなく電流の帰還路を提供する装置が提供される。
【0073】
上記切除用電極は、少なくとも100個の切除用電極を備え、上記非切除用電極は、少なくとも3つの非切除用電極を備えることが好ましい。別の場合には、上記非切除用電極が2つの非切除用電極を備え、上記装置が、これら2つの非切除用電極間の電気的インピーダンスを測定する制御ユニットを備える。
【0074】
本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
皮膚に付着させる電極と;
この電極と皮膚が接触したことを検出し、それに応答してセンサー信号を発生させる機械式センサーと;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、このセンサー信号を受信し、それに応答して上記電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置も提供される。
【0075】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表皮角質層を切除してこの電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して一連のバーストを皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0076】
上記制御ユニットが、連続した2つのバーストの間に、電流の印加によって変化する皮膚の性質の少なくとも一部が回復するのに十分な時間を確保することが好ましい。
【0077】
上記制御ユニットが、連続した2つのバーストの間に、電流の印加によって変化する皮膚の電気的インピーダンスのレベルの少なくとも一部が回復するのに十分な時間を確保することが好ましい。
【0078】
好ましい一実施態様では、上記制御ユニットが、1つ以上のバーストが発生している間に電気的性質を測定し、この性質測定に応答して電流のパラメータを変化させる。例えば、上記制御ユニットが、バーストのうちの1つが発生している間に測定した上記性質の値を、別のバーストが発生している間に測定した上記性質の値と比較し、この数値比較の結果に応答して電流のパラメータを変化させる。別の場合には、あるいはこれに加えて、上記制御ユニットが、単一のバーストの間に上記性質の値の変化を検出し、この変化の検出に応答して電流のパラメータを変化させる。
【0079】
一般に、上記制御ユニットが、2つのバーストの間に、約1ミリ秒よりも長く、約50ミリ秒よりも短い時間を確保する。
【0080】
さらに、本発明の好ましい一実施態様によれば、物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
ハウジングと;
このハウジングに接続された電極(ただしこの電極は、
皮膚に挿入される第1の部分と、
皮膚の外部に留まってこのハウジングから皮膚への圧縮力を伝える第2の部分を備える)と;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置が提供される。
【0081】
上記電極の第2の部分の特徴的な直径は、この第2の部分が皮膚に挿入されるのを抑制する大きさであることが好ましい。
【0082】
用途によっては、上記第2の部分が実質的に非導電性である。
【0083】
上記第2の部分が皮膚に挿入されることを抑制するため、上記制御ユニットが、この第2の部分と皮膚の接触を検出し、その接触に応答して電流を停止することが好ましい。
【0084】
好ましい一実施態様では、上記制御ユニットが、上記電流に応答して発生した1つ以上のスパークを検出する。
【0085】
本発明は、好ましい実施態様に関して図面を参照して行なう以下の詳細な説明からより十分に理解されるであろう。
【0086】
好ましい実施態様の詳細な説明
図1は、活性物質32の経皮供給(場合によってはそれに加えて分析物の経皮抽出)を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置20の概略断面図である。この装置20はハウジング22を備えており、このハウジング22には、制御ユニット26と、1つ以上のスパーク発生電極24が接続されている。この装置20の動作中はハウジング22が被験対象の皮膚28に接触していて、電極24が皮膚上方の一般に固定された距離に維持されていることが好ましい。好ましい一実施態様では、電極24は皮膚28の上方約5〜500ミクロンの位置にあるが、この距離は必要に応じてこれよりも大きくしたり小さくしたりして、所定の用途における装置20の動作を最適化する。一般に、各電極24は、スパークの発生を容易にするため、先端が尖った形態にする。
【0087】
制御ユニット26から電極24に電気エネルギーを供給し、1つ以上のスパークが電極24と皮膚28の間に発生するようにすることが好ましい。好ましい一実施態様では、電極24に印加する電圧の大きさとタイミングを制御することにより、スパーク30の強度と数を制御する。交流電圧を電極24に印加して一連のスパーク30を所定の時間にわたって発生させ、連続したそれぞれのスパークが角質層を少しずつ切除していくようにすることが好ましい。好ましい一実施態様では、交流電圧の周波数は約10kHz〜4000kHzであり、好ましいのは約10kHz〜500kHzである。
【0088】
用途によっては、電圧を、望む程度の切除がなされるのに十分であると事前に判断した一定の時間にわたって印加する。別の方法として、あるいはこれに加えて、スパーク30の数を数える。電圧は、所定の数のスパークが発生した後にオフにする。一般に、制御ユニット26が電圧を調節している場合には、スパークが発生したときにサージ電流を検出することができる。あるいは制御ユニット26が電流を調節している場合には、スパークの発生に応答して電圧の低下が起こる。電極24に印加する電場の性質と装置20の物理的構成に応じ、角質層が切除されたことを示す単一のスパークだけを検出すること、あるいは、例えば100以上のスパークが検出されるまで電場を印加し続けることが好ましい可能性があることに注意されたい。
【0089】
好ましい一実施態様では、大きなDC電圧を電極24に印加する。切除の程度は、印加した電圧および/または発生したスパーク30の数によって異なる。上に説明したように、スパークの発生は、電極24を通じて電流のスパイクを検出することによって明らかにできる。別の方法では、あるいはこれに加えて、1つの電極24における電圧低下を利用してスパークの発生を明らかにすることができる。
【0090】
ハウジング22は、所定量の医薬物質(例えば活性物質32)を保持できることが好ましく、しかもその活性物質32を、スパークによって作られた1つ以上の切除部位34の近傍に受動的または能動的に輸送できるようになっていることが好ましい。活性物質32は、一般に、活性な薬剤の支持体となる不活性なゲルまたはペーストを含んでいる。このゲルまたはペーストを、ハウジング22上で電極24の近傍にある領域に付着させる。このようにして、装置20は皮膚28に接して支持され、活性物質も皮膚28と接触した状態にされ、皮膚が切除されたときに活性物質が皮膚の中に侵入できるようになる。場合によってはイオン導入法、電気穿孔法、超音波導入法などの公知の方法を変更し、活性物質32が皮膚の中に、あるいは分析物が皮膚から外へとさらに容易に経皮輸送されるようにすることができる。
【0091】
別の方法として、活性物質32は、電極24の周囲または近傍にフィットするようにした多孔性材料(例えば標準的な医療用パッチ)の中に保管する。あるいは、薬剤は装置20内には保管せず、装置で皮膚を切除した後に必要に応じて付着させる。さらに別の方法では、皮膚28の角質層を切除することだけに装置20を用いて分析物の抽出が容易になるようにし、活性物質が皮膚に実質的に付着しないようにする。
【0092】
図2は、活性物質52などの医薬物質の経皮供給(場合によってはそれに加えて分析物の経皮抽出)を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による別の装置40の概略断面図である。装置40はハウジング42を備えており、このハウジング42には、制御ユニット46と、1つ以上の電極44が接続されている。図2に示したように、被験対象の皮膚48に接してハウジング42を置くと、電極44が自動的に皮膚48と接触するようになっていることが好ましい。各電極44は、皮膚と接触する位置での代表的な直径が約10〜100ミクロンであることが好ましい。この接触領域は、電気穿孔の用途で使用する場合よりもはるかに小さいことに注意されたい。
【0093】
用途によっては、電極44は、単極電極として機能する。その場合、電気エネルギーが電極44から皮膚48に放出される一方で、電流の帰還路がより大きな面積を通過する(例えば電極44を取り囲んでいる、あるいは電極44に隣接するハウジング42の金属製基部)。その結果、電極44の近傍の領域以外は、皮膚がダメージを受けることが実質的になくなる。別の方法として、あるいはこれに加えて、より多く(例えば3つ以上)の電極44が装置40に含まれている場合には、電極44の1つが切除用電極として機能し、他の2つ以上の電極は組み合わさって非切除用“帰還”電極として機能し、各帰還電極が切除電流の一部を制御ユニット46に戻すことが望ましい。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、“分割グラウンド”に関係して従来技術で知られている安全性その他の便益を得るため、2つの比較的大きな帰還電極が設けられている。さらに別の方法として、あるいはこれに加えて、(図2に示したように)一対以上の電極44を二極モードで駆動する。この場合、スパーク50が電極間に発生し、皮膚48の領域54が切除される。
【0094】
制御ユニット46は、図1を参照して上に説明した制御ユニット26と全体として同じように機能することが好ましい。さらに、活性物質52の皮膚48への供給は、活性物質32の供給と実質的に同じようにして行なわれることが好ましい。
【0095】
図3は、活性物質72などの医薬物質の経皮供給(場合によってはそれに加えて分析物の経皮抽出)を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による別の装置60の概略断面図である。装置60はハウジング62を備えており、このハウジング62には、制御ユニット66と、1つ以上の電極64が接続されている。被験対象の皮膚68にハウジング62を置くと電極64が皮膚68に押しつけられ、電極が皮膚を押しつける圧力によって皮膚に窪みができる。この電極を使用することが望ましい用途では、電極が皮膚の中に約10〜500ミクロンの深さまで延びていることが好ましい。その結果として、皮膚の切除中は、図1および図2に示した電極よりも一般に長時間にわたって皮膚との接触を保つ。
【0096】
装置60は、制御ユニット66に接続された少なくとも1つの力/圧力感受性スイッチ76を備えていることが好ましい。被験対象は、制御ユニットが電極64をアクティブにするためには十分な圧力がハウジング62に加わっている必要があることを知らされている。したがって、一般にスイッチ76によって電極64に十分な圧力が加わることが保証されるため、電極が皮膚68を望む距離だけ押し下げ、電気的接触または電極-皮膚間の小さなギャップが維持される。
【0097】
用途によっては、装置60がスパークを発生させて皮膚68を切除する。別の用途では、装置60が皮膚68に電流を流し、角質層を切除する。好ましい駆動モードでは、切除の間はスパークが実質的に発生しない。あるいは角質層のかなりの部分が切除された後にしかスパークが発生しない。したがってスパークは、角質層が切除されたことを示す電気的フィードバックとして役立つ。
【0098】
図4(正確な拡大図ではない)は、本発明の好ましい一実施態様による電極100の概略断面図である。この電極100は、上記のどの装置にも組み込むことができる。電極の一般に円錐形になった先端部120は、被験対象の皮膚108にこの先端部の全長Lに相当する約10〜150ミクロン(一般には約10〜20ミクロン)まで挿入されるようになっていることが好ましい。電極100の導電性または非導電性の基部110は、直径D2が約100〜500ミクロンであり、先端部120の直径D1が約20〜200ミクロンになった位置でこの先端部120と接続されていることが好ましい。一般に、D2はD1よりも約10〜500ミクロン大きいが、必ずしもそうなっている必要はない。電極100の円錐形先端部120は尖った点の形状になるように描かれているが、これ以外の形状も、用途によっては適切である。例えば先端部は、皮膚との接触点を丸くし、この丸くなった部分の等価半径が約10〜100ミクロンになるようにすることができる。別の方法として、先端部を半径が例えば50ミクロンの半球にすることができる。先端部の代表的な直径は、約20〜200ミクロンである。このような先端部を用いて角質層を切除すると、好ましいことに十分に広いチャネルができる。そのためこのチャネルを通じ、興味の対象である実質的にすべての医薬物質を供給したり、実質的にすべての分析物を抽出したりすることが可能になる。角質層に孔を開けることを目的とした従来技術による機械的装置(中でも針を含む装置)の多くは、直径の代表値が約1ミクロンであり、一般に、(a)深度の制御が十分にできず、(b)製造が難しく、(c)細いために壊れやすく、(d)角質層を大きく超えて侵入する確率が高いこと、および/または針の尖った先によって大きな圧力が加わることが理由で痛みを発生させる可能性があることに注意されたい。
【0099】
電極100に接続された制御ユニット130は、図1〜図3を参照して説明した制御ユニットのうちの1つを備えていることが好ましい。好ましい1つの用途では、先端部120が皮膚の中に挿入されている間(皮膚を切除することで挿入が容易になる)、制御ユニット130は、連続的または間欠的に動作して、電極100と第2の電極140の間の電気的インピーダンスを測定する。第2の電極140は一般に電極100よりもかなり大きく、皮膚108と電気的に接触するようにされている。(図4では、電極100が皮膚に最初に挿入される直前の状態が示してある。)
【0100】
本発明の発明者によって行なわれた実験により、電極100を皮膚108の中に距離Lだけ挿入したとき、すなわち、電極100の基部110のより大きな面を皮膚に押しつけたとき、インピーダンスに比較的シャープな変化が起こることがわかった。好ましい一実施態様では、先端部120の挿入深度を示すフィードバックを受信できるようにするため、制御ユニット130を変更し、皮膚のインピーダンス変化または他の電気的特性の変化を追跡できるようにする。例えば制御ユニット130は、電流を高周波数のACバーストとして印加し、バーストが続いている間および/またはバーストとバーストの間に皮膚のインピーダンスを測定することにより、先端部120の挿入深度または皮膚が切除された程度を明らかにすることができる。用途によっては、制御ユニットが、先端部120の侵入深度の検出値に応答し、電極100を通じて印加する電流のパラメータ(例えば振幅、持続時間、周波数)を変更する。別の方法では、基部110が皮膚に到達したとき、あるいはそのわずか後に、電流をオンまたはオフにする。
【0101】
図5は、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置200の一部の概略断面図である。装置200はハウジング210を備えていることが好ましい。このハウジング210が1つ以上の電極220の支持体となるため、電極220が被験対象の皮膚の角質層230に圧力を及ぼすことが可能になる。
【0102】
用途によっては、角質層230を切除している間、電極220が、その角質層の全体または大部分を貫通するが、その下に存在する表皮組織240に所定の距離を超えて挿入されることが実質的にないようにする。この目的を達成するため、電極220は、一般に、ハウジング210の基部から約40〜500ミクロン突起している。この数値は、角質層230の10〜50ミクロンという厚さよりもかなり大きい。本発明の発明者は、電極のこの突起部の長さを皮膚への挿入に利用することはないにもかかわらず、この長さが有効であることを見いだした。というのも、この長さによって皮膚に機械的な力が加わり、切除の間に電極が皮膚に入るのが十分に容易になるからである。逆に、この突起部の長さがないと、皮膚は、一般に、ハウジングから約50ミクロン以上は突起していない電極によって押される(したがって皮膚が電極から引っ込んだ状態になる)ことになる。このような短い電極だと、本発明のこれら実施態様におけるより長い電極(例えば電極220)の場合に皮膚が感知する反発力と同じレベルの反発力を受けることはない。電極220に加わる反発力が大きいほど、電極が角質層に入りやすくなる。
【0103】
これとは別に、あるいはこれに加えて、本発明の発明者は、各電極220間の間隔が、各電極に接する皮膚の反発力の大きさに大いに関係していることを見いだした。この力を最大にするためには、一般に、電極間の距離の最小値を、約0.3mm〜2mmに維持すること、および/またはハウジング210の底面から電極220の先端部までの距離の約100%〜500%に維持することが好ましい。しかし力を最大にすることが必ずしも装置200の設計にあたって考慮すべき唯一のことではなく、用途によっては、力を最大にするであろうよりも小さな間隔で電極を配置することが望ましい場合もあることが理解できよう。
【0104】
図6は、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置300の一部の概略断面図である。装置300は、1つ以上の階段状電極320に接続された非導電性ハウジング310を備えていることが好ましい。一般に、各電極320は、皮膚を切除して被験対象の皮膚への挿入を容易にするための先端部324と、その先端部324の基部に位置する導電面322とを備えている。
【0105】
この明細書では多数の電極を、それ自身で、あるいはハウジングとの組み合わせまたは装置の他の部分(電極も含む)との組み合わせで“階段状”になるようにしたが、必ずしも鋭い段差のない他の形状も本発明の原理を適用するのに有効であることに注意されたい。そのような他の形状は、例えば、電極の挿入深度に関して制御ユニットにフィードバックも与える断面を持った構成にすることもできよう。別の方法として、あるいはこれに加えて、断面の変化以外の変化(例えば電気的性質または化学的性質の緩やかな変化または鋭い変化)を電極に組み込むことができる。好ましい一実施態様では、皮膚の中に供給する医薬物質を電極の一部の上に配置し、制御ユニットが、この部分がいつ皮膚と接触したか、またはいつ皮膚内の所定の深さまで到達したかを判定する。例えば医薬物質は、電流に対して抵抗が非常に小さい構成、または非常に抵抗が大きい構成にすることができる。
【0106】
電極に接続された制御ユニット(図示せず)は、導電面322が皮膚と接触したとき、電極/皮膚のインターフェイスの電気的性質の急速な変化を検出できるようになっていることが好ましい。例えば制御ユニットは、2つの電極の間の電気的インピーダンス、あるいは1つの電極320と、皮膚と接触している非切除用電極の間の電気的インピーダンスを測定することができる。本発明の発明者が行なった実験により、これらの性質および/または他の性質は、電極の先端部を皮膚に完全に挿入するのに成功してから約1ミリ秒以内に変化する可能性があることがわかった。これらの性質の変化を検出して制御ユニットにフィードバックできること(例えば挿入が完了したときに制御ユニットに電流の印加を停止させること)が望ましい。
【0107】
導電面322が皮膚と接触したことの直接的な検出と組み合わせて、あるいはこのこととは独立に、他の形態の電気的フィードバックも利用できることに注意されたい。例えば、一般に先端部324が完全に挿入された後に開始または加速されるスパークの発生を検出することができる。この現象は、本発明の発明者によって見いだされた。導電面322が皮膚と接触した後にスパークの発生増加が観測されると考えられる。というのも、さらに電流を印加すると皮膚が切除され、電極の下にある組織が切除されるが、そのとき電流が流れる適切な抵抗路が存在していないと、先端部324に高電圧が継続して印加されていることで先端部と皮膚の間にスパークが発生するからである。したがって、スパークの発生増加は、導電面322が皮膚と接触したことの目安となる。
【0108】
図7は、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置400の一部の概略断面図である。装置400は、非導電性ハウジング410を備えていることが好ましい。1つ以上の電極420の先端部424がこのハウジング410から突起し、被験対象の皮膚に接触する。一般に、このハウジング410から先端部424が突起している部分の長さは約10〜200ミクロンであり、好ましいのは約50〜60ミクロンである。先端部424の少なくとも一部を(角質層を切除することによって容易に)皮膚に挿入すると、ハウジング410の非導電面422が皮膚と接触する。電極のサイズがこのようになっているため、一般にそれ以上深くは電極を挿入できない。用途によっては、非導電面422の性質は、電極420に非導電性コーティングを付着させることによっても得られる。好ましい一実施態様では、非導電面422の直径は、先端部424が非導電面422と出会う位置での直径よりも少なくとも約40ミクロン大きい。一般に、非導電面422の直径は、先端部424が非導電面422と出会う位置での直径よりも約40〜200ミクロン大きい。
【0109】
望ましいのは、図6に関して説明したインピーダンスの変化がないとしても、スパークの発生を一般にどのような場合でも検出でき、制御ユニット(図示せず)に挿入の完了を示すフィードバックをさらに提供できることである。先端部424から非導電面422に至る形状を“階段”にすると大きな利益が得られることに注意されたい。これは、ハウジング410に底面から50〜60ミクロン突起した一連の電極を単に設けるだけでは実現されないであろう。特に、ハウジング410の底面から非導電面422までの距離は、一般に、少なくとも約100ミクロンであり、ハウジング410の底面から先端部424の先端までの距離は、一般に、約40〜500ミクロンになっている。したがって、図5を参照して上に説明したように、この距離があることで、装置400が十分な大きさの力を皮膚に加え、角質層を切除している間に電極を挿入することが容易になる。
【0110】
図8Aは、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置500の一部の概略断面図である。装置500は、非導電性フレーム510を備えていることが好ましい。このフレーム510の面550は、被験対象の皮膚に接した状態にする。フレームから距離b(一般に約5〜500ミクロン)だけ引っ込んだ電極520が制御ユニットによって駆動され、皮膚に電流を印加する。電極520の先端部552がフレームの中に引っ込んでいるため、電流は、一般に、1つ以上のスパーク列の形態で皮膚に供給される。スパークの数および/発生速度を制御ユニットで制御し、適切な時間内に角質層が切除されるようにすることが好ましい。
【0111】
図8Bは、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置600の一部の概略断面図である。装置600は、非導電性フレーム610を備えていることが好ましい。このフレーム610の皮膚接触面650は、被験対象の皮膚に接した状態にする。フレーム610の底部は皮膚接触面から約40〜500ミクロンという距離“a”離れていることが好ましい。電極620(一般に電極620の面652は面650と同一レベルにある)を制御ユニットで駆動して皮膚に電流を印加する。この電流は、最初は皮膚に直接供給することが好ましい。角質層の一部または全部が切除された後は、1つ以上のスパークが発生したときに電流の供給を停止する。
【0112】
図8Cは、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置700の一部の概略断面図である。装置700は、非導電性フレーム710を備えていることが好ましい。このフレーム710の面750は、被験対象の皮膚に接した状態にする。フレーム710に固定された電極は、(図4〜図7を参照して上に説明した)直流電流を印加した後にスパークが発生することの利点を生かすのに十分な距離だけ面750から突起した面752を備えることが好ましい。
【0113】
ここで図9Aと図9Bを参照する。図9Aは、ブタの耳の後ろから採取したインビトロの状態にある皮膚に対し、本発明の好ましい一実施態様に従って電極を全体として連続的に接触させて測定した実験データを示したグラフである。100kHzのサイン波電圧を電極を通じて皮膚に印加したところ、最初の1ミリ秒の間に、皮膚に供給される電流が増加してピークに達し、そして減少し始めるのが見られた。そしてほぼ2.5ミリ秒後からは、全体として安定状態になった電流注入期間が始まった。図9Bは、図9Aに示したのと同じデータの一部を、時間スケールを拡大して示している。
【0114】
皮膚の電気的性質が変化したことが少なくとも1つの原因となって、図9Aに示した波形において観察される変化が現われたと考えられる。例えば電流の印加を開始したときに見られる比較的大きなインピーダンスが最初の1ミリ秒の間に減少するのは、角質層が切除されることと、おそらくそれと同時に細胞内供給源および/または細胞間供給源からの水の放出が起こることが原因となっている可能性がある。それに対応して、電流の減少と最終的に安定状態になった波形は、主として、完全な局所的切除と、電極の先端部に隣接する領域の乾燥化によって生じている可能性がある。そのことによって電流が非常に流れにくくなる。(後で説明する図10は、印加する電圧がこの期間に十分に大きな値になっている場合にスパークが発生することを示している。というのも、スパーク放電は導電材料からなる通り道を必要としないからである。)しかし、観測データに関しては、機械、電気、生理学の観点からなされた別の説明も正しい可能性があると考えられる。
【0115】
さらに別の実験データ(掲載せず)から、同じ駆動電圧を再度印加するのであれば、インピーダンスを下げてさらなる切除を邪魔されることなく容易に行なえるようにするには、一般に、エネルギーを供給しない短い期間を設けるだけで十分であることがわかった。エネルギーの供給がこのような1回ごとの“バースト”の形態でなされることにより、一般に、測定される電流の挙動に同じ特徴的な上昇、下降、安定状態が生まれる。もっとも、順番が後のバーストになるほど、一般に、より大きなピーク電流に到達する。各バーストは、特性周波数が約10kHz〜500kHzのAC成分を含んでいることが好ましい。バーストの持続時間は約10マイクロ秒〜100ミリ秒(一般に、100マイクロ秒〜10ミリ秒)であることが好ましい。ただし個々の値は、一般に、他に選択された駆動パラメータ(周波数、信号の振幅、電極の形状など)と組み合わせて選択する。バーストとバーストの間隔は、約100マイクロ秒〜100ミリ秒の範囲であることが好ましい。
【0116】
図10は、本発明の好ましい一実施態様に従い、電極100(図4)と同様の実験用電極を皮膚に挿入している間に測定した実験データを示すグラフである。この実験用電極は、特に、直径30ミクロンのステンレス鋼製先端部を有するように構成した。第2の電極を、皮膚の表面上で実験用電極から15mm離れた位置に設置した。理想的ではない電圧源を用いて電極を駆動し、皮膚に100kHzの二相信号を印加した。この信号は700Vのはずだが、ピーク-ピーク電流の損失が57mAと大きいため、ピーク-ピーク電圧の測定値は320Vだった。
【0117】
実験用電極の基部を皮膚と接触させると、ピーク-ピーク電流の測定値が19mAに低下した。その結果、印加電圧の測定値をピーク-ピーク電圧で696Vに回復させることができた。さらに、多数のスパークが観測された。これらのスパークは、図10に見られる下方への電流スパイクに対応している。スパークが発生した原因は、自己成長サイクルであると考えられる。この自己成長サイクルにおいては、切除により電極と皮膚の間にギャップが形成され、そのためにより多くのスパークが誘起され、切除がさらに行なわれ、ギャップがさらに大きくなる。
【0118】
図11は、本発明の好ましい一実施態様に従い、ブタから採取した角質層をインビトロの状態で切除している間に測定した実験データを示したグラフである。多数のスパーク放電がこの図に見られる。好ましい一実施態様では、すでに説明したのと同様の制御ユニットが、従来技術で公知の信号処理技術を利用してこれらのスパイクを検出し、それに応答して皮膚へのエネルギー供給を調節する。
【0119】
ここで図12、図13、図14、図15を参照する。これらの図は、本発明の好ましいそれぞれの実施態様において被験対象の皮膚に印加するさまざまな波形の概略図である。用途によっては、痛みが最少になるという理由で、DC成分を持たない対称なサイン波電圧(図12)を印加することが一般に好ましい。しかし他の用途では、半サイン波(図13)または一連のパルス(図14)を印加することが好ましい。というのも、一般に、その用途に非常に適したいくつかの電源からより大きな電圧を発生させることが可能だからである。また、純DC成分を除去した一連のパルス(図15)を印加することも可能である。さらに、皮膚を通過して輸送される材料のタイプが何であるか、および/またはエネルギーについて何を考慮すべきか、および/または皮膚のどの領域に装置を付着させるかに応じ、他の波形を選択して皮膚に印加することもできる。
【0120】
図16は、皮膚に印加する高電圧を発生させるための、本発明の好ましい一実施態様による回路800の概略図である。回路800は、低電圧パルス発生器806に電力を供給するDC電圧源804を備えていることが好ましい。パルス発生器806のパルスは、このパルス発生器806に接続されたインダクタンスコイル802、MOSFET808、キャパシタ810を通じて増幅され、切除用電極に送られる。
【0121】
図17は、皮膚に印加する高電圧を発生させるための、本発明の好ましい別の一実施態様による共鳴回路840の概略図である。共鳴回路840は、制御スイッチ848に接続されていてAC信号を発生させるDC電圧源846を備えていることが好ましい。このAC信号の周波数は、共鳴回路内のキャパシタ844とインダクタンスコイル842の値によって決まる。この共鳴回路は固有の自己制御挙動(例えば電極が挿入されて切除がなされることでインピーダンスが変化したときの共鳴利得の変化)を示すため、本発明のいくつかの用途に特に適している。
【0122】
図16と図17に示した回路は、必要に応じ、高電圧を発生させるための従来技術で公知の他の回路(例えば変圧器や電圧増倍器)を追加したり、そのような他の回路で置換したりできることが理解できよう。
【0123】
図18は、医薬物質の経皮供給および/または分析物の経皮抽出を容易にするための、本発明の好ましい一実施態様による装置900の概略図である。装置900は、端板920と、1つ以上の電極取り付け部材902と、第2の端板(図示せず)を備えていることが好ましい。使用する際には、部材902を2枚の端板の間にサンドイッチ式に固定することが好ましい。
【0124】
部材902は、一連の電極908を備えていることが好ましい。図には12個の電極が示してある。好ましい一実施態様では、各電極908の長さ(四角くなっている第1の端部から、一般に尖っている皮膚接触端910まで延びている)は約4〜5mmであり、第1の端部の幅は約0.4mmである。各電極の第1の端部は、一般に、制御ユニットに電気的に接続されている。機械式支持部材906が各電極908の位置を取り囲み、各電極908をその位置に維持していることが好ましい。部材902の表面にあるピラミッド型(あるいは他の形状)の部分904は、端板920の表面、あるいは隣接する部材902の表面にある対応する部分と噛み合うことで、各電極の皮膚接触端910の一部または全部を取り囲み、すでに説明したような“階段”状になることが好ましい。
【0125】
用途によっては、電極908および/またはこの明細書に記載した他の電極は、ステンレス鋼またはチタンを含んでおり、厚さが約10〜200ミクロンのシートから形成することができる。従来から知られている技術(例えばレーザーによる切断)を利用し、このようなシートから電極を形成することができる。
【0126】
ここで図19と図20を参照する。これらの図は、本発明の個々の実施態様に従う技術を利用して得られた実験結果を示すグラフである。表皮からの水分損失(TEWL)というパラメータは、皮膚の外側層にどれくらいの量のマイクロポアが生成されるかを評価するために測定した。これらの実験では、ブタの凍結させた耳の皮膚を一晩冷蔵庫に入れた後、少なくとも1時間にわたって室温にした。図19に示したTEWLの値は、以下のものを表わしている。
(a)未処理の皮膚(n=8)、
(b)本発明の実施態様に従って角質層を切除することによりポア(1cm2につき31、51、100個のポア)が形成された後の皮膚(n=5)、
(c)(粘着テープを貼りつけて剥がすという操作を25回繰り返すことで角質層を強制的に剥がして得た)角質層(SC)のない皮膚(n=9)。
【0127】
本発明によるこれら実施態様の効果は、別のさまざまな処理によって起こるTEWLの変化を評価することによってもわかる(図20)。両方の図は、(電極の密度によって決まる)ポアの密度とTEWLの測定値の間に強い相関があることを示している。
【0128】
ここで図21、図22、図23を参照する。これらの図は、本発明の個々の実施態様に従う技術を利用して得られた実験結果を示すグラフである。薬剤がブタの耳の皮膚を透過する量を、流動拡散細胞(LGA社、バークレー、カリフォルニア州)を用いて研究した。各細胞は、面積が3.1cm2の拡散面を持ち、レセプター容積が5mlであった。レセプター区画の温度は33℃に維持されていた。皮膚サンプルの一方の側にある細胞の中に入れたドナー溶液は、1%のアセトアミノフェンを含む10%のエチルアルコールで構成されていた。皮膚サンプルの他方の側にある細胞の中に入れたレセプター溶液は、10%のエチルアルコールを含むPBS(pH7.2)で構成されていた。2ml/時という流速を維持した。図21には、アセトアミノフェンに関する透過結果を、未処理の皮膚(n=5拡散細胞)、1cm2につき31個と51個のポア(n=5)、1cm2につき100個のポア(n=4)、角質層なし(すなわちテープで角質層を剥がした皮膚)(n=7)について示してある。
【0129】
本発明の好ましい一実施態様における切除技術に従ってポアを生成させることにより、この皮膚ではアセトアミノフェンの透過が未処理の皮膚よりも増大することが見られる。さらに、ポアの密度を1cm2につき100個にすると、薬剤の透過量が未処理の皮膚と比べて10倍になった。図21は、ポアの密度と透過量増大の間に直接的な相関のあることを示していることにも注意されたい。
【0130】
ジクロフェナックを用いた同様のテスト(図22と図23)では、ドナー溶液は10%のエチルアルコールに1%のジクロフェナックを含んだものであり、レセプター溶液はPBS(pH7.2)であった。流速は、2ml/時に維持した。図22と図23には、ジクロフェナックでの研究結果が、未処理の皮膚(n=4)、1cm2につき100個のポア(n=4)、テープで剥がした皮膚(n=4)について示してある。本発明の実施態様による切除技術を用いて密度が1cm2につき100個のポアとなるように処理した皮膚は、薬剤の透過量が未処理のグループと比べて2.5倍になった。テープで角質層を剥がした皮膚では、未処理の皮膚とポアのある皮膚のどちらよりもはるかに透過率が大きかった。これは、ジクロフェナックに関してはるかに大きな透過率を実現するためには、今よりもはるかに大きなポア密度にするのが適切である可能性があることを示唆している。
【0131】
物質を経皮供給するためのこの明細書に記載した技術は、一般に、多くのタイプの物質にとって適切であることが理解されよう。物質としては例えば薬剤が挙げられ、薬剤としては、幅広く、化学合成またはバイオテクノロジー(発酵技術および/または組み換え技術など)のいずれかによって製造された化学物質や生物学的化合物を含む任意の活性な薬剤が挙げられる。
【0132】
薬剤は、疾患またはそれ以外の異常な状態の診断、治療、予防や、痛みまたは苦痛の緩和や、あらゆる生理学的または病理学的な状態の制御または改善や、ライフスタイルの改善を助けるものとして、ヒトまたは動物または実験動物に対し、例えば化粧用物質として使用または投与することができる。本発明の上記実施態様による薬剤供給装置は、生理学的または薬理学的に活性な薬剤を、薬剤供給装置の近くにある地点に投与するのに使用したり、薬剤供給装置を付着させた地点から離れた部位に生理学的または薬理学的な応答を発生させる全身活性のある物質を投与するのに使用したりすることができる。
【0133】
したがって、このような装置を利用して投与できる活性な薬剤としては以下のものが挙げられる。しかし薬剤がここに挙げたものに限定されるわけではない。
・免疫系に作用する薬剤(例えばシクロスポリン、シロリムス、タクロリムス、マイコフェノレート・モフェチルなどの免疫抑制剤)、
・中枢神経系と抗痴呆の薬剤(例えばベンラファキシン、リスペリドン、ジプラシドン、フルマゼニル、L-ドーパ);催眠薬、鎮静剤、ドーパミン・アゴニスト(例えばブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、プラミペキソール);抗アルツハイマー製品(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、
【0134】
・非ステロイド系消炎剤とそれ以外の非オピオイド系鎮痛剤(例えばジクロフェナック(局所用でもある)、アセロフェナック、ブロムフェナック、ダルブフェロン、デクスケトプロフェン、ジフルニサール、フェントプロフェン、フロクタフェニン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、エトドラック、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、オクスプラゾシン、スリンダック、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン、ケトロラック)、
・麻酔性鎮痛剤(例えばフェンタニル、アニレリジン、ブプレノフィン、アポモルフィン、ブタロフォール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジム、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン)、
・非経口鎮痛剤(例えばアトリカイン、リドカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、テトラカイン)、
【0135】
・ルピバカイン、Cox-2インヒビター(例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、トラマドール)、
・抗偏頭痛剤(例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン)、
・ニューロパシー性の痛みを管理するために設計された製品(例えばギャバペンチン、ペルガバリン)、
・アルコール依存症の治療に役立つ薬剤(例えばジスルフィラム、ナルトレキソン、レボメタジル)、
【0136】
・手術後の吐き気および嘔吐に対する製品(例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、ナサセトロン、レリセトロン、パロノセトロン、トロピセトロン、ドラビノール)、
・注射用の抗凝固薬(例えばヘパリン、エノキサパリン、チンザパリン、アンタゴニスト血小板凝集インヒビター、エプチフィバチド、チロフィバン、ジピリダモール)、
・末梢作用性化合物(例えばプラゾシン、テラゾシン、タムスロシン、ドキサゾシン)、
・BHP治療薬(例えばフィナステリド)、
・骨粗鬆症の治療などを行なうための、骨のカルシウム調節剤(例えばエチドロネート、アレンドロネート、パミドロネート、チルドロネート、クロドロネート、イバドロネート)、
【0137】
・II型糖尿病の治療薬(例えばロシグリタゾエン、ゲムシタビン、グリンプリド、ミグリトール、アカルボース、ロシグリタゾン)、
・注意力欠如障害を治療するための製品(例えばメチルフェニデート)、
・心臓血管用製品(例えばACEインヒビター、βブロッカ)とそれ以外の薬剤(例えばトブラマイシン、デフェロキサミン、アルガトロバン、ミトキサントロン、アナグレリド、カスポフンギン、トリセノックス)、
・治療用のタンパク質とペプチド(例えばカルシトニン、デスモプレッシン、ゴナドレリン、LHRH、ゴセレリン、ヒステレリン、ロイプロリド、リプレッシン、ナファレリン、オクトレオチド、オキシトシン、ペンタガストリン、セクレチン、バソプレッシン、インスリン)、
・加齢症状の治療または避妊などに用いる性ホルモン(例えばテストステロン、エストロゲン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン)、
・組み換え生物薬剤(例えばエリスロポエチン、フィルグラスチム、インスリン、インターフェロンα、インターフェロンβ、エネルジックスβ、成長ホルモン、アブシキシマブ、エタネルカプト、エンブレル)、
・ワクチン、
・ヌクレオチド薬(例えばオリゴヌクレオチド薬、ポリヌクレオチド薬)、
・親水性化合物(角質層の通過を一般に妨げる化合物)、
・DNA、RNA、アンチセンスRNAに基づいた遺伝子治療薬。
【0138】
これらの薬剤およびその他の化合物は、公知の技術を利用して調製した後、本発明の実施態様による装置を用いて使用することができる。
【0139】
電流の帰還路としてハウジングを設ける場合につき、本発明によるいくつかの好ましい実施態様を例示して説明したが、装置の他の部品(例えば特製の電極)も帰還路となりうることが理解できよう。
【0140】
異なることが明記してある場合や文脈から暗黙にわかる場合は別にして、物質を皮膚の中に簡単に供給することに関してこの明細書で説明した方法と装置は、一般に、必要に応じて変更を施すことにより分析物の抽出用にすることができるし、同様にして、物質の抽出に関してこの明細書で説明した方法と装置は、必要に応じて変更を施すことにより物質の供給用にすることができることが理解できよう。さらに、本発明の実施態様が組み込まれたいくつかの装置は、薬剤の供給と分析物の抽出を行なうための手段と、必要に応じ、分析物を分析してこの分析に応答して薬剤の供給状態を制御するための装置内の装置を備えることができる。
【0141】
さらに、非導電性であるとして説明した上記のさまざまな装置の要素は、用途によっては、一部を導電性にしたり、非常に大きな導電性にしたりできることや、装置の電気的特性をそれに応じて変更できることが理解できよう。
【0142】
本発明の好ましい実施態様を示す図面は必ずしも実物をそのまま拡大して描いたわけではなく、本発明のいくつかの特徴をよりはっきりと示すため、方向によっては拡大倍率を変えてあることに注意されたい。
【0143】
当業者であれば、本発明がここに特に示して説明したものに限定されないことが理解できよう。それどころか、本発明の範囲には、上に説明したさまざまな特徴の全体的組み合わせと部分的組み合わせの両方のほか、従来技術にはないが当業者が上記の説明を読むことによって思いつく可能性のあるバリエーションや変更が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0144】
【図1】
本発明の好ましい一実施態様による経皮物質輸送装置の概略断面図である。
【図2】
本発明の別の好ましい一実施態様による経皮物質輸送装置の概略断面図である。
【図3】
本発明のさらに別の好ましい一実施態様による経皮物質輸送装置の概略断面図である。
【図4】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図5】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図6】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図7】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図8A】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図8B】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図8C】
本発明の好ましい一実施態様による電極とそれに付属する角質層切除器具の概略断面図である。
【図9A】
本発明の好ましい一実施態様による器具を用いて得られた実験結果を示すグラフである。
【図9B】
本発明の好ましい一実施態様による器具を用いて得られた実験結果を示すグラフである。
【図10】
本発明の好ましい一実施態様による器具を用いて得られた実験結果を示すグラフである。
【図11】
本発明の好ましい一実施態様による器具を用いて得られた実験結果を示すグラフである。
【図12】
組織に印加するための、本発明の好ましい一実施態様による波形の概略を示すグラフである。
【図13】
組織に印加するための、本発明の好ましい一実施態様による波形の概略を示すグラフである。
【図14】
組織に印加するための、本発明の好ましい一実施態様による波形の概略を示すグラフである。
【図15】
組織に印加するための、本発明の好ましい一実施態様による波形の概略を示すグラフである。
【図16】
本発明の好ましい一実施態様において使用する回路の概略図である。
【図17】
本発明の好ましい一実施態様において使用する回路の概略図である。
【図18】
本発明の好ましい一実施態様による角質切除用組立体の概略図である。
【図19】
本発明の好ましい一実施態様によって提供される技術を利用して得られた実験データを示すグラフである。
【図20】
本発明の好ましい一実施態様によって提供される技術を利用して得られた実験データを示すグラフである。
【図21】
本発明の好ましい一実施態様によって提供される技術を利用して得られた実験データを示すグラフである。
【図22】
本発明の好ましい一実施態様によって提供される技術を利用して得られた実験データを示すグラフである。
【図23】
本発明の好ましい一実施態様によって提供される技術を利用して得られた実験データを示すグラフである。
Claims (45)
- 被験対象の体表に存在する皮膚の表皮角質層を切除するための装置であって、
ハウジングと;
物質を保管するための物質保管ユニットと;
上記ハウジングに接続された電極と;
上記保管ユニットからの物質が皮膚の切除された領域を容易に通過するよう、この電極が皮膚の近傍に来たとき電気エネルギーをこの電極に供給し、そのエネルギーを、角質層の所定領域の切除が可能な1つ以上のスパークをこの電極と皮膚の間に発生させることのできる状態にする制御ユニットとを備える装置。 - 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表面に設置されて、上記電極を皮膚と接触しない状態に保持するハウジングと;
物質の経皮通過を容易にするため、皮膚の表皮角質層の切除が可能な電気エネルギーを上記電極に供給する制御ユニットとを備える装置。 - 角質層を切除するため、上記制御ユニットが、電極と皮膚の間にスパークを発生させることのできる電気エネルギーを供給する、請求項2に記載の装置。
- 電極と皮膚の間に容易に電流が流れるようにするため、電極と皮膚の間に配置された導電性材料を含む、請求項2または3に記載の装置。
- 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表面に設置されて、上記電極を、皮膚と接触するが、皮膚表面によって規定される平面を実質的に超えることはない状態に保持するハウジングと;
物質の経皮通過を容易にするため、上記電極を駆動して皮膚の表皮角質層の切除が可能な電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
物質の経皮通過を容易にするため、この電極を駆動して皮膚の表皮角質層の切除が可能な電流を皮膚に印加し、
この電流の印加に応答して発生する少なくとも1つのスパークを検出し、
この少なくとも1つのスパークの発生が検出されたことに応答して電流のパラメータを変化させる制御ユニットとを備える装置。 - 上記制御ユニットが、上記少なくとも1つのスパークの発生が検出されたことに応答して印加電流を停止させる、請求項6に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、印加電流に応答して発生したスパークの数が閾値を超えたかどうかを判定する、請求項6に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、印加電流に応答して発生するスパークの発生率が閾値を超えたかどうかを判定する、請求項6〜8のいずれか1項に記載の装置。
- 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
第1の断面を有する第1の部分と、第1の断面とは異なる第2の断面を有する第2の部分とを備え、第1の部分が皮膚と接触するように設置される電極と;
物質の経皮通過を容易にするため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 上記制御ユニットが、(a)上記第2の部分が実質的に皮膚と接触しない第1の時間から(b)上記第2の部分が皮膚と接触する第2の時間への移行を検出する、請求項10に記載の装置。
- 上記第2の部分が導電性である、請求項11に記載の装置。
- 上記第2の部分が実質的に非導電性である、請求項10に記載の装置。
- 上記第2の部分が一部に非導電性材料を含んでいる、請求項11に記載の装置。
- 上記第2の断面が、第1の断面の特徴的な直径よりも大きな特徴的な直径を有する、請求項10に記載の装置。
- 上記第1の部分が、角質層の切除に応答して皮膚の中に挿入される、請求項10に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、上記移行の検出に応答して電流のパラメータを変化させる、請求項11に記載の装置。
- 上記第2の部分が物質を含む、請求項10に記載の装置。
- 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
長手方向の電極(ただしこの電極は、
この電極の第1の長手方向部位に第1の性質を有する第1の部分と、
この電極の第2の長手方向部位に、第1の性質とは異なる第2の性質を有する第2の部分を備え、この電極は、第1の部分が皮膚と接触するように設置されている)と;
上記電極を駆動して、皮膚の表皮角質層を切除することのできる電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 上記制御ユニットが、(a)上記第2の部分が実質的に皮膚と接触しない第1の時間から(b)上記第2の部分が皮膚と接触する第2の時間への移行を検出する、請求項19に記載の装置。
- 上記第2の部分が、量が測定された物質を含む、請求項19または20に記載の装置。
- 上記第1の部分がある電気的性質を持ち、上記第2の部分がこの第1の部分とは異なる電気的性質を持つ、請求項20に記載の装置。
- 上記第1の部分がある物性を持ち、上記第2の部分がこの第1の部分とは異なる物性を持つ、請求項20に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、上記移行の検出に応答して電流のパラメータを変化させる、請求項20に記載の装置。
- 被験対象の体表に存在する皮膚を通じて物質を容易に供給できるようにするための装置であって、
物質を含む電極と;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
ハウジングと;
このハウジングに固定された切除用電極と;
このハウジングに固定された非切除用電極とを備え、
上記切除用電極は、物質の経皮通過を容易にするため、表皮角質層の切除を可能にする電流を、この切除用電極の近傍にある皮膚に印加し、
上記非切除用電極は、この非切除用電極の近傍にある角質層を実質的に切除することなく電流の帰還路を提供する装置。 - 上記切除用電極が、少なくとも100個の切除用電極を備える、請求項26に記載の装置。
- 上記非切除用電極が、少なくとも3つの非切除用電極を備える、請求項26に記載の装置。
- 上記非切除用電極が2つの非切除用電極を備え、上記装置が、これら2つの非切除用電極間の電気的インピーダンスを測定する制御ユニットを備える、請求項26〜28のいずれか1項に記載の装置。
- 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
皮膚に付着させる電極と;
この電極と皮膚が接触したことを検出し、それに応答してセンサー信号を発生させる機械式センサーと;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、このセンサー信号を受信し、それに応答して上記電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
電極と;
皮膚の表皮角質層を切除してこの電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して一連のバーストを皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 上記制御ユニットが、連続した2つのバーストの間に、電流の印加によって変化する皮膚の性質の少なくとも一部が回復するのに十分な時間を確保する、請求項31に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、連続した2つのバーストの間に、電流の印加によって変化する皮膚の電気的インピーダンスのレベルの少なくとも一部が回復するのに十分な時間を確保する、請求項31に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、1つ以上のバーストが発生している間に電気的性質を測定し、この性質測定に応答して電流のパラメータを変化させる、請求項31〜33のいずれか1項に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、バーストのうちの1つが発生している間に測定した上記性質の値を、別のバーストが発生している間に測定した上記性質の値と比較し、この数値比較の結果に応答して電流のパラメータを変化させる、請求項34に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、単一のバーストの間に上記性質の値の変化を検出し、この変化の検出に応答して電流のパラメータを変化させる、請求項34に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、2つのバーストの間に約1ミリ秒よりも長い時間を確保する、請求項31〜33のいずれか1項に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、2つのバーストの間に約50ミリ秒未満の時間を確保する、請求項31〜33のいずれか1項に記載の装置。
- 物質が被験対象の体表に存在する皮膚を容易に通過できるようにするための装置であって、
ハウジングと;
このハウジングに接続された電極(ただしこの電極は、
皮膚に挿入される第1の部分と、
皮膚の外部に留まってこのハウジングから皮膚への圧縮力を伝える第2の部分を備える)と;
この電極からの物質を皮膚を通じて容易に供給するため、この電極を駆動して、皮膚の表皮角質層の切除を可能にする電流を皮膚に印加する制御ユニットとを備える装置。 - 上記電極の第2の部分の特徴的な直径が、この第2の部分が皮膚に挿入されるのを抑制する大きさである、請求項39に記載の装置。
- 上記第2の部分が実質的に非導電性である、請求項40に記載の装置。
- 上記第2の部分が皮膚に挿入されることを抑制するため、上記制御ユニットが、この第2の部分と皮膚の接触を検出し、その接触に応答して電流を停止する、請求項39に記載の装置。
- 上記制御ユニットが、上記電流に応答して発生した1つ以上のスパークを検出する、請求項39に記載の装置。
- 上記電極が物質を含む、請求項10に記載の装置。
- 上記第1の部分が物質を含む、請求項10に記載の装置。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/859,645 US6611706B2 (en) | 1998-11-09 | 2001-05-17 | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
PCT/IL2002/000375 WO2002091934A2 (en) | 2001-05-17 | 2002-05-15 | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004533296A true JP2004533296A (ja) | 2004-11-04 |
JP4638130B2 JP4638130B2 (ja) | 2011-02-23 |
Family
ID=25331402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002588855A Expired - Fee Related JP4638130B2 (ja) | 2001-05-17 | 2002-05-15 | 皮膚を通じた薬剤供給装置 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6611706B2 (ja) |
EP (3) | EP1955731B1 (ja) |
JP (1) | JP4638130B2 (ja) |
WO (1) | WO2002091934A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007513939A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-05-31 | トランスファーマ メディカル リミテッド | ポリペプチドの持続性送達用経皮システム |
JP2007521258A (ja) * | 2003-06-23 | 2007-08-02 | トランスファーマ メディカル リミテッド | 化粧剤用経皮送達システム |
JP2010525887A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | パス・サイエンティフィック・エルエルシー | 複数のマイクロ導管を形成するための方法および装置 |
KR20190134695A (ko) * | 2017-03-27 | 2019-12-04 | 노보셀 리미티드 | 피내 용액 전달을 위한 시스템, 장치, 및 방법 |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7267675B2 (en) * | 1996-01-05 | 2007-09-11 | Thermage, Inc. | RF device with thermo-electric cooler |
US7229436B2 (en) | 1996-01-05 | 2007-06-12 | Thermage, Inc. | Method and kit for treatment of tissue |
US7473251B2 (en) * | 1996-01-05 | 2009-01-06 | Thermage, Inc. | Methods for creating tissue effect utilizing electromagnetic energy and a reverse thermal gradient |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
EP1056501B1 (en) | 1998-02-24 | 2005-11-16 | Boston Scientific Limited | High flow rate dialysis catheters and related methods |
US6611706B2 (en) * | 1998-11-09 | 2003-08-26 | Transpharma Ltd. | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
EP1163024B1 (en) * | 1999-01-28 | 2003-12-17 | Cyto Pulse Sciences, Inc. | Delivery of macromolecules into cells |
US6792306B2 (en) * | 2000-03-10 | 2004-09-14 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Finger-mounted electrokinetic delivery system for self-administration of medicaments and methods therefor |
US6256533B1 (en) * | 1999-06-09 | 2001-07-03 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array |
US6300108B1 (en) * | 1999-07-21 | 2001-10-09 | The Regents Of The University Of California | Controlled electroporation and mass transfer across cell membranes |
US7113821B1 (en) * | 1999-08-25 | 2006-09-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery |
US7133717B2 (en) * | 1999-08-25 | 2006-11-07 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling |
USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
US8251986B2 (en) * | 2000-08-17 | 2012-08-28 | Angiodynamics, Inc. | Method of destroying tissue cells by eletroporation |
US6795728B2 (en) | 2001-08-17 | 2004-09-21 | Minnesota Medical Physics, Llc | Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits by electroporation |
US6892099B2 (en) | 2001-02-08 | 2005-05-10 | Minnesota Medical Physics, Llc | Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits, virtual face lift and body sculpturing by electroporation |
US6697670B2 (en) | 2001-08-17 | 2004-02-24 | Minnesota Medical Physics, Llc | Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits by electroporation with improved comfort of patients |
US7131987B2 (en) | 2000-10-16 | 2006-11-07 | Corium International, Inc. | Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation |
US7828827B2 (en) | 2002-05-24 | 2010-11-09 | Corium International, Inc. | Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures |
US6821281B2 (en) | 2000-10-16 | 2004-11-23 | The Procter & Gamble Company | Microstructures for treating and conditioning skin |
US6663820B2 (en) * | 2001-03-14 | 2003-12-16 | The Procter & Gamble Company | Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography |
US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
ES2587187T3 (es) | 2001-05-01 | 2016-10-21 | A. V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Composición bioadhesiva absorbente de agua bifásica |
US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
CA2445086C (en) | 2001-05-01 | 2008-04-08 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions |
USRE42016E1 (en) | 2001-08-13 | 2010-12-28 | Angiodynamics, Inc. | Apparatus and method for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US7130697B2 (en) * | 2002-08-13 | 2006-10-31 | Minnesota Medical Physics Llc | Apparatus and method for the treatment of benign prostatic hyperplasia |
US6994706B2 (en) | 2001-08-13 | 2006-02-07 | Minnesota Medical Physics, Llc | Apparatus and method for treatment of benign prostatic hyperplasia |
US20040087992A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-05-06 | Vladimir Gartstein | Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures |
MXPA04005770A (es) * | 2001-12-14 | 2005-05-17 | Genetronics Inc | Metodos para la inmunizacion con polinucleotidos asistida por particulas utilizando un campo electrico de impulsos. |
AU2003226605A1 (en) * | 2002-04-19 | 2003-11-03 | Transpharma Medical Ltd. | Handheld transdermal drug delivery and analyte extraction |
JP2005533607A (ja) | 2002-07-25 | 2005-11-10 | シャーウッド・サービシーズ・アクチェンゲゼルシャフト | 引きずり検知能を有する電気外科用ペンシル |
US20040059282A1 (en) * | 2002-09-25 | 2004-03-25 | Flock Stephen T. | Microsurgical tissue treatment system |
US7383084B2 (en) * | 2002-10-31 | 2008-06-03 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
IL152573A (en) * | 2002-10-31 | 2009-11-18 | Transpharma Medical Ltd | A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea |
IL152575A (en) * | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
IL152574A (en) | 2002-10-31 | 2009-09-22 | Transpharma Medical Ltd | A system for passing through the skin of dry items or dried medicines |
US7662404B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-02-16 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides |
US8133505B2 (en) * | 2002-10-31 | 2012-03-13 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications |
US7244257B2 (en) | 2002-11-05 | 2007-07-17 | Sherwood Services Ag | Electrosurgical pencil having a single button variable control |
WO2004073753A2 (en) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Sherwood Services Ag | Motion detector for controlling electrosurgical output |
US7578954B2 (en) * | 2003-02-24 | 2009-08-25 | Corium International, Inc. | Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes |
JP4381705B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2009-12-09 | シスメックス株式会社 | 経皮的分析物抽出システムと分析システムおよび経皮的分析物抽出方法と分析方法 |
GB2406519B (en) | 2003-09-30 | 2007-04-25 | David John Chapman-Jones | Dressing for tissue treatment |
US7503917B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-03-17 | Covidien Ag | Electrosurgical pencil with improved controls |
US7156842B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-01-02 | Sherwood Services Ag | Electrosurgical pencil with improved controls |
US7879033B2 (en) * | 2003-11-20 | 2011-02-01 | Covidien Ag | Electrosurgical pencil with advanced ES controls |
AU2004311842C1 (en) | 2003-12-24 | 2011-01-06 | The Regents Of The University Of California | Tissue ablation with irreversible electroporation |
US8298222B2 (en) | 2003-12-24 | 2012-10-30 | The Regents Of The University Of California | Electroporation to deliver chemotherapeutics and enhance tumor regression |
IL160033A0 (en) * | 2004-01-25 | 2004-06-20 | Transpharma Medical Ltd | Transdermal delivery system for polynucleotides |
WO2005074894A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Corium International | Rapidly dissolving film for delivery of an active agent |
GB0405200D0 (en) * | 2004-03-08 | 2004-04-21 | Pfizer Ltd | Combinations comprising alpha-2-delta ligands |
CA2560840C (en) | 2004-03-24 | 2014-05-06 | Corium International, Inc. | Transdermal delivery device |
EP1742588B1 (en) | 2004-04-01 | 2016-10-19 | The General Hospital Corporation | Apparatus for dermatological treatment and tissue reshaping |
US7666914B2 (en) * | 2004-06-03 | 2010-02-23 | Richlin David M | Topical preparation and method for transdermal delivery and localization of therapeutic agents |
EP1768742A4 (en) * | 2004-07-06 | 2007-10-17 | Transpharma Medical Ltd | ADMINISTRATION SYSTEM FOR TRANSDERMAL IMMUNIZATION |
CN103497713B (zh) | 2004-08-05 | 2018-07-17 | 考里安国际公司 | 粘合剂组合物 |
US20060047281A1 (en) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | Syneron Medical Ltd. | Method and system for invasive skin treatment |
EP1848498A4 (en) * | 2004-11-18 | 2009-12-16 | Transpharma Medical Ltd | ASSOCIATED MICRO-CHANNEL PRODUCTION AND IONTOPHORESIS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF PHARMACEUTICAL AGENTS |
US8096303B2 (en) | 2005-02-08 | 2012-01-17 | Koninklijke Philips Electronics N.V | Airway implants and methods and devices for insertion and retrieval |
US8371307B2 (en) | 2005-02-08 | 2013-02-12 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Methods and devices for the treatment of airway obstruction, sleep apnea and snoring |
US8157807B2 (en) | 2005-06-02 | 2012-04-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Skin treatment including patterned light |
US20060276859A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Photopatterning of skin |
US8679101B2 (en) * | 2005-03-04 | 2014-03-25 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for temporary hair removal |
US8529560B2 (en) | 2005-03-04 | 2013-09-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Hair treatment system |
US8540701B2 (en) | 2005-03-04 | 2013-09-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Hair treatment system |
US7856263B2 (en) * | 2005-04-22 | 2010-12-21 | Travanti Pharma Inc. | Transdermal systems for the delivery of therapeutic agents including granisetron using iontophoresis |
US20060264752A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-23 | The Regents Of The University Of California | Electroporation controlled with real time imaging |
CA2612866A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-23 | Corium International, Inc. | Permeabilization of biological membranes |
EP1888001B1 (en) * | 2005-06-10 | 2014-08-06 | Syneron Medical Ltd. | Patch for transdermal drug delivery |
US7655003B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-02-02 | Smith & Nephew, Inc. | Electrosurgical power control |
US20060293725A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Boris Rubinsky | Methods and systems for treating fatty tissue sites using electroporation |
US8114070B2 (en) * | 2005-06-24 | 2012-02-14 | Angiodynamics, Inc. | Methods and systems for treating BPH using electroporation |
US20060293731A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Boris Rubinsky | Methods and systems for treating tumors using electroporation |
US20060293730A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Boris Rubinsky | Methods and systems for treating restenosis sites using electroporation |
US7500974B2 (en) | 2005-06-28 | 2009-03-10 | Covidien Ag | Electrode with rotatably deployable sheath |
US9055958B2 (en) | 2005-06-29 | 2015-06-16 | The Invention Science Fund I, Llc | Hair modification using converging light |
US20070009542A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Galit Levin | Method and device for transdermal immunization |
US20070038270A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-02-15 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Multi step photopatterning of skin |
US8386030B2 (en) | 2005-08-08 | 2013-02-26 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
US7828794B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-11-09 | Covidien Ag | Handheld electrosurgical apparatus for controlling operating room equipment |
JPWO2007026671A1 (ja) * | 2005-08-29 | 2009-03-05 | Tti・エルビュー株式会社 | センサからの情報により投与すべき薬剤の選定を行うイオントフォレーシス装置 |
US20070048340A1 (en) * | 2005-08-31 | 2007-03-01 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Multi step patterning of a skin surface |
US7890164B2 (en) | 2005-09-15 | 2011-02-15 | Tti Ellebeau, Inc. | Iontophoresis device |
US20070071807A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-03-29 | Hidero Akiyama | Capsule-type drug-releasing device and capsule-type drug-releasing device system |
US20070078502A1 (en) * | 2005-10-05 | 2007-04-05 | Thermage, Inc. | Method and apparatus for estimating a local impedance factor |
US7957815B2 (en) * | 2005-10-11 | 2011-06-07 | Thermage, Inc. | Electrode assembly and handpiece with adjustable system impedance, and methods of operating an energy-based medical system to treat tissue |
US8702691B2 (en) * | 2005-10-19 | 2014-04-22 | Thermage, Inc. | Treatment apparatus and methods for delivering energy at multiple selectable depths in tissue |
NZ568700A (en) | 2005-11-28 | 2012-03-30 | Marinus Pharmaceuticals | Solid stabilized particulate formulations comprising ganaxolone |
JP4804904B2 (ja) * | 2005-12-09 | 2011-11-02 | Tti・エルビュー株式会社 | イオントフォレーシス装置包装品 |
US10799285B2 (en) * | 2005-12-22 | 2020-10-13 | Inmode Ltd. | Skin rejuvenation resurfacing device and method of use |
US8048089B2 (en) | 2005-12-30 | 2011-11-01 | Edge Systems Corporation | Apparatus and methods for treating the skin |
US20070156135A1 (en) * | 2006-01-03 | 2007-07-05 | Boris Rubinsky | System and methods for treating atrial fibrillation using electroporation |
US20070185431A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Kern Dale G | Galvanic Current Skin Treatment |
US20070260240A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Sherwood Services Ag | Soft tissue RF transection and resection device |
US8246611B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-08-21 | Candela Corporation | Treatment of skin by spatial modulation of thermal heating |
WO2008048620A2 (en) | 2006-10-16 | 2008-04-24 | The Regents Of The University Of California | Gels with predetermined conductivity used in irreversible electroporation of tissue |
BRPI0717721A2 (pt) | 2006-11-28 | 2013-10-29 | Marinus Pharmaceuticals | "partículas complexadas de drogas, composição farmacêutica, uso de uma composição farmacêutica, partículas complexadas de droga estabilizadas no tamanho, método para a preparação de partículas estabilizadas da droga, composição farmacêutica sólida, comprimido oral ingerível e composição líquida em nanopartículas estabilizadas no tamanho" |
JP5383497B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-01-08 | Tti・エルビュー株式会社 | 装置、例として経皮送達装置に給電し且つ/又は当該装置を制御するシステム及び装置 |
US20080132884A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Boris Rubinsky | Systems for treating tissue sites using electroporation |
WO2008091602A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Corium International, Inc. | Applicators for microneedle arrays |
WO2008091983A2 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Thermage, Inc. | Treatment apparatus and methods for inducing microburn patterns in tissue |
US9283029B2 (en) * | 2007-01-31 | 2016-03-15 | Alma Lasers Ltd. | Skin treatment using a multi-discharge applicator |
CA2686093C (en) | 2007-04-16 | 2018-05-08 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
US20080269735A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Agustina Vila Echague | Optical array for treating biological tissue |
US8095213B1 (en) * | 2007-05-31 | 2012-01-10 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal patch |
US7853320B1 (en) | 2007-05-31 | 2010-12-14 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal device having mechanical assist for porator-to-skin contact |
US8047399B1 (en) | 2007-07-05 | 2011-11-01 | Purdue Pharma L.P. | Dispenser for transdermal devices |
US8216218B2 (en) * | 2007-07-10 | 2012-07-10 | Thermage, Inc. | Treatment apparatus and methods for delivering high frequency energy across large tissue areas |
US8152800B2 (en) * | 2007-07-30 | 2012-04-10 | Vivant Medical, Inc. | Electrosurgical systems and printed circuit boards for use therewith |
US8506565B2 (en) | 2007-08-23 | 2013-08-13 | Covidien Lp | Electrosurgical device with LED adapter |
US20100121307A1 (en) * | 2007-08-24 | 2010-05-13 | Microfabrica Inc. | Microneedles, Microneedle Arrays, Methods for Making, and Transdermal and/or Intradermal Applications |
EP2200666B1 (en) * | 2007-10-09 | 2014-12-03 | Syneron Medical Ltd. | Magnetic patch coupling |
WO2009048607A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Corium International, Inc. | Vaccine delivery via microneedle arrays |
JP5612474B2 (ja) * | 2007-10-17 | 2014-10-22 | トランスファーマ メディカル リミテッド | 溶出速度の検証 |
CA2704164A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Transpharma Medical Ltd. | Vertical patch drying |
US8235987B2 (en) | 2007-12-05 | 2012-08-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Thermal penetration and arc length controllable electrosurgical pencil |
CN101969873B (zh) | 2007-12-05 | 2015-05-13 | 赛诺龙医疗公司 | 一次性电磁能施用器以及使用它的方法 |
JP5508285B2 (ja) | 2008-01-04 | 2014-05-28 | エッジ システムズ コーポレーション | 皮膚を治療するための装置および方法 |
US20090187159A1 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | California Institute Of Technology | Chronically implantable hybrid cannula-microelectrode system for continuous monitoring electrophysiological signals during infusion of a chemical or pharmaceutical agent |
EP2561819B1 (en) | 2008-01-17 | 2015-01-07 | Syneron Medical Ltd. | Hair removal apparatus for personal use |
KR20100115748A (ko) | 2008-01-24 | 2010-10-28 | 시네론 메디컬 리미티드 | 지방 조직 치료 장치, 기기, 및 방법 |
WO2009121009A2 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | The Regents Of The University Of California | Irreversible electroporation device for use in attenuating neointimal |
US20100004623A1 (en) * | 2008-03-27 | 2010-01-07 | Angiodynamics, Inc. | Method for Treatment of Complications Associated with Arteriovenous Grafts and Fistulas Using Electroporation |
US8636733B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-01-28 | Covidien Lp | Electrosurgical pencil including improved controls |
US8663219B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-03-04 | Covidien Lp | Electrosurgical pencil including improved controls |
US8597292B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-12-03 | Covidien Lp | Electrosurgical pencil including improved controls |
US8494608B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-23 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for mapping a structure |
US8926606B2 (en) * | 2009-04-09 | 2015-01-06 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Integration of very short electric pulses for minimally to noninvasive electroporation |
US10117707B2 (en) | 2008-04-29 | 2018-11-06 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies |
US10238447B2 (en) | 2008-04-29 | 2019-03-26 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | System and method for ablating a tissue site by electroporation with real-time monitoring of treatment progress |
US9867652B2 (en) | 2008-04-29 | 2018-01-16 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Irreversible electroporation using tissue vasculature to treat aberrant cell masses or create tissue scaffolds |
WO2009134876A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Irreversible electroporation to create tissue scaffolds |
US11254926B2 (en) | 2008-04-29 | 2022-02-22 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Devices and methods for high frequency electroporation |
US11272979B2 (en) | 2008-04-29 | 2022-03-15 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies |
US10272178B2 (en) | 2008-04-29 | 2019-04-30 | Virginia Tech Intellectual Properties Inc. | Methods for blood-brain barrier disruption using electrical energy |
US9198733B2 (en) | 2008-04-29 | 2015-12-01 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Treatment planning for electroporation-based therapies |
US8992517B2 (en) | 2008-04-29 | 2015-03-31 | Virginia Tech Intellectual Properties Inc. | Irreversible electroporation to treat aberrant cell masses |
US10245098B2 (en) | 2008-04-29 | 2019-04-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Acute blood-brain barrier disruption using electrical energy based therapy |
US9283051B2 (en) | 2008-04-29 | 2016-03-15 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | System and method for estimating a treatment volume for administering electrical-energy based therapies |
US10702326B2 (en) | 2011-07-15 | 2020-07-07 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Device and method for electroporation based treatment of stenosis of a tubular body part |
WO2009137800A2 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Angiodynamics, Inc. | Electroporation device and method |
US20090291127A1 (en) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
US9173704B2 (en) * | 2008-06-20 | 2015-11-03 | Angiodynamics, Inc. | Device and method for the ablation of fibrin sheath formation on a venous catheter |
US9681909B2 (en) * | 2008-06-23 | 2017-06-20 | Angiodynamics, Inc. | Treatment devices and methods |
US8162937B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-04-24 | Tyco Healthcare Group Lp | High volume fluid seal for electrosurgical handpiece |
US20100017750A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Avner Rosenberg | User interface |
US9314293B2 (en) * | 2008-07-16 | 2016-04-19 | Syneron Medical Ltd | RF electrode for aesthetic and body shaping devices and method of using same |
US8221411B2 (en) * | 2008-07-28 | 2012-07-17 | Medtronic, Inc. | Systems and methods for cardiac tissue electroporation ablation |
EP2331200B1 (en) * | 2008-09-02 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma USA, Inc. | Sacrificial electrode design and delivery species suitable for prolonged iontophoresis application periods |
US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
WO2010032235A1 (en) | 2008-09-21 | 2010-03-25 | Syneron Medical Ltd. | A method and apparatus for personal skin treatment |
JP2012504163A (ja) * | 2008-09-30 | 2012-02-16 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 経皮持続送達ドネペジル組成物および該組成物を使用する方法 |
CN102271612B (zh) * | 2008-11-05 | 2014-07-09 | 美迪克N.R.G.有限公司 | 用于牙齿内的牙根管的灭菌和/或消毒的设备 |
US8357150B2 (en) | 2009-07-20 | 2013-01-22 | Syneron Medical Ltd. | Method and apparatus for fractional skin treatment |
US20110301628A1 (en) * | 2008-12-05 | 2011-12-08 | Yossi Gross | Techniques for use with a nail penetration device |
US20100152725A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Angiodynamics, Inc. | Method and system for tissue treatment utilizing irreversible electroporation and thermal track coagulation |
US8882758B2 (en) * | 2009-01-09 | 2014-11-11 | Solta Medical, Inc. | Tissue treatment apparatus and systems with pain mitigation and methods for mitigating pain during tissue treatments |
AU2010204986B2 (en) | 2009-01-14 | 2016-06-02 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
US8753335B2 (en) * | 2009-01-23 | 2014-06-17 | Angiodynamics, Inc. | Therapeutic energy delivery device with rotational mechanism |
WO2010093692A2 (en) * | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Hobbs Eamonn P | Irreversible electroporation and tissue regeneration |
US8231620B2 (en) | 2009-02-10 | 2012-07-31 | Tyco Healthcare Group Lp | Extension cutting blade |
US20100211055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-19 | Shimon Eckhouse | Method for body toning and an integrated data management system for the same |
US8606366B2 (en) | 2009-02-18 | 2013-12-10 | Syneron Medical Ltd. | Skin treatment apparatus for personal use and method for using same |
EP2730313A1 (en) | 2009-02-25 | 2014-05-14 | Syneron Medical Ltd. | Electrical skin rejuvenation |
US11382681B2 (en) | 2009-04-09 | 2022-07-12 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Device and methods for delivery of high frequency electrical pulses for non-thermal ablation |
US11638603B2 (en) | 2009-04-09 | 2023-05-02 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Selective modulation of intracellular effects of cells using pulsed electric fields |
WO2010120847A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Old Dominion University Research Foundation | System and method for applying plasma sparks to tissue |
KR102560518B1 (ko) | 2009-04-16 | 2023-07-28 | 이노비오 파마수티컬즈, 인크. | 비접촉식 전기천공 전극을 포함하는 디바이스 |
USD630321S1 (en) | 2009-05-08 | 2011-01-04 | Angio Dynamics, Inc. | Probe handle |
WO2010138919A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Angiodynamics, Inc. | System and method for synchronizing energy delivery to the cardiac rhythm |
US9895189B2 (en) | 2009-06-19 | 2018-02-20 | Angiodynamics, Inc. | Methods of sterilization and treating infection using irreversible electroporation |
US20110118732A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | The Regents Of The University Of California | Controlled irreversible electroporation |
US20100178307A1 (en) * | 2010-01-13 | 2010-07-15 | Jianye Wen | Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same |
JP6327852B2 (ja) | 2010-05-04 | 2018-05-23 | コリウム インターナショナル, インコーポレイテッド | 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス |
EP2627274B1 (en) | 2010-10-13 | 2022-12-14 | AngioDynamics, Inc. | System for electrically ablating tissue of a patient |
WO2012088149A2 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | High-frequency electroporation for cancer therapy |
JP5801590B2 (ja) * | 2011-04-11 | 2015-10-28 | シスメックス株式会社 | 生体成分測定方法 |
US8998985B2 (en) | 2011-07-25 | 2015-04-07 | Rainbow Medical Ltd. | Sinus stent |
US9078665B2 (en) | 2011-09-28 | 2015-07-14 | Angiodynamics, Inc. | Multiple treatment zone ablation probe |
US9414881B2 (en) | 2012-02-08 | 2016-08-16 | Angiodynamics, Inc. | System and method for increasing a target zone for electrical ablation |
EP3677252B1 (en) | 2012-03-19 | 2023-06-28 | Cidara Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for echinocandin class compounds |
KR101979746B1 (ko) | 2012-09-13 | 2019-05-17 | (주)아모레퍼시픽 | 전기 천공 장치 |
AU2013364053B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-08-30 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
KR101257022B1 (ko) * | 2013-01-03 | 2013-04-24 | (주)하늘마음바이오 | 고주파 치료기용 압력 감지 타입 전극 유닛 |
US20140257036A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Ohio University | Method And Device For Detecting Thermal Effects Of Tissue Ablation On A Tissue Of A Patient |
RU2674083C2 (ru) | 2013-03-12 | 2018-12-04 | Кориум Интернэшнл, Инк. | Аппликаторы с микровыступами |
ES2761580T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-05-20 | Corium Inc | Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación |
WO2014150293A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Corium International, Inc. | Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use |
US10384046B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-20 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use |
ITRM20130154A1 (it) * | 2013-03-15 | 2014-09-16 | Lgm S R L | Dispositivo per la veicolazione di un principio attivo |
EP3903704B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-11-02 | HydraFacial LLC | Devices and systems for treating the skin |
CA2903459C (en) | 2013-03-15 | 2024-02-20 | Corium International, Inc. | Multiple impact microprojection applicators and methods of use |
US10166321B2 (en) | 2014-01-09 | 2019-01-01 | Angiodynamics, Inc. | High-flow port and infusion needle systems |
CN106715682A (zh) | 2014-05-12 | 2017-05-24 | 弗吉尼亚暨州立大学知识产权公司 | 使用脉冲电场选择性调节细胞的胞内影响 |
GB201415611D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Strathclyde | Apparatus for topical application of material |
EP3188714A1 (en) | 2014-09-04 | 2017-07-12 | Corium International, Inc. | Microstructure array, methods of making, and methods of use |
US9839644B2 (en) | 2014-09-09 | 2017-12-12 | ARKAY Therapeutics, LLC | Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome |
US10694972B2 (en) | 2014-12-15 | 2020-06-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Devices, systems, and methods for real-time monitoring of electrophysical effects during tissue treatment |
CA2971728A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Edge Systems Llc | Devices for treating the skin using a rollerball |
US10857093B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-12-08 | Corium, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
FR3043332B1 (fr) * | 2015-11-06 | 2019-05-10 | Seb S.A. | Dispositif d'application d'un produit a distribuer sur la peau d'un utilisateur par iontophorese |
US10226625B2 (en) | 2016-11-03 | 2019-03-12 | Nano Retina Ltd. | Surgical techniques for implantation of a retinal implant |
US10272244B2 (en) | 2016-11-03 | 2019-04-30 | Nano Retina Ltd. | Retinal implant fixation |
US10905492B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-02-02 | Angiodynamics, Inc. | Techniques for irreversible electroporation using a single-pole tine-style internal device communicating with an external surface electrode |
CN107347370A (zh) * | 2017-08-31 | 2017-11-17 | 太仓市山姆绿丰农产品专业合作社 | 一种具有检测功能的玉米剥皮机 |
US11607537B2 (en) | 2017-12-05 | 2023-03-21 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Method for treating neurological disorders, including tumors, with electroporation |
US11251635B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-02-15 | Welch Allyn, Inc. | Vital signs monitor with a removable and dischargable battery |
US11925405B2 (en) | 2018-03-13 | 2024-03-12 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Treatment planning system for immunotherapy enhancement via non-thermal ablation |
US11311329B2 (en) | 2018-03-13 | 2022-04-26 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Treatment planning for immunotherapy based treatments using non-thermal ablation techniques |
CA3106619A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Paul Weber | Apparatus and methods for minimally invasive dissection and modification of tissues |
US11950835B2 (en) | 2019-06-28 | 2024-04-09 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Cycled pulsing to mitigate thermal damage for multi-electrode irreversible electroporation therapy |
US11564732B2 (en) | 2019-12-05 | 2023-01-31 | Covidien Lp | Tensioning mechanism for bipolar pencil |
USD1016615S1 (en) | 2021-09-10 | 2024-03-05 | Hydrafacial Llc | Container for a skin treatment device |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4846179A (en) * | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Connor Edward O | Electro-medical method and apparatus for treating folliculitis and cutaneous infected conditions |
JPH03502416A (ja) * | 1988-01-21 | 1991-06-06 | マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー | エレクトロポレーションを利用した診断装置及び分子の組織内移動装置 |
WO1998055000A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Braun Aktiengesellschaft | Epilationsgerät und epilationsverfahren |
JPH1147284A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Shinichi Higano | 点電極素子を用いた弱電気麻酔 |
WO2000027473A1 (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Elecsys Ltd. | Transdermal drug delivery and analyte extraction |
WO2000038781A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Elecsys Ltd. | Transdermal delivery of fine powders |
WO2000047274A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Gmp Drug Delivery, Inc. | Iontophoresis, electroporation and combination patches for local drug delivery |
WO2001013989A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Johnson And Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for drug delivery and diagnostic sampling |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3964482A (en) | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
US4141359A (en) * | 1976-08-16 | 1979-02-27 | University Of Utah | Epidermal iontophoresis device |
US4775361A (en) | 1986-04-10 | 1988-10-04 | The General Hospital Corporation | Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser to enhance percutaneous transport |
US4943290A (en) | 1987-06-23 | 1990-07-24 | Concept Inc. | Electrolyte purging electrode tip |
US5135478A (en) | 1989-05-10 | 1992-08-04 | Drug Delivery Systems Inc. | Multi-signal electrical transdermal drug applicator |
CA2071321C (en) | 1989-05-10 | 2000-12-12 | Dan Sibalis | Multi-signal electrical transdermal drug applicator |
EP0568596A1 (en) | 1991-01-24 | 1993-11-10 | The University Of Maryland | Method and apparatus for multi-dimensional phase fluorescence lifetime imaging |
US5196709A (en) | 1991-05-03 | 1993-03-23 | University Of Maryland Systems | Fluorometry method and apparatus using a semiconductor laser diode as a light source |
EP0694164A1 (en) | 1991-05-03 | 1996-01-31 | Joseph R. Lakowicz | Method for optically measuring chemical analytes |
US5648269A (en) | 1991-05-03 | 1997-07-15 | Joseph R. Lakowicz | pH and pCO2 sensing by luminescent lifetimes and energy transfer |
US5421817A (en) | 1991-05-21 | 1995-06-06 | E.P., Inc. | Non-intrusive analgesic neuroaugmentive and iontophoretic delivery apparatus and management system |
US5571149A (en) | 1991-05-21 | 1996-11-05 | E.P., Inc. | Non-intrusive analgesic neuroaugmentive and iontophoretic delivery apparatus and management system |
US5203328A (en) | 1991-07-17 | 1993-04-20 | Georgia Tech Research Corporation | Apparatus and methods for quantitatively measuring molecular changes in the ocular lens |
US5281825A (en) | 1991-09-05 | 1994-01-25 | The University Of Maryland School Of Medicine | Phase fluorometry using a modulated electroluminescent lamp as a light source |
US5423803A (en) | 1991-10-29 | 1995-06-13 | Thermotrex Corporation | Skin surface peeling process using laser |
AU3235793A (en) | 1991-12-03 | 1993-06-28 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery device and power supply therefor |
CA2084734C (en) | 1991-12-17 | 1998-12-01 | John L. Haynes | Iontophoresis system having features for reducing skin irritation |
US6024733A (en) | 1995-06-07 | 2000-02-15 | Arthrocare Corporation | System and method for epidermal tissue ablation |
US5697882A (en) | 1992-01-07 | 1997-12-16 | Arthrocare Corporation | System and method for electrosurgical cutting and ablation |
US6142992A (en) | 1993-05-10 | 2000-11-07 | Arthrocare Corporation | Power supply for limiting power in electrosurgery |
US6210402B1 (en) | 1995-11-22 | 2001-04-03 | Arthrocare Corporation | Methods for electrosurgical dermatological treatment |
US5902272A (en) | 1992-01-07 | 1999-05-11 | Arthrocare Corporation | Planar ablation probe and method for electrosurgical cutting and ablation |
US6159194A (en) | 1992-01-07 | 2000-12-12 | Arthrocare Corporation | System and method for electrosurgical tissue contraction |
DE69326967T2 (de) | 1992-01-17 | 2000-06-15 | Lakowicz Joseph R | Phasenmodulationsenergieübertragungsfluoroimmunassay |
US5246867A (en) | 1992-01-17 | 1993-09-21 | University Of Maryland At Baltimore | Determination and quantification of saccharides by luminescence lifetimes and energy transfer |
US5165418B1 (en) | 1992-03-02 | 1999-12-14 | Nikola I Tankovich | Blood sampling device and method using a laser |
US5232441A (en) | 1992-05-18 | 1993-08-03 | Physion S.R.L. | Method of treating schistosomal infestations by iontophoresis |
US5688233A (en) | 1992-08-17 | 1997-11-18 | Genetronics, Inc. | Electronincorporation enhanced transdermal delivery of molecules |
US5462520A (en) | 1992-08-17 | 1995-10-31 | Genetronics, Inc. | Transsurface drug delivery by electrofusion of microbubbles to the tissue surface |
US5464386A (en) | 1992-08-17 | 1995-11-07 | Genetronics, Inc. | Transdermal drug delivery by electroincorporation of vesicles |
US5720772A (en) | 1992-10-20 | 1998-02-24 | Esc Medical Systems Ltd. | Method and apparatus for therapeutic electromagnetic treatment |
US5409835A (en) | 1992-12-30 | 1995-04-25 | The University Of Maryland At Baltimore | Long-wavelength fluorescent probe compounds for calcium ions and their use in ratiometrically measuring calcium ion concentrations |
US5380272A (en) | 1993-01-28 | 1995-01-10 | Scientific Innovations Ltd. | Transcutaneous drug delivery applicator |
JP2916736B2 (ja) | 1993-03-04 | 1999-07-05 | 宇部興産株式会社 | 種子消毒剤 |
FR2703253B1 (fr) | 1993-03-30 | 1995-06-23 | Centre Nat Rech Scient | Applicateur d'impulsions electriques pour traitement de tissus biologiques. |
US5439440A (en) | 1993-04-01 | 1995-08-08 | Genetronics, Inc. | Electroporation system with voltage control feedback for clinical applications |
US6235020B1 (en) | 1993-05-10 | 2001-05-22 | Arthrocare Corporation | Power supply and methods for fluid delivery in electrosurgery |
US6117109A (en) | 1995-11-22 | 2000-09-12 | Arthrocare Corporation | Systems and methods for electrosurgical incisions on external skin surfaces |
US5445609A (en) | 1993-05-28 | 1995-08-29 | Alza Corporation | Electrotransport agent delivery device having a disposable component and a removable liner |
US5885211A (en) | 1993-11-15 | 1999-03-23 | Spectrix, Inc. | Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte |
US5458140A (en) | 1993-11-15 | 1995-10-17 | Non-Invasive Monitoring Company (Nimco) | Enhancement of transdermal monitoring applications with ultrasound and chemical enhancers |
IL108775A (en) | 1994-02-25 | 2003-09-17 | Univ Ramot | Method for efficient incorporation of molecules into cells |
US5660991A (en) | 1994-10-28 | 1997-08-26 | Lakowicz; Joseph R. | Long lifetime anisotropy (polarization) probes for clinical chemistry, immunoassays, affinity assays and biomedical research |
US5697896A (en) | 1994-12-08 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Electrotransport delivery device |
US5628310A (en) | 1995-05-19 | 1997-05-13 | Joseph R. Lakowicz | Method and apparatus to perform trans-cutaneous analyte monitoring |
US6238391B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-29 | Arthrocare Corporation | Systems for tissue resection, ablation and aspiration |
US5983130A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Electrotransport agent delivery method and apparatus |
US6041253A (en) | 1995-12-18 | 2000-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Effect of electric field and ultrasound for transdermal drug delivery |
US5983131A (en) | 1995-08-11 | 1999-11-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Apparatus and method for electroporation of tissue |
CA2199002C (en) | 1995-08-29 | 1999-02-23 | Jonathan A. Eppstein | Microporation of human skin for drug delivery and monitoring applications |
US5688232A (en) | 1995-09-28 | 1997-11-18 | Becton Dickinson And Company | Iontophoretic drug delivery device having an improved controller |
US6228078B1 (en) | 1995-11-22 | 2001-05-08 | Arthrocare Corporation | Methods for electrosurgical dermatological treatment |
US6090106A (en) | 1996-01-09 | 2000-07-18 | Gyrus Medical Limited | Electrosurgical instrument |
US5792049A (en) | 1996-01-17 | 1998-08-11 | Spectrx, Inc. | Spectroscopic system with disposable calibration device |
US6045502A (en) | 1996-01-17 | 2000-04-04 | Spectrx, Inc. | Analyzing system with disposable calibration device |
US5860421A (en) | 1996-01-17 | 1999-01-19 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for calibrating measurement systems |
US5924981A (en) | 1996-01-17 | 1999-07-20 | Spectrx, Inc. | Disposable calibration target |
US6002482A (en) | 1996-01-17 | 1999-12-14 | Spectrx, Inc. | Disposable calibration device |
AU3880697A (en) | 1996-07-03 | 1998-01-21 | Altea Technologies, Inc. | Multiple mechanical microporation of skin or mucosa |
US5911223A (en) | 1996-08-09 | 1999-06-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Introduction of modifying agents into skin by electroporation |
US5759767A (en) | 1996-10-11 | 1998-06-02 | Joseph R. Lakowicz | Two-photon and multi-photon measurement of analytes in animal and human tissues and fluids |
US6076012A (en) | 1996-12-19 | 2000-06-13 | Ep Technologies, Inc. | Structures for supporting porous electrode elements |
US5938657A (en) | 1997-02-05 | 1999-08-17 | Sahar Technologies, Inc. | Apparatus for delivering energy within continuous outline |
US5991655A (en) * | 1997-03-03 | 1999-11-23 | Drug Delivery Systems, Inc. | Iontophoretic drug delivery device and method of manufacturing the same |
US6030399A (en) | 1997-06-04 | 2000-02-29 | Spectrx, Inc. | Fluid jet blood sampling device and methods |
US6009344A (en) | 1997-07-25 | 1999-12-28 | Becton, Dickinson And Company | Iontophoretic drug delivery system |
JP4061022B2 (ja) | 1997-12-11 | 2008-03-12 | アルザ・コーポレーション | 経皮輸送剤の流量促進装置 |
DK1037686T3 (da) | 1997-12-11 | 2006-01-02 | Alza Corp | Apparat til forögelse af transdermal gennemströmning af midler |
US6055451A (en) | 1997-12-12 | 2000-04-25 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for determining tissue characteristics |
US6104952A (en) | 1998-01-07 | 2000-08-15 | Tu; Lily Chen | Devices for treating canker sores, tissues and methods thereof |
US6022316A (en) | 1998-03-06 | 2000-02-08 | Spectrx, Inc. | Apparatus and method for electroporation of microporated tissue for enhancing flux rates for monitoring and delivery applications |
US6173202B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-01-09 | Spectrx, Inc. | Method and apparatus for enhancing flux rates of a fluid in a microporated biological tissue |
US6611706B2 (en) * | 1998-11-09 | 2003-08-26 | Transpharma Ltd. | Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction |
EP1163024B1 (en) * | 1999-01-28 | 2003-12-17 | Cyto Pulse Sciences, Inc. | Delivery of macromolecules into cells |
US6088606A (en) | 1999-03-22 | 2000-07-11 | Spectrx, Inc. | Method and apparatus for determining a duration of a medical condition |
WO2000069515A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Marchitto Kevin S | Remote and local controlled delivery of pharmaceutical compounds using electromagnetic energy |
DE60044084D1 (de) * | 1999-06-04 | 2010-05-12 | Georgia Tech Res Inst | Vorrichtungen zur vergrösserten penetration von mikronadeln in biologischen hautschichten |
JP4412874B2 (ja) | 1999-06-08 | 2010-02-10 | アルテア セラピューティクス コーポレイション | 薄膜組織インターフェイスデバイスを使用する生物学的膜のミクロポレーションのための装置、およびそのための方法 |
KR20010018270A (ko) * | 1999-08-18 | 2001-03-05 | 최영욱 | 전하공급 및 피부 맛사지 장치 |
US7133717B2 (en) * | 1999-08-25 | 2006-11-07 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling |
-
2001
- 2001-05-17 US US09/859,645 patent/US6611706B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-15 JP JP2002588855A patent/JP4638130B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 EP EP08075263.7A patent/EP1955731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 EP EP10182192.4A patent/EP2319445B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-15 EP EP02730666A patent/EP1387640A1/en not_active Ceased
- 2002-05-15 WO PCT/IL2002/000375 patent/WO2002091934A2/en not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-11 US US10/460,484 patent/US7062317B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4846179A (en) * | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Connor Edward O | Electro-medical method and apparatus for treating folliculitis and cutaneous infected conditions |
JPH03502416A (ja) * | 1988-01-21 | 1991-06-06 | マサチユセツツ・インスチチユート・オブ・テクノロジー | エレクトロポレーションを利用した診断装置及び分子の組織内移動装置 |
WO1998055000A1 (de) * | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Braun Aktiengesellschaft | Epilationsgerät und epilationsverfahren |
JPH1147284A (ja) * | 1997-07-30 | 1999-02-23 | Shinichi Higano | 点電極素子を用いた弱電気麻酔 |
WO2000027473A1 (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Elecsys Ltd. | Transdermal drug delivery and analyte extraction |
WO2000038781A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Elecsys Ltd. | Transdermal delivery of fine powders |
WO2000047274A1 (en) * | 1999-02-10 | 2000-08-17 | Gmp Drug Delivery, Inc. | Iontophoresis, electroporation and combination patches for local drug delivery |
WO2001013989A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Johnson And Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for drug delivery and diagnostic sampling |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007521258A (ja) * | 2003-06-23 | 2007-08-02 | トランスファーマ メディカル リミテッド | 化粧剤用経皮送達システム |
JP2007513939A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-05-31 | トランスファーマ メディカル リミテッド | ポリペプチドの持続性送達用経皮システム |
JP2010525887A (ja) * | 2007-05-03 | 2010-07-29 | パス・サイエンティフィック・エルエルシー | 複数のマイクロ導管を形成するための方法および装置 |
KR20190134695A (ko) * | 2017-03-27 | 2019-12-04 | 노보셀 리미티드 | 피내 용액 전달을 위한 시스템, 장치, 및 방법 |
JP2020512098A (ja) * | 2017-03-27 | 2020-04-23 | ノヴォクセル リミテッド | 皮内溶液送達のためのシステム、装置および方法 |
US11439455B2 (en) | 2017-03-27 | 2022-09-13 | Novoxel Ltd. | System, device and method for intradermal solution delivery |
JP7154511B2 (ja) | 2017-03-27 | 2022-10-18 | ノヴォクセル リミテッド | 皮内溶液送達のためのシステム、装置および方法 |
KR102497377B1 (ko) | 2017-03-27 | 2023-02-08 | 노보셀 리미티드 | 피내 용액 전달을 위한 시스템, 장치, 및 방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030212397A1 (en) | 2003-11-13 |
EP1387640A1 (en) | 2004-02-11 |
EP2319445A2 (en) | 2011-05-11 |
US20020058936A1 (en) | 2002-05-16 |
WO2002091934A2 (en) | 2002-11-21 |
US7062317B2 (en) | 2006-06-13 |
EP1955731A3 (en) | 2009-06-24 |
EP2319445B1 (en) | 2015-10-14 |
EP1955731B1 (en) | 2015-08-19 |
JP4638130B2 (ja) | 2011-02-23 |
EP1955731A2 (en) | 2008-08-13 |
EP2319445A3 (en) | 2011-09-28 |
US6611706B2 (en) | 2003-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4638130B2 (ja) | 皮膚を通じた薬剤供給装置 | |
US6597946B2 (en) | Electronic card for transdermal drug delivery and analyte extraction | |
US7133717B2 (en) | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery and diagnostic sampling | |
US6708060B1 (en) | Handheld apparatus and method for transdermal drug delivery and analyte extraction | |
US7113821B1 (en) | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery | |
US7123957B2 (en) | Transdermal drug delivery and analyte extraction | |
US20100198216A1 (en) | Electro-thermotherapy of tissue using penetrating microelectrode array | |
AU2002307781A1 (en) | Handheld apparatus for transdermal drug delivery and analyte extraction | |
WO2003089043A2 (en) | Handheld transdermal drug delivery and analyte extraction | |
CN115605258A (zh) | 使用阻抗监测进行嫩肤的系统和方法 | |
IL158582A (en) | Handheld apparatus for transdermal drug delivery and analyte extraction |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050516 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050516 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080624 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080922 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080930 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081030 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090602 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090609 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091222 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100414 |
|
A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100630 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100713 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101026 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101125 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131203 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4638130 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |