JP2004529065A - リポペプチド抗生物質の抗菌スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、リポペプチド抗生物質の抗菌スルホンアミド誘導体、抗菌スルホンアミド誘導体の製薬組成物、抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法、抗菌スルホンアミド誘導体を使って微生物の成長を阻止する方法および抗菌スルホンアミド誘導体を使って被験体における微生物感染を治療または予防する方法を提供する。抗菌スルホンアミド誘導体は、一般に、アミノコア抗生物質であり、これは、親油性スルホニル基でさらに変性されている。

Description

【０００１】
本願は、２０００年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／２１９，０９５号および２０００年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／２２０，９５０号から米国特許法第１１９条第（ｅ）項に基づく優先権を主張している。上記出願は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（１．発明の分野）
本発明は、新規な抗生物質および抗菌剤に関する。より具体的には、本発明は、リポペプチド抗生物質の抗菌スルホンアミド誘導体に関する。
【０００３】
（２．発明の背景）
グラム陽性菌を阻害する重要なクラスの抗生物質には、酸性リポペプチド抗生物質がある。一般に、酸性リポペプチド抗生物質は、親油性フラグメントでアシル化された環状ペプチドコアまたは環状ジペプチドコアのいずれかからなる。この親油性フラグメント、代表的には、不飽和脂肪酸は、長さが異なり得る。しばしば、リポペプチド抗生物質の抗生物質活性は、その親油性フラグメントの長さと関連している。
【０００４】
酸性リポペプチド抗生物質の例には、ラスパートマイシン（ｌａｓｐａｒｔｏｍｙｃｉｎ）（Ｕｍｅｚａｗａら、米国特許第３，６３９，５８２号；Ｎａｇａｎａｗａら、１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２１，５５；Ｎａｇａｎａｗａら、１９７０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２３，４２３）、ザオマイシン（ｚａｏｍｙｃｉｎ）（Ｋｕｒｏｙａ，１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎ．，１９４；Ｋｕｒｏｙａ，日本特許第８１５０号）、クリスタロマイシン（ｃｒｙｓｔａｌｌｏｍｙｃｉｎ）、（Ｇａｕｚｅら、１９５７，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ，２，９）、アスパルトシン（ａｓｐａｒｔｏｃｉｎ）（Ｓｈａｙら、１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎｕａｌ，１９４；Ｈａｕｓｍａｎら、１９６４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３５２；Ｈａｕｓｍａｎら、１９６９，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２２，２０７；Ｍａｒｔｉｎら、１９６０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０７９）、アンホマイシン（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら、１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，２３５２）、グルママイシン（ｇｌｕｍａｍｙｃｉｎ）（Ｆｕｊｉｎｏら、１９６５，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，３８，５１５）、ブレビスチン（ｂｒｅｖｉｓｔｉｎ）（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，３８０）、セレキン（ｃｅｒｅｘｉｎ）Ａ（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２６８）、セレキンＢ（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２７５）、抗生物質Ａ−３０９１２（Ｈｏｅｈｎら、米国特許第５，０３９，７８９号）、抗生物質Ａ−１４３７（Ｈａｍｍａｎｎら、ＥＰ ０ ６２９ ６３６ Ｂ１；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，６２９，２８８）号、抗生物質Ａ−５４１４５（Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｂｏｅｃｋら、１９９０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４３，５８７）、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ（Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３）およびツシマイシン（ｔｓｕｓｈｉｍｙｃｉｎ）（Ｓｈｏｊｉら、１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２１，４３９）が挙げられるが、これらに限定されない。また、Ｂｅｒｄｙ，「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、ＩＶ巻、１部、３１３〜３２７ページ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬＡ，（１９８０）；Ｋｏｒｚｙｂｉｎｓｋｉら、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ−Ｏｒｉｇｉｎ Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」、Ｉ巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，３９７〜４０１ページおよび４０４〜４０８ページ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９６７）も参照せよ。
【０００５】
グラム陽性菌に対する親油性抗生物質の有効性にもかかわらず、これらの抗生物質の医薬品化学は、大部分、未開拓のままである。しかしながら、抗生物質耐性の病原体および感染症が最近劇的に増加している（これは、一部には、抗生物質の乱用により引き起こされている）ことを考えると、新規な抗菌剤が緊急に必要とされている（Ｃｏｈｅｎら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５７，１０５０〜１０５５）。メチシリン耐性菌は、しばしば、広範囲の種々の他の抗生物質にも耐性があるので、特に問題である（Ｙｏｓｈｉｄａら、米国特許第５，１７１，８３６号）。持続的な感染を引き起こすグラム陽性菌（例えば、ブドウ球菌）は、メチシリン耐性であるとき、特に危険である。さらに警戒を要することに、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍのバンコマイシン耐性株が観察されている（Ｍｏｅｌｌｅｒｉｎｇ，１９９０，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．，３，４６）。バンコマイシン耐性株は、バンコマイシンが数種の有害な病原体に対する最終手段の抗生物質であるので、社会に対して深刻な健康上の脅威をもたらす。
【０００６】
それゆえ、新規な抗菌剤を開発するために、リポペプチド抗生物質の医薬品化学を調べる必要がある。新しいリポペプチド抗生物質が発見されると、現在利用できる抗生物質に耐性がある病原体と闘うために利用できる抗生物質のレパートリーが多くなる。
【０００７】
（３．発明の要旨）
１局面では、本発明は、リポペプチド抗生物質の抗菌スルホンアミド誘導体を提供する。これらのスルホンアミド誘導体は、一般に、リポペプチド抗生物質のペプチド部分（「コア抗生物質」すなわち「コア環状ペプチド」）と親油性部分とを含有する。この親油性部分は、直接的に、または任意の介在リンカーを介してかのいずれかで、このアミノコア抗生物質すなわちアミノコア環状ペプチドに結合される。この親油性部分およびコア抗生物質すなわちコア環状ペプチドは、少なくとも１個のスルホンアミド基を含有する結合により、連結される。任意のリンカーを使用するとき、このスルホンアミド結合は、（ｉ）このリンカーとコア抗生物質すなわちコア環状ペプチドとの間、（ｉｉ）この親油性部分とリンカーとの間、または上記（ｉ）および（ｉｉ）の両方の間にあり得る。
【０００８】
このコア抗生物質は、代表的には、デアシラーゼ（例えば、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）により生成されるもの）を使って、リポペプチド抗生物質の親油性部分を酵素的に除去することにより得られる分子である。コア抗生物質を提供するのに使用され得るリポペプチド抗生物質には、限定ではなく例として、ラスパートマイシン、ザオマイシン、クリスタロマイシン、アスパルトシン、アンホマイシン、グルママイシン、ブレビスチン、セレキンＡ、セレキンＢ、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃまたはツシマイシンが挙げられる。当業者は、これらのリポペプチド抗生物質のいくつかについて、その親油性部分を酵素的脱アシル化によって除去すると、そこに１個以上のさらなるアミノ酸を結合した環状ペプチドまたはデプシペプチドが得られることを認識している。ある場合には、これらのさらなる環外アミノ酸は、活性に必要であり得、そしてさらなる酵素的な分解により除去されるべきではない。酵素的な脱アシル化により、そこにさらなる環外アミノ酸を結合した環状ペプチドまたはデプシペプチドが得られるとき、その「コア抗生物質」は、この環外アミノ酸を含有する。このコア環状ペプチドは、環外アミノ酸を有さない環状ペプチドまたはデプシペプチドである。ある状況では、このコア環状ペプチドおよびコア抗生物質は、同じ分子（例えば、抗生物質Ａ−３０９１２）をいい得る。
【０００９】
この親油性部分は、飽和または不飽和の脂肪酸であり得る。この脂肪酸は、分枝または直鎖であり得る。不飽和脂肪酸は、モノ、ジ、トリまたはポリ不飽和であり得る。この親油性部分はまた、ヘテロ原子、アリール基、ヘテロアリール基などで置換され得、そしてまた、モノ、ジ、トリまたはポリ不飽和であり得る。ある状況では、この親油性部分は、アリール基、アリールアリール基、ビアリール基、ヘテロアリール基などからなり得る。
【００１０】
この任意のリンカーは、事実上、この親油性部分をコア抗生物質に結合できる任意の分子を含有し得る。使用に適切なリンカーは、代表的には、少なくとも二官能性であり、これは、このコア抗生物質の環外アミンと共有結合を形成できる１つの官能基と、この親油性部分の前駆体上にある相補的官能基と共有結合を形成できる別の官能基とを有する。形成された結合の少なくとも１個、および必要に応じて、形成された結合の両方は、スルホンアミド結合である。
【００１１】
リポペプチド抗生物質のコア抗生物質すなわちコア環状ペプチドから間隔を開けて親油性基を配置するのに適切な広範な種々のリンカーが当該技術分野で公知であり、これらには、限定ではなく例として、以下を含有するリンカーが挙げられる：アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、置換ヘテロアリール−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルなど。リンカーには、単結合、二重結合、三重結合または芳香族炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および／または炭素−イオウ結合が挙げられ得、そして官能基（例えば、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジンなど）を含有する。
【００１２】
このリンカーは、可撓性または剛性であり得る。剛性リンカーには、例えば、ポリ不飽和のアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリールなどが挙げられる。可撓性リンカーには、例えば、可撓性ペプチド（例えば、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）あるいは可撓性飽和アルカニルまたはヘテロアルカニルが挙げられる。このリンカーは、親水性または親水性であり得る。親水性リンカーには、例えば、ポリアルコールまたはポリエーテル（例えば、ポリアルキレングリコール）が挙げられる。疎水性リンカーは、例えば、アルキルまたはアリールであり得る。
【００１３】
他の局面では、本発明は、抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法を提供する。一般に、これらの方法は、これらのスルホンアミド誘導体の３個のフラグメント：このアミノコア抗生物質すなわちアミノコア環状ペプチド、任意のリンカーおよび親油性部分を（任意の好都合な順序で）組み立てる工程を包含する。唯一の必要条件は、これらのフラグメントの組み立てにより、少なくとも１個のスルホンアミド結合が形成されるように、この親油性部分および／またはリンカーの前駆体が適切な官能基を有することにある。例えば、親油性スルホニル誘導体は、アミノコア抗生物質すなわちアミノコア環状ペプチドに共有結合され得る。別の例として、リンカーは、まず、アミノコア抗生物質すなわちアミノコア環状ペプチドに共有結合され、次いで、そこに、親油性スルホニルが結合される。さらに別の例として、親油性スルホニル誘導体は、リンカーに共有結合され得、そして得られた親油性リンカーは、アミノコア抗生物質すなわちアミノコア環状ペプチドに共有結合される。
【００１４】
さらに別の局面では、本発明は、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体を含有する薬学的組成物を提供する。これらの薬学的組成物は、一般に、本発明の１種以上の抗菌スルホンアミド誘導体（またはその塩）と、アジュバント、キャリア、賦形剤または希釈剤とを含有する。この薬学的組成物は、環境用途（例えば、植物への適用）、獣医学（ｖｅｔｉｎａｒｙ）用途または製薬用途のために処方され得る。アジュバント、キャリア、賦形剤または希釈剤の選択は、特定の用途に依存している。
【００１５】
さらに別の局面では、本発明は、微生物（例えば、グラム陽性菌）の増殖を阻害する方法を提供する。この方法は、一般に、微生物を、その微生物の増殖を阻害するのに有効な量で、１種以上の本発明の抗菌スルホンアミド誘導体またはその塩もしくはその薬学的組成物と接触させる工程を包含する。この方法は、静菌効果（この場合、この微生物の増殖は、阻害される）を達成するか、殺菌効果（この場合、この微生物は、殺傷される）を達成するのに実用的であり得る。
【００１６】
最終局面では、本発明は、被験体（例えば、ヒト、植物または動物）の微生物感染を処置および／または予防する方法を提供する。これらの方法は、一般に、被験体に、ヒト、動物または植物における微生物感染を処置または予防するのに有効な量で、１種以上の本発明の抗菌スルホンアミド誘導体、塩または組成物を投与する工程を包含する。これらの抗菌スルホンアミド誘導体、塩または組成物は、その微生物感染の性質に依存して、全身的に投与され得るか、または局所的に適用され得る。
【００１７】
（４．発明の詳細な説明）
（４．１ 定義）
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、以下の意味を有する：
「コア環状ペプチド」とは、リポペプチド抗生物質のデスアミノ（ｄｅｓａｍｉｎｏ）部分環状ペプチドすなわち環状デプシペプチド部分をいい、これは、リポペプチド抗生物質の親油性部分（任意の環外アミノ酸を含む）を除去した後、残留している。例示的な例として、リポペプチド抗生物質であるラスパートマイシン（２）、アスパルトシン（４）、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ（６）、抗生物質Ａ−５４１４５（８）、抗生物質Ａ−３０９１２Ａ（１０）、抗生物質Ａ−３０９１２Ｂ（１２）、抗生物質Ａ−３０９１２Ｄ（１４）および抗生物質Ａ−３０９１２Ｈ（１６）から誘導されるコア環状ペプチドを、以下で描写する：
【００１８】
【化５】

本明細書中で使用する場合、「コア環状ペプチド」は、通常の環状ペプチド（例えば、アスパルトシン（４）から誘導される環状ペプチド）ならびに環状デプシペプチド（例えば、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ２２（６）および抗生物質Ａ−５４１４５（８）から誘導される環状デプシペプチド）の両方を含む。構造２，４，６，８，１０，１２，１４および１６の点線は、親リポペプチド抗生物質のアミノ親油性部分の結合点を示すか（これらのリポペプチド抗生物質について、ここで、そのアミノ親油性部分が介在環外アミノ酸残基を介してコアペプチドに結合する）、またはこれらの点線は、環外アミノ酸残基のアミノ基の結合点を示している。
【００１９】
「アミノコア環状ペプチド」とは、上で定義したコア環状ペプチドをいい、この場合、第一級アミノ基は、構造２、４、６、８、１０、１２、１４および１６の点線に結合している。
【００２０】
「コア抗生物質」とは、このリポペプチド抗生物質のデス−アミノペプチド部分をいい、これは、その親油性フラグメントを切断した後、残留する。例示的な例として、リポペプチド抗生物質であるラスパートマイシン（１８）、アスパルトシン（２０）、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ（２２）、抗生物質Ａ−５４１４５（２４）および抗生物質Ａ−３０９１２Ａ（２６）から誘導されるコア抗生物質を、以下で描写する：
【００２１】
【化６】

構造１８、２０、２２、２４および２６の点線は、その親油性部分と天然に存在する抗生物質中のコア抗生物質とを結合するアミン基の結合点を示す。抗生物質Ａ−３０９１２Ｂ、抗生物質Ａ−３０９１２Ｄおよび抗生物質Ａ−３０９１２Ｈから誘導されるコア抗生物質の構造は、当業者に明らかである。
【００２２】
「アミノコア抗生物質」とは、構造１８、２０、２２、２４および２６の点線に第一級アミノ基が結合した上記コア抗生物質を意味する。
【００２３】
「アスパルトシンのコア抗生物質のＦＭＯＣ誘導体」とは、以下の化合物を意味する：
【００２４】
【化７】

「ラスパートマイシンのコア抗生物質のｔ−ブチル誘導体」とは、以下の化合物を意味する：
【００２５】
【化８】

当業者が認識しているように、ある状況では、リポペプチド抗生物質のコア抗生物質およびコア環状ペプチドは、同一であり得る（例えば、抗生物質Ａ−３０９１２Ａから誘導したコア環状ペプチド１０およびコア抗生物質２６を参照）。また、このコア抗生物質およびコア環状ペプチドは、異なり得る（例えば、ラスパートマイシンから誘導したコア環状ペプチド２およびコア抗生物質１８を参照）。また、ある場合には、このアミノコア抗生物質（これは、環外アミノ酸またはペプチドを含有し得る）は、さらに、脱アシル化されて、さらに対応するアミノコア環状ペプチドを生じ得る。例えば、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）の発酵により生成されるデアシラーゼを使ったラスパートマイシンの脱アシル化により、ラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドおよびラスパートマイシンのアミノコア抗生物質の両方が生じる。
【００２６】
「Ａ−３０９１２」とは、全ての天然に生じるＡ−３０９１２化合物を意味する。特定のＡ−３０９１２化合物または核に言及しようとするとき、Ａ−３０９１２Ａ、Ａ−３０９１２Ｂ、Ａ−３０９１２Ｃなどのような特定の名称が使用される。
【００２７】
「Ａ−２１９７８Ｃ」とは、天然に生じる全てのＡ−２１９７８Ｃを意味し、無水形状および異性体形状を含むと解釈される（Ｂａｋｅｒら、米国特許第５，９１２，２２５号）。特定のＡ−２１９７８Ｃ化合物または核に言及しようとするとき、無水、異性体などのような特定の名称が使用される。
【００２８】
「Ａ−５４１４５」とは、全ての天然に生じるＡ−５４１４５化合物を意味する。特定のＡ−５４１４５化合物または核に言及しようとするとき、特定の名称が使用される。
【００２９】
「アルキル」とは、飽和または不飽和の分枝、直鎖または環状の一価炭化水素基であって、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導されたものを意味する。典型的なアルキル基には、メチル；エチル（例えば、エタニル、エテニル、エチニル）；プロピル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）；ブチル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブト−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基、すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、炭素−炭素二重結合および炭素−炭素三重結合の混合物を有する基を含むと解釈される。特定の飽和レベルを意味している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。
【００３１】
「アルカニル」とは、飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基を意味する。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパニル（例えば、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど）；ブタニル（例えば、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基であって、親アルケンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導されたものを意味する。この基は、その二重結合の周りにおいて、シス立体配座またはトランス立体配座のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル（例えば、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル）；ブテニル（例えば、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝、直鎖または環状アルキル基であって、これは、親アルキンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導されたものを意味する。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル（例えば、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど）；ブチニル（例えば、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「アリール」とは、一価芳香族炭化水素基であって、親芳香環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導されたものを意味する。典型的なアリール基には、以下から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない：アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど。
【００３５】
「アリールアリール」とは、環系の単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導された一価炭化水素基であって、２個またはそれ以上の同一または異なる親芳香環系が単一結合により共に直接接合されたものを意味し、この場合、このような直接的な環接合の数は、関与している親芳香環系の数よりも１個少ない。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基中の炭素原子の数が特定される場合、これらの数は、各親芳香環系を構成する炭素原子を意味する。例えば、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）アリールアリールは、各芳香環が５個〜１４個の炭素を含むアリールアリール基（例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなど）である。好ましくは、アリールアリール基の各親芳香環系は、別個に、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）芳香族、さらに好ましくは、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）芳香族である。また、この親芳香環系の全てが同一であるアリールアリール基（例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなど）も、好ましい。
【００３６】
「ビアリール」とは、２個の同一親芳香環系が単一結合により共に直接接合したアリールアリール基を意味する。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この芳香環系は、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）芳香環、さらに好ましくは、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）芳香環である。特に好ましいビアリール基は、ビフェニルである。
【００３７】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ^３炭素原子）に結合した水素原子の１個がアリール基で置き換えられた非環式アルキル基を意味する。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという術語が使用される。好ましい実施形態では、このアリールアルキル基は、（Ｃ_６〜Ｃ_２０）アリールアルキルであり、例えば、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）であり、そのアリール部分は、（Ｃ_５〜Ｃ_１４）である。特に好ましい実施形態では、このアリールアルキル基は、（Ｃ_６〜Ｃ_１３）であり、例えば、このアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）であり、そのアリール部分は、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）である。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、一価ヘテロ芳香族基であって、親ヘテロ芳香環系の単一原子から１個の水素原子を除去することにより誘導されたものを意味する。典型的なヘテロアリール基には、以下から誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端またはｓｐ^３炭素原子）に結合した水素原子の１個をヘテロアリール基で置き換えた非環式アルキル基を意味する。特定のアルキル部分が意図されている場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルとの術語が使用される。
【００４０】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和の環式または多環式環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」との定義には、これらの環の１個またはそれ以上が、芳香族でありかつこれらの環の１個またはそれ以上が、飽和または不飽和である縮合環系（例えば、インダン、インデン、フェナレンなど）が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン（ｐｌｅｉａｄｅｎｅ）、ピレン、ピラントレン（ｐｙｒａｎｔｈｒｅｎｅ）、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
「親ヘテロ芳香環系」とは、１個またはそれ以上の炭素原子（および任意の結合した水素原子）が、それぞれ別個に、同一または異なるヘテロ原子で置き換えられた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、（結合した水素または他の原子を含めて）Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、「親ヘテロ芳香環系」との定義には、それらの環の１個またはそれ以上が、芳香族であり、これらの環の１個またはそれ以上が、飽和または不飽和である縮合環系（例えば、アルシンドール（ａｒｓｉｎｄｏｌｅ）、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど）が挙げられる。典型的な親ヘテロ芳香環系には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｅ）、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩であって、薬学的に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理学的活性を有するものを意味する。このような塩には、以下が挙げられる：（１）酸付加塩であって、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）；または（２）このアミド誘導体中に存在している酸性プロトンを金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）で置き換えるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と結合するかいずれかのときに形成される塩。
【００４３】
さて、本発明の好ましい実施形態を詳細に言及する。本発明は、好ましい実施形態に関連して記述されているものの、本発明をこれらの好ましい実施形態に限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。それと反対に、本発明は、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲に含まれる得る代替物、改良物および等価物を含むと解釈される。
【００４４】
（４．２ 本発明）
本発明は、抗菌スルホンアミド誘導体、抗菌スルホンアミド誘導体を含有する薬学的組成物、抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法、抗菌スルホンアミド誘導体を使って微生物の成長を阻止する方法および抗菌スルホンアミド誘導体を使って被験体の微生物感染を治療または防止する方法を提供する。
【００４５】
抗菌スルホンアミド誘導体に変換され得る酸性リポペプチド抗生物質の例には、ラスパートマイシン（Ｕｍｅｚａｗａら、米国特許第３，６３９，５８２号；Ｎａｇａｎａｗａら、１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２１，５５；Ｎａｇａｎａｗａら、１９７０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２３，４２３）、ザオマイシン（Ｋｕｒｏｙａ，１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎ．，１９４；Ｋｕｒｏｙａ，日本特許第８１５０号）、クリスタロマイシン、（Ｇａｕｚｅら、１９５７，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ，２，９）、アスパルトシン（Ｓｈａｙら、１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎｕａｌ，１９４；Ｈａｕｓｍａｎら、１９６４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，３５２；Ｈａｕｓｍａｎら、１９６９，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２２，２０７；Ｍａｒｔｉｎら、１９６０，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０７９）、アンホマイシン（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら、１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，２３５２）、グルママイシン（Ｆｕｊｉｎｏら、１９６５，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．，３８，５１５）、ブレビスチン（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，３８０）、セレキンＡ（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２６８）、セレキンＢ（Ｓｈｏｊｉら、１９７６，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，１２７５）、ダプトマイシン（ｄａｐｔｏｍｙｃｉｎ）（Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１０９３）抗生物質Ａ−３０９１２（Ｈｏｅｈｎら、米国特許第５，０３９，７８９号）、抗生物質Ａ−１４３７（Ｈａｍｍａｎｎら、ＥＰ ０ ６２９ ６３６ Ｂ１；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，６２９，２８８）号、抗生物質Ａ−５４１４５（Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｂｏｅｃｋら、１９９０，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４３，５８７）、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ（Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３）およびツシマイシン（Ｓｈｏｊｉら、１９６８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，２１，４３９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
（４．２．１ 抗菌スルホンアミド誘導体）
本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、伝統的な抗生物質よりもある程度著しい利点を与える。抗菌スルホンアミド誘導体は、一般に、多くのグラム陽性菌に対して、活性である。さらに重要なことには、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、メチシリン耐性菌および／またはバンコマイシン耐性株に対して、有効であり得る。それゆえ、抗菌スルホンアミド誘導体は、公知の抗生物質に一般に耐性がある非常に多くの微生物の増殖を阻止または防止し得る。さらに、抗菌スルホンアミド誘導体は、対応する抗菌アミド誘導体よりも、微生物プロテアーゼに対して高い耐性を与え得る。従って、抗菌スルホンアミド誘導体の使用によって、従来の抗菌剤よりも、抗生物質耐性病原体の形成を引き起こす可能性を低くし得る。
【００４７】
当業者は、本明細書中で記述した化合物および化合物種の多くが、互変異性、配剤異性、幾何異性および／または立体異性の現象を示し得ることを理解する。本明細書中の図式が、可能な互変異性、配座異性、鏡像異性または幾何異性形状の１つだけを示すことができるので、本発明は、本明細書中で記述した有用性の１つまたはそれ以上を有する化合物の任意の互変異性形状、配座異性形状、鏡像異性形状および／または幾何異性形状だけでなく、それらの種々の異なる形状の混合物を含むことが理解できるはずである。
【００４８】
本発明は、構造式（Ｉ）の抗菌スルホンアミド誘導体を提供する：
（Ｉ） Ｙ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^４）（−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１））_ｍＲ
ここで、
Ｙは、親油性部分である；
各Ｘは、別個に、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＳ−、−ＰＯ−、−ＯＰ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ−および−Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ−からなる群から選択されるが、但し、少なくとも１個のＸは、−ＳＯ_２−である；
ｍは、０または１である；
Ｌは、リンカーである；
Ｎは、窒素である；
Ｒ^１およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_２５）アルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_２５）ヘテロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリールアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）ビアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した５員〜３０員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_３０）アルキルアリールおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した６員〜３０員ヘテロアリールアルキル；
各Ｒ^２は、別個に、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（ＮＲ^３）ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＨＯ、−Ｒ^３ＣＯ、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＰＯ（ＯＲ^３）_２、−ＰＯ（ＯＲ^３）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群から選択される；
各Ｒ^３は、別個に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１６員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
Ｒは、リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質である。
【００４９】
ｍが１であるとき、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、構造式（ＩＩ）で表される：
（ＩＩ） Ｙ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）Ｒ
ここで、Ｒ^１に共有結合した窒素原子は、リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質に直接結合される（４．１節を参照）。Ｒ^４に共有結合した窒素原子は、そのスルホニル基およびリンカーＬの両方に共有結合される。
【００５０】
好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^４は、別個に、水素、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_１５）ビアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した５員〜１６員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^２は、式（Ｉ）で上で定義した置換基である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ^１およびＲ^４は、別個に、水素、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカニル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_３〜Ｃ_７）アルケニル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換したＣ_６アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換したＣ_１２ビアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した５員〜１６員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールアルキルおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_１０）ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^２は、式（Ｉ）で上で定義した置換基である。さらに好ましくは、Ｒ^１およびＲ^４は、別個に、水素、メチル、アリル、ホモアリル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換したフェニルおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換したベンジルからなる群から選択され、ここで、Ｒ^２は、式（Ｉ）で上で定義した置換基である。最も好ましくは、Ｒ^１およびＲ^４は、水素である。
【００５２】
この抗菌スルホンアミド誘導体が構造式（ＩＩ）（すなわち、Ｙ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒ）で記述されるとき、Ｘ部分は、少なくとも１個のＸが−ＳＯ_２−であるという条件で、窒素原子と共有結合を形成できる任意の種類の化学官能基であり得、但し、好ましくは、Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＳ−、−ＰＯ−、−ＯＰＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＲ^５ＳＣＯ−であり、ここで、Ｒ^７は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１６員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｘは、−ＣＯ−または−ＳＯ_２−である。
【００５３】
式（ＩＩ）（すなわち、Ｙ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒ）で記述した抗菌スルホンアミド誘導体のＸ−Ｎ（Ｒ^１）は、リンカーＬおよび窒素基（すなわち、Ｎ（Ｒ^４））である。リンカーＬの性質は、広く変わり得る。それゆえ、例えば、Ｌは、親水性または疎水性、長鎖または短鎖、剛性、半剛性または可撓性などであり得る。
【００５４】
リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質から間隔を開けて親油性基Ｙを配置するのに適切な安定な結合から構成される多種多様なリンカーＬは、当該技術分野で公知であり、これには、限定ではなく一例として、以下のようなリンカーが挙げられる：アルキル、ヘテロアルキル、非環式ヘテロ原子架橋、アリール、アリールアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアリール、置換ヘテロアリール−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキルなど。それゆえ、リンカーＬには、単一、二重、三重または芳香族炭素−炭素結合、窒素−窒素結合、炭素−窒素結合、炭素−酸素結合および／または炭素−イオウ結合が挙げられ得、それゆえ、官能基（例えば、カルボニル、エーテル、チオエーテル、カルボキサミド、スルホンアミド、尿素、ウレタン、ヒドラジンなど）が挙げられ得る。
【００５５】
適切なリンカーの選択は、当業者の能力の範囲内である。例えば、剛性リンカーが望ましい場合、Ｌは、剛性でポリ不飽和のアルキルまたはアリール、ビアリール、ヘテロアリールなどであり得る。可撓性リンカーが望ましい場合、Ｌは、可撓性ペプチド（例えば、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）または可撓性で不飽和のアルカニルまたはヘテロアルカニルであり得る。親水性リンカーは、例えば、ポリアルコールまたはポリエーテル（例えば、ポリアルキレングリコール）であり得る。疎水性リンカーは、例えば、アルキルまたはアリールであり得る。
【００５６】
Ｎ（Ｒ^４）−Ｌの一部の実施形態としては、例えば、Ｌが−（ＣＨ_２）_ｋ−でありｋが１と８の間の整数である化合物および対応する類似物が挙げられ、ここで、任意の適切な水素は、別個に、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^２基で置換されており、ここで、Ｒ^２は、式（Ｉ）で上で定義したとおりである。Ｎ（Ｒ^４）−Ｌの他の実施形態には、任意のアミノ酸またはペプチドが挙げられ、これらは、例えば、ＤまたはＬ α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたはテトラペプチド（これらは、アミノ酸（好ましくは、α−アミノ酸）の任意の組合せから構成されている）であり得る。これらのペプチド中のペプチド結合の極性は、Ｃ→ＮまたはＮ→Ｃのいずれかであり得る。
【００５７】
好ましい実施形態では、ｍは、１であり、Ｌは、以下からなる群から選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩または水和物である：
【００５８】
【化９】

ｎは、０、１、２または３である；
各Ｓ^１は、別個に、水素、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_{１ ０}）アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アリールアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_１５）ビアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した５員〜１０員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アルキルアリールおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換した６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ^５は、別個に、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、−Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＨＯ、−Ｒ^６ＣＯ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯＲ^６、−ＰＯ（ＯＲ^６）_２、−ＰＯ（ＯＲ^６）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群から選択される；
各Ｒ^６は、別個に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；および
各Ｋは、別個に、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される。
【００５９】
好ましい実施形態では、各Ｓ^１は、別個に、遺伝的にコード化したα−アミノ酸の側鎖である。Ｋが酸素または窒素でありＳ^１が水素である代表的な実施形態には、以下の化合物が挙げられ、ここで、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＹは、先に定義したとおりである：
【００６０】
【化１０】

他の実施形態では、Ｌは、
【００６１】
【化１１】

であり、ここで、ｎは、先に定義したとおりである。好ましくは、各Ｓ^１は、別個に、遺伝的にコード化したα−アミノ酸の側鎖である。
【００６２】
好ましい実施形態では、ｎは、０であり、そしてＳ^１は、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２である。別の好ましい実施形態では、ｎが０であり、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−インドール−２−イルまたは−ＣＨ_２−フェニルである。
【００６３】
１実施態様では、ｎは、０であり、Ｒ^４は、水素であり、そしてＲは、アスパルトシンのコア抗生物質またはアスパルトシンのコア抗生物質のＦＭＯＣ誘導体である。好ましい１実施態様では、Ｓ^１は、Ｈであり、そしてＹ^２は、デカニルである。他の好ましい実施態様では、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＹ^２は、ヘキサデカニルである。
【００６４】
他の好ましい実施態様では、ｎは、０であり、Ｒ^４は、水素であり、そしてＲは、ラスパートマイシンのコア抗生物質である。好ましい１実施態様では、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、そしてＹ^２は、ヘキサデカニルである。他の好ましい実施態様では、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＹ^２は、ヘキサデカニルである。他の好ましい実施態様では、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−フェニルであり、そしてＹ^２は、デカニルである。
【００６５】
他の実施態様では、ｎは、０であり、Ｒ^４は、水素であり、そしてＲは、ラスパートマイシンのコア環状ペプチドである。好ましい１実施態様では、Ｓ^１は、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、そしてＹ^２は、ヘキサデカニルである。
【００６６】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｌは、以下である：
【００６７】
【化１２】

好ましくは、Ｓ^２およびＳ^３は、遺伝的にコード化したα−アミノ酸の側鎖である。１実施態様では、ｎは、１であり、Ｓ^２は、水素、ＣＨ_２−インドール−２−イル、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＳ^３は、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈである。他の実施態様では、ｎは、１であり、Ｓ^２は、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈであり、そしてＳ^３は、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２である。
【００６８】
さらに他の好ましい実施態様では、Ｌは、以下である：
【００６９】
【化１３】

好ましくは、Ｓ^２、Ｓ^３およびＳ^４は、遺伝的にコード化したα−アミノ酸の側鎖である。１実施態様では、ｎは、２であり、Ｓ^２は、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、Ｓ^３は、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＳ^４は、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈである。他の実施態様では、ｎは、２であり、Ｓ^２は、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、Ｓ^３は、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ−であり、そしてＳ^４は、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２である。
【００７０】
好ましくは、Ｒは、ラスパートマイシン、ザオマイシン、クリスタロマイシン、アスパルトシン、アンホマイシン、グルママイシン、ブレビスチン、セレキンＡ、セレキンＢ、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃまたはツシマイシンのコア環状ペプチドまたはコア抗生物質である。さらに好ましくは、Ｒは、ラスパートマイシン、アスパルトシン、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５または抗生物質Ａ−２１９７８Ｃのコア抗生物質またはコア環状ペプチドである。最も好ましくは、Ｒは、ラスパートマイシンまたはアスパルトシンのコア抗生物質またはコア環状ペプチドである。
【００７１】
他の好ましい実施態様では、ｍは、０である。この実施態様では、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、構造式（ＩＩＩ）により表わされる：
（ＩＩＩ） Ｙ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ
ここで、Ｒ^４に共有結合した窒素原子は、リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質に直接結合される（４．１節を参照）。ＲおよびＲ^４の好ましい実施態様には、上で定義したものが挙げられる。特に好ましい実施態様には、Ｒ^４が水素でありおよび／またはＲがラスパートマイシンまたはアスパルトシンのコア抗生物質またはコア環状ペプチドであるであるものが挙げられる。式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい１実施態様では、Ｙは、ヘキサデシルであり、Ｒ^４は、Ｈであり、そしてＲは、ラスパートマイシンのコア抗生物質またはラスパートマイシンのコア抗生物質のｔ−ブチルエステルである。
【００７２】
一般に、親油性基Ｙは、疎水性であり、置換されるとき、疎水性置換基で置換される。当業者は、この親油性基のサイズおよび／または長さが、一部は、この抗菌スルホンアミド誘導体を含む断片（例えば、Ｌ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ）の性質に依存することを理解している。
【００７３】
好ましくは、親油性基Ｙは、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_２〜Ｃ_３０）アルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_２〜Ｃ_３０）ヘテロアルキル、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリールアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_５〜Ｃ_３０）ビアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した５員〜３０員ヘテロアリール、１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した（Ｃ_６〜Ｃ_３０）アルキルアリールおよび１個またはそれ以上の同一または異なるＲ^７基で必要に応じて置換した６員〜３０員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ^７は、別個に、−ＯＲ^３、−ＳＲ^８、−ＮＲ^８Ｒ^８、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＣＨＯ、−Ｒ^８ＣＯ、−ＳＯ_２Ｒ^８、−ＳＯＲ^８、−ＰＯ（ＯＲ^８）_２、−ＰＯ（ＯＲ^８）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群から選択される；
各Ｒ^８は、別個に、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１６員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【００７４】
この抗菌スルホンアミド誘導体を含む断片（例えば、Ｌ、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^４およびＲ）の性質は、親油性断片Ｙの好ましい実施態様を規定する際に、特に重要である。当業者は、Ｙの好ましい実施態様が、特に、このコア環状ペプチドまたはコア抗生物質および／またはリンカーＬに依存していることを理解している。従って、異なるコア環状ペプチドまたはコア抗生物質および／またはリンカーＬを備えた抗菌スルホンアミド誘導体は、異なる好ましい実施態様の親油性断片Ｙを有する。
【００７５】
例えば、ｍが０であり、Ｘが−ＳＯ_２−であり、Ｒ^４が先に定義したとおりであり、そしてＲが無水抗生物質２１９８７Ｃまたは異性体抗生物質２１９８７（またはそれらのアミノ保護型）のコア抗生物質であるとき、好ましい実施態様のＹには、Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，９１２，２２６号で記述されたものが挙げられる。Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，９１２，２２６号で記述された好ましい実施態様のＹは、親油性基Ｙがスルホンアミド連鎖により無水抗生物質２１９８７Ｃまたは異性体抗生物質２１９８７のコア抗生物質に連結されるとき、本発明での好ましい実施態様である。
【００７６】
あるいは、ｍが０であり、Ｘが−ＳＯ_２−であり、Ｒ^４が先に定義したとおりであり、そしてＲが抗生物質２１９８７Ｃのコア抗生物質（またはそれらのアミノ保護型）であるとき、好ましい実施態様の親油性断片Ｙは、Ｌｉｌｌｙ基で記述されるものが挙げられる（Ｄｅｂｏｎｏの米国再発行特許第３２，３３３号；Ｄｅｂｏｎｏの米国再発行特許第３２，３１１号；Ａｂｂｏｔｔらの米国特許第４，５３７，７１７号；Ａｂｂｏｔｔらの米国特許第４，５２４，１３５号；Ａｂｂｏｔｔらの米国特許第４，４８２，４８７号；Ｄｏｂｏｎｏの米国特許第４，３９９，０６７号；Ｄｅｂｏｎｏの米国特許第４，３９６，５４３号）。
【００７７】
ｍが０であり、Ｘが−ＳＯ_２−であり、Ｒ^４が先に定義したとおりであり、そしてＲがラスパートマイシンのコア抗生物質であるとき、好ましい実施態様のＹには、Ｂｏｒｄｅｒｓらの米国特許出願第０９／７６０３２８号で記述されたものが挙げられる。
【００７８】
ｍが０であり、Ｘが−ＳＯ_２−であり、Ｒ^４が先に定義したとおりであり、そしてＲが抗生物質Ａ−１４３７のコア抗生物質であるとき、好ましい実施態様のＹには、Ｌａｔｔｒｅｌｌらの米国特許第５，６２９，２８８号で記述されたものが挙げられる。同様に、ｍが１であり、Ｘが−ＳＯ_２および−ＣＯ−であり、Ｒ^１およびＲ^４が先に記述したとおりであり、Ｌがアスパラギンのデスアミノ誘導体であり、そしてＲが抗生物質Ａ−１４３７のコア抗生物質であるとき、好ましい実施態様のＹは、Ｌａｔｔｒｅｌｌらの米国特許第５，６２９，２８８号で見られ得る。
【００７９】
ｍが０であり、Ｘが−ＳＯ_２−であり、Ｒ^４が先に定義したとおりであり、そしてＲが抗生物質Ａ５４１４５のコア抗生物質であるとき、好ましい実施態様のＹには、Ｆｕｋａｄａらの米国特許第５，０２８，５９０号およびＦｕｋａｄａらの米国特許第５，０３９，７８９号で記述されたものが挙げられる。
【００８０】
Ｙの選択は、このコア抗生物質またはコア環状ペプチドおよびリンカーの構造に密接に関連していることが理解される。このコア抗生物質またはコア環状ペプチドおよびリンカーの構造が決まると、好ましい実施態様のＹの選択は、上で示した例を考慮して、十分に当業者の範囲内である。
【００８１】
特に好ましい抗菌スルホンアミドには、以下の化合物が挙げられる：
【００８２】
【化１４】

Ｒは、ラスパートマイシンのコア抗生物質である：
【００８３】
【化１５】

Ｒは、ラスパートマイシンのコア環状ペプチドである：
【００８４】
【化１６】

Ｒは、ラスパートマイシンのコア抗生物質である：
【００８５】
【化１７】

Ｒは、アスパルトシンのコア抗生物質である：
【００８６】
【化１８】

Ｒは、アスパルトシンのコア抗生物質のＦＭＯＣ誘導体である：
【００８７】
【化１９】

Ｒは、アスパルトシンのコア抗生物質である。
【００８８】
（４．２．２ 抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法）
抗菌スルホンアミド誘導体は、好ましくは、アミノコア抗生物質またはコア環状ペプチド（これらは、本願の４．５節で記述された方法）から合成される。当業者は、抗菌スルホンアミド誘導体が非常に多くの他の異なる出発物質から合成され得ることを理解している。
【００８９】
コア抗生物質またはコア環状ペプチドから抗菌スルホンアミド誘導体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または通常の合成方法により調製され得るか、いずれかである。コア抗生物質またはコア環状ペプチドを抗菌スルホンアミド誘導体に変換する多数の一般合成方法が想定され得る。これらには、図式Ｉ〜ＩＶで概説された方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
【化２０】

図式Ｉでは、活性化親油性スルホニル誘導体（Ｙ−ＳＯ_２Ｘ）は、リンカー（Ｌ）に結合した遊離アミノ基（ＨＮ（Ｒ^４））と反応されて、そのスルホンアミド連鎖を形成する。
【００９１】
図式ＩＩでは、活性化親油性スルホニル誘導体（Ｙ−ＳＯ_２Ｘ）は、コア環状ペプチドまたはコア抗生物質に結合した遊離アミノ基（ＨＮ（Ｒ^１））と反応されて、そのスルホンアミド連鎖を形成する。
【００９２】
図式ＩＩ
Ｙ−ＳＯ_２Ｘ ＋ ＨＮ（Ｒ^１）−Ｒ → Ｙ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒ
図式Ｉおよび図式ＩＩの両方では、活性化親油性スルホニル誘導体Ｙ−ＳＯ_２Ｘは、同じ形状をとる。ここで、Ｘは、活性化誘導体、ハロゲン（例えば、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素）または活性エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルなど）であり得る。好ましくは、Ｘは、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルまたは塩化スルホニルである。あるいは、Ｘは、ＯＨであり得、これは、周知方法（例えば、アミニウム塩、ウロニウム塩、カルボジイミドなど）でその場で活性化される。このスルホンアミド連鎖を構築する方法は、当業者に周知であり、合成方法の概論で見られる：
【００９３】
【数１】

当業者は、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、ＬおよびＲにある反応性官能基の保護がこのスルホンアミド連鎖の形成に必要であり得ることを理解している。このスルホンアミド結合を形成するのにＹ、Ｒ^１、Ｒ^４、ＬおよびＲを保護する必要がある場合、所望の抗菌スルホンアミド誘導体を提供するには、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、ＬおよびＲを脱保護する必要がある。有機基を保護または脱保護する方法は、当業者に公知であり、必要なら、抗菌スルホンアミド誘導体の合成で使用され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）。
【００９４】
【化２１】

図式ＩＩＩでは、スルホンアミド結合を介した結合された親油性断片ＹおよびリンカーＬは、例えば、スルホン酸またはカルボン酸またはその活性化誘導体（すなわち、Ｘ^１’）（例えば、活性エステルまたはハロゲン）に共有結合される。スルホン酸およびカルボン酸は、当業者に公知の方法（例えば、ウロニウム塩、ホスホニウム塩、カルボジイミドなど）により、その場で活性化され得る。カルボン酸およびスルホン酸の活性化誘導体を製造しそれらの誘導体をアミンと反応させてアミドまたはスルホンアミドを形成する方法は、当業者に公知である。好ましくは、Ｘ^１’は、スルホン酸またはカルボン酸のヒドロキシベンゾトリアゾールエステルまたはクロロ誘導体である。スルホンアミドまたはカルボキサミド以外の連鎖は、当業者に公知の方法により、形成され得る。
【００９５】
【化２２】

図式ＩＶは、２個の断片（Ｙ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ^１およびＬ^２−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒ）を組み合わせて抗菌スルホンアミド誘導体を形成することによりＹ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒを合成する集中方法を記述している。ここで、Ｌ^１およびＬ^２は、合体して、共有結合を形成して、リンカーＬを形成する。このような方法は、Ｌがオリゴマー（例えば、ポリアミドまたはポリエステル）であるとき、特に有用である。オリゴマーサブユニット（例えば、エーテルまたはアミドモノマー、ダイマーなど）を合体する方法は、当業者に公知である（Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｍ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，Ｍ．，Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９８４）。断片Ｙ−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）−Ｌ^１は、上記方法を使用して、Ｙ−ＳＯ_２ＸとＨＮ（Ｒ^４）−Ｌ^１との間でスルホンアミド結合を形成することにより、作製され得る。断片Ｌ^２−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１）−Ｒは、上記のように、Ｌ^２−Ｘ^１’とＨＮ（Ｒ^１）−Ｒとの間でスルホンアミド結合またはアミドのいずれかを形成することにより、作製され得、ここで、Ｘ^１’は、カルボン酸またはスルホン酸またはその活性化誘導体のいずれかである。
【００９６】
（４．２．３ アミノコア環状ペプチドおよびアミノコア抗生物質を得る方法）
酸性リポペプチド抗生物質を生じる微生物の培養は、抗菌スルホンアミド誘導体に変換できるアミノコア抗生物質またはアミノコア環状ペプチドを得るのに使用され得る。酸性リポペプチド抗生物質を合成する微生物は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｕｍｅｚａｗａら、米国特許第３，６３９，５８２号；Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３；Ｓｈａｙら、１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎｕａｌ，１９４；Ｈａｍｉｌｌら、米国特許第４，３３１，５９４号；Ｈａｍｉｌｌら、米国特許第４，２０８，４０３号；Ｈｏｅｈｎら、米国特許第４，０２４，２４５号；Ｈｉｇｇｉｎｓら、米国特許第４，０２４，２４６号；Ｂｏｅｃｋら、米国特許第４，２８８，５４９号；Ｂｏｅｃｋら、米国特許第４，９９４，２７０号；Ｂｏｅｃｋら、米国特許第４，９７７，０８３号を参照）。接種材料を生育し培地を接種する方法は、当業者に公知であり、代表的な方法は、当該技術分野で記述されている（上記）。適切な量の酸性リポペプチド抗生物質を生じるのに好ましい培地、時間、温度およびｐＨもまた、当該技術分野で公知である（上記）。
【００９７】
好ましくは、微生物を培養することにより生成される酸性リポペプチド抗生物質は、抽出方法を使用して、発酵ブロスまたは培地から精製される（Ｂｏｒｄｅｒｓら、米国特許出願第 号）。この酸性リポペプチド抗生物質は、その遊離酸または塩のいずれかから単離され得る。
【００９８】
あるいは、リポペプチド抗生物質は、本発明の方法を使用する抽出精製の前または後のいずれかで、任意の公知技術（例えば、高速液体クロマトグラフィー、向流抽出、遠心分離、濾過、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィーなど）により、発酵ブロスまたは培地から精製され単離され得る。リポペプチド抗生物質を精製するのに使用される実際の条件は、一部には、正味の電荷、疎水性、親水性などのような因子に依存しており、当業者に明らかである。
【００９９】
一般に、この酸性リポペプチド抗生物質の親油性断片は、酵素的に開裂されて、このコア抗生物質またはコア環状ペプチドが得られる。その培地に適切な酵素を添加すると、このコア抗生物質またはコア環状ペプチドが直接得られ、それゆえ、このリポペプチド抗生物質を単離する必要がなくなる（Ｋｒｅｕｚｍａｎら、米国特許第５，５７３，９３６号）。あるいは、このリポペプチド抗生物質は、化学的に脱アシル化されて、このコア抗生物質またはコア環状ペプチドが得られるが、この方法は、しばしば、複雑な混合物を生じる（例えば、Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２８，７６４，１９７５；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，３８０，１９７６；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，１２６８，１９７６；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，１２７５，１９７６を参照）。
【０１００】
好ましくは、単離リポペプチド抗生物質は、そのリポペプチド抗生物質の親油性断片を少なくとも除去する酵素で、処理される。この酵素は、例えば、分解酵素（例えば、ペプチダーゼ、エステラーゼまたはチオラーゼ）であり得、その多数の例は、当該技術分野で存在している（Ｃｈｉｈａｈｒａら、Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８，１７６７，１９７４；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５６，３３５，１９６４；Ｋｏｎｉｓｈｉら、米国特許第５，０７９，１４８号）。好ましくは、この酵素は、デアシラーゼである（Ａｂｂｏｔら、米国特許第４，２９９，７６３号；Ａｂｂｏｔら、米国特許第４，２９９，７６２号；Ａｂｂｏｔら、４，２９３，４９０号；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔら、米国特許第３，１５０，０５９号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，２９３，４８２号；Ｋｉｍｕｒａら、日本特許第４０５８／６７号；Ｋｕｗａｎａら、米国特許第４，０５０，９８９号；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２８，７６４，１９７５；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，３８０，１９７６；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，１２６８，１９７６；Ｓｈｏｊｉら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ２９，１２７５，１９７６）。
【０１０１】
好ましくは、コア抗生物質またはコア環状ペプチドへのリポペプチド抗生物質の開裂は、デアシラーゼを生成する微生物を培養することにより、開始する。このリポペプチド抗生物質は、次いで、このデアシラーゼを含有する培地と接触される。デアシラーゼを生成するＡｃｔｉｎｏｐｌａｎａｃａｅ ｇｅｎｅｒａのような微生物は、当業者に周知である。好ましい実施態様では、微生物Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）は、多くのリポペプチド抗生物質を脱アシル化してコア抗生物質またはコア環状ペプチドを生じるデアシラーゼを提供する（例えば、Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ａｂｂｏｔｔら、４，３２０，０５４号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，５３７，７１７号；Ｄｅｂｏｎｏ，米国特許第４，２９３，４８３号；Ｂｏｒｄｅｒｓら、米国特許出願第０９／７６０，３２８号を参照）。
【０１０２】
リポペプチド抗生物質の親油性断片を開裂するのに特に適切なＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）の親培地は、当業者に公知の方法により、選択され得る。コア抗生物質またはコア環状ペプチドの収率が改善される親培地を選択する好ましい方法は、５．１節で記述されている。
【０１０３】
接種材料を生育し培地を接種する方法もまた、当業者に周知であり、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）に代表的な方法は、当該技術分野（例えば、Ｂｏｅｃｋら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４１，１０８５；Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，３２０，０５４号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，５３７，７１７号；Ｄｅｂｏｎｏ，米国特許第４，２９３，４８３号を参照）および５．１節で記述されている。
【０１０４】
Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）の成長を助ける任意の培地が使用され得、このような培地の選択は、当業者の能力の範囲内である。Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）の成長を助ける培地の代表例は、当該技術分野（例えば、Ｂｏｅｃｋら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４１，１０８５；Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，３２０，０５４号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，５３７，７１７号；Ｄｅｂｏｎｏ，米国特許第４，２９３，４８３号を参照）および５．１節で見られる。
【０１０５】
良好な収率のデアシラーゼを生じるＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）を培養するのに好ましい培地、時間、温度およびｐＨは、当該技術分野（例えば、Ｂｏｅｃｋら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４１，１０８５；Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，３２０，０５４号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，５３７，７１７号；Ｄｅｂｏｎｏ，米国特許第４，２９３，４８３号を参照）および５．２．３節で記述されている。
【０１０６】
リポペプチド抗生物質をＡｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）で脱アシル化してコア抗生物質またはコア環状ペプチドを生じる代表的な手順は、当該技術分野（例えば、Ｂｏｅｃｋら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４１，１０８５；Ｄｅｂｏｎｏら、１９８８，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１０９３；Ｌａｔｔｒｅｌｌら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ｆｕｋａｄａら、米国特許第５，０３９，７８９号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，３２０，０５４号；Ａｂｂｏｔｔら、米国特許第４，５３７，７１７号；Ｄｅｂｏｎｏ，米国特許第４，２９３，４８３号を参照）および実施例４で見られる。
【０１０７】
Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ（ＮＲＲＬ １２０５２）によるリポペプチド抗生物質（例えば、アスパルトシン、Ａ−３０９１２、Ａ−２１９７８Ｃおよびラスパートマイシン）の脱アシル化が成功しているものの、他のリポペプチド抗生物質には、他の手順が必要であり得ることを指摘しておくべきである。酵素は、高い特異性を有し、そのペプチド部分または親油性断片の僅かな差で、その脱アシル化速度に著しい影響があり得る。さらに、ある状況（すなわち、抗生物質Ａ−３０９１２および抗生物質Ａ−２１９７８Ｃ）では、この親油性断片は、選択的に除去されて、このコア抗生物質を生じ得る。他の状況（すなわち、ラスパートマイシン）では、この親油性断片の開裂は、環外ペプチド結合の加水分解を伴い、このコア環状ペプチドが生じる。それゆえ、リポペプチド抗生物質をデアシラーゼで脱アシル化すると、多数の異なるペプチド産物が生じ得る。
【０１０８】
あるいは、コア抗生物質またはコア環状ペプチドは、ペプチドを合成する当該技術分野で公知の方法により、生成され得る。例えば、直鎖ペプチドは、通常の溶液相または固相ペプチド合成を使用して調製され、次いで、環化され得る。
【０１０９】
コア抗生物質またはコア環状ペプチドは、任意の公知技術（例えば、高速液体クロマトグラフィー、向流抽出、遠心分離、濾過、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、アフィニティークロマトグラフィーなど）により、発酵ブロスまたは培地から精製され単離され得る。特定のコア抗生物質またはコア環状ペプチドを精製するのに使用される実際の条件は、一部には、正味の電荷、疎水性、親水性などのような因子に依存しており、当業者に明らかである。
【０１１０】
（４．２．４ 活性）
一般に、本発明の活性抗菌スルホンアミド誘導体は、インビトロスクリーニングアッセイを使用して、同定される。実際、多くの場合、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、防腐剤、局所抗菌治療などとして、インビトロで使用される。さらに、インビトロ感受性試験には特定の明らかな制限があるにもかかわらず、臨床データにより、抗菌化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験結果とインビボ効力との間には、良好な相関が存在していることが明らかとなっている（Ｍｕｒｒａｙ，１９９４，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ，Ｐｏｕｐａｒｄら著、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ；Ｋｎｕｄｓｅｎら、１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９（６）：１２５３〜１２５８）。それゆえ、それに関連した感染および疾患を治療するのに有用な単離抗菌スルホンアミド誘導体もまた、特定の微生物標的に対するインビトロ抗菌活性を立証することにより、好都合に同定される。
【０１１１】
一般に、抗菌剤のインビトロ抗菌活性は、標準的なＮＣＣＬＳ細菌阻害アッセイまたはＭＩＣ試験を使用して、試験される（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ「Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ」ＮＣＣＬＳ Ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ５ １４巻、１６号、１９９４年１２月；「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ−Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ」，Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍ７−Ａ３，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｖｉｌｌａｎｏｖａ，ＰＡを参照せよ）。
【０１１２】
あるいは、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、インビボモデルを使用して、抗菌活性について評価され得る。この場合もやはり、このようなモデルは、当該技術分野で周知である。
【０１１３】
当該技術分野で周知であるか本開示を検討すると当業者に明らかとなる他のアッセイもまた、本発明の活性抗菌スルホンアミド誘導体を同定するのに使用され得ることが分かる。このようなアッセイには、例えば、Ｌｅｈｒｅｒら、１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １０８：１５３およびＳｔｅｉｎｂｅｒｇら、「Ｄｅｓｉｇｎｅｒ Ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｄｉｓｐｕｔｉｎｇ ｔｈｅ 『Ｏｎｅ Ｓｉｚｅ Ｆｉｔｓ Ａｌｌ』 Ｔｈｅｏｒｙ」Ｉｎ：Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｓｈａｆｅｒ，Ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，ＮＪで記述されたアッセイが挙げられる。
【０１１４】
一般に、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、約６４μｇ／ｍＬ未満、通常、約３２μｇ／ｍＬ未満、好ましくは、約１６μｇ／ｍＬ未満、最も好ましくは、約４μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを示す。本発明の抗菌スルホンアミド誘導体はまた、標準インビトロアッセイにおいて、種々の菌類に対して、約５０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣを有する抗真菌活性を示し得る。
【０１１５】
もちろん、これらの範囲の下限またはそれ以下のＭＩＣを有する化合物が好ましい。全身に及ぶ感染を治療または予防する際に使用するために最も好ましいものは、著しい抗菌活性（すなわち、４μｇ／ｍＬ未満）、良好な水溶性（ほぼ中性のｐＨで）および低い毒性を示す抗菌スルホンアミド誘導体である。毒性は、局所投与には、水溶性と同様に、それほど問題ではない。
【０１１６】
（４．２．５ 組成物および用途）
本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、微生物の成長を阻止するか微生物を殺すために、広範囲の用途で使用できる。例えば、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、食品、化粧品、医薬および他の栄養分含有物質のような物質の消毒剤または防腐剤として、使用され得る。これらの抗菌スルホンアミド誘導体はまた、被験体（例えば、植物および動物）での微生物感染に関連した疾患を治療または予防するのに使用できる。
【０１１７】
消毒剤または防腐剤として使用するために、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、単独で、抗菌スルホンアミド誘導体の混合物として、または他の抗真菌剤および／または抗菌剤と組み合わせて、所望の物質に添加できる。これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、この化合物それ自体として供給され得るか、または当該技術分野で周知の種々のアジュバント、キャリア、希釈剤または賦形剤と混合され得る。
【０１１８】
微生物感染またはそれに関連した疾患を治療または予防するのに使用するとき、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、単独で、２種以上の抗菌スルホンアミド誘導体の混合物として、他の抗真菌剤、抗生物質もしくは抗菌剤と組み合わせて、または他の薬学的に活性な試薬と組合せて、投与または塗布できる。これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、それ自体または薬学的組成物として投与または塗布できる。その特定の薬学処方は、所望の投与様式に依存しており、そして、当業者に明らかである。抗生物質の局所投与または全身投与のための非常に多くの組成物が文献で記述されている。これらの組成物のいずれかは、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体と共に処方され得る。
【０１１９】
本発明の抗菌スルホンアミド誘導体を含有する薬学的組成物は、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、すりつぶし、乳化、カプセル化、取り込みまたは凍結乾燥プロセスによって製造され得る。薬学的組成物は、１種以上の生理学的に受容可能なアジュバント、キャリア、希釈剤、賦形剤または補助剤（これらは、この活性抗菌スルホンアミド誘導体を、薬学的に使用できる製剤に処理するのを促進する）を使用する通常の様式で、処方され得る。適切な処方は、選択される投与経路に依存している。
【０１２０】
局所用途には、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、当該技術分野で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして処方され得る。
【０１２１】
全身処方には、注射（例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射または腹腔内注射）により投与するように設計されたもの、および、経皮投与、経粘膜投与、経口投与または肺投与用に設計されたものが挙げられる。
【０１２２】
注射には、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体は、水溶液、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水）中で処方され得る。この溶液は、処方化剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤）を含有し得る。
【０１２３】
あるいは、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、使用前、適切な媒体（例えば、無菌の発熱物質がない水）を使って構成するために、粉末形態であり得る。
【０１２４】
経粘膜投与には、その処方において、浸透する障壁に適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該技術分野で公知である。
【０１２５】
経口投与には、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、それらを当該技術分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることにより、容易に処方できる。このようなキャリアにより、本発明の化合物は、治療する患者が経口摂取するために、錠剤、丸薬、糖剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方できるようになる。経口固形処方（例えば、粉末、カプセル剤および錠剤）に適切な賦形剤には、充填剤、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；セルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））；顆粒化剤；および結合剤が挙げられる。もし望ましいなら、崩壊剤（例えば、架橋したポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。もし望ましいなら、固形投薬形態は、標準的な技術を使用して、糖被覆または腸溶被覆され得る。
【０１２６】
経口液状製剤（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液）に適切なキャリア、賦形剤または希釈剤には、水、グリコール、オイル、アルコールなどが挙げられる。さらに、香料、防腐剤、着色剤などが添加され得る。
【０１２７】
舌下投与には、これらの組成物は、通常の様式で処方された錠剤、トローチ剤などの形態をとり得る。
【０１２８】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、好都合には、適切な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックに由来のエアロゾルスプレーまたは噴霧器の形態で、送達される。加圧エアロゾルの場合、その投薬単位は、計量した量を送達するバルブを設けることにより、決定され得る。例えば、吸入器または注入器で使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、この化合物の粉末混合物および適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有させて処方され得る。
【０１２９】
これらの抗菌スルホンアミド誘導体はまた、直腸組成物または膣組成物（例えば、座剤または保持浣腸剤（これは、例えば、従来の座剤ベース（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する）））で処方され得る。
【０１３０】
先に記述した処方に加えて、これらの抗菌スルホンアミド誘導体はまた、デポー製剤として処方され得る。このような長期にわたって作用する処方は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により、投与され得る。それゆえ、例えば、これらの化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、適切なオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）と共に処方され得る。
【０１３１】
あるいは、他の薬学送達システムが使用され得る。リポソームおよび乳濁液は、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体を送達するのに使用され得る送達媒体の周知の例である。ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）もまた、通常、毒性が高いという代償を払って、使用され得る。さらに、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、持続放出システム（例えば、この治療剤を含有する固形高分子の半浸透性マトリックス）を使用して、送達され得る。種々の持続放出材料が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から１００日までにわたって、これらの化合物を放出し得る。
【０１３２】
本発明の抗菌スルホンアミド誘導体の特定のカルボン酸は、酸性であるか、またはその親油性基もしくはリンカーは、酸性置換基または塩基性置換基を含有し得るので、これらの抗菌スルホンアミド誘導体は、その遊離酸、遊離塩基または薬学的に受容可能な塩として、上記処方のいずれかに含有され得る。
【０１３３】
本発明の抗菌スルホンアミド誘導体またはそれらの組成物は、一般に、使用目的を達成するのに有効な量で、使用される。もちろん、使用する量は、特定の用途に依存していることが理解できるはずである。
【０１３４】
例えば、消毒剤または防腐剤として使用するために、消毒または防腐する物質には、抗菌有効量の抗菌スルホンアミド誘導体またはその組成物が塗布または添加される。抗菌有効量とは、標的微生物の成長を阻止するかそれに致死性である抗菌スルホンアミド誘導体または組成物の量を意味する。その実際の量は、特定の標的微生物および用途に依存しているものの、これらの抗菌スルホンアミド誘導体またはそれらの組成物を消毒剤または防腐剤として使用するためには、通常、比較的に少ない量で、消毒または防腐する物質に添加または塗布される。典型的には、この抗菌スルホンアミド誘導体は、消毒溶液または防腐する物質の約５重量％未満、好ましくは、約１重量％未満、さらに好ましくは、約０．１重量％未満を占める。当業者は、例えば、実施例で提供したインビトロアッセイを使用して、過度の実験なしで、特定用途のための特定の抗菌スルホンアミド誘導体の抗菌有効量を決定できる。
【０１３５】
微生物の感染を治療または予防するのに使用するために、本発明の抗菌スルホンアミド誘導体またはそれらの組成物は、治療有効量で、投与または塗布される。治療有効量とは、微生物感染またはその症状を改善するかそれを治療または予防するのに有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書中で提示した詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内に十分に入る。好ましくは、治療有効量は、約２０ｍｇ／ｋｇと約０．５ｍｇ／ｋｇとの間、さらに好ましくは、約１０ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇとの間、最も好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇと約２ｍｇ／ｋｇとの間である。
【０１３６】
消毒剤および防腐剤の場合と同様に、微生物感染、イースト菌感染、真菌感染または他の感染を治療または予防するための局所投与には、当業者により通常の方法を使用して、治療有効用量が決定できる。この治療は、この感染が見えている間または見えないときでも、適用され得る。当業者は、過度の実験なしで、局所感染を治療する治療有効量を決定できる。
【０１３７】
全身投与のためには、治療有効用量は、最初は、インビトロアッセイから推定できる。例えば、用量は、細胞培養で決定されるＩＣ_５０（すなわち、細胞培養液の５０％を致死させる試験化合物の濃度）、細胞培養で決定されるＭＩＣ（すなわち、成長に対する最小発育阻止濃度）またはＩＣ_１００（すなわち、細胞培養液の１００％を致死させる抗菌スルホンアミド誘導体の濃度）含む循環抗菌スルホンアミド誘導体濃度範囲を達成するために、動物モデルで、処方できる。このような情報は、ヒトでの有用な用量をさらに正確に決定するのに使用できる。
【０１３８】
初期投薬量もまた、当該技術分野で周知の技術を使用して、インビボデータ（例えば、動物モデル）から推定できる。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化できる。
【０１３９】
あるいは、初期投薬量は、特定の抗菌スルホンアミド誘導体のＩＣ_５０、ＭＩＣおよび／またはＩ_１００と公知の抗菌剤のそれとを比較することにより、そして、それに従って、その初期投薬量を調節することにより、公知抗菌剤（例えば、アスパルトシン、ラスパートマイシンなど）の投薬量から決定できる。その最適投薬量は、通常の最適化により、これらの初期値から得られ得る。
【０１４０】
投薬量および間隔は、治療効果を維持するのに十分な血漿レベルの活性抗菌スルホンアミド誘導体を供給するために、個々に調節され得る。注射による通常の患者投薬量は、約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。治療有効血清レベルは、日々、単一毎日用量または複数用量を投与することにより、達成され得る。
【０１４１】
局所投与または選択摂取の場合、抗菌スルホンアミド誘導体の有効局所濃度は、血漿濃度と無関係であり得る。当業者は、過度の実験なしで、治療有効局所投薬量を最適化できる。
【０１４２】
投与する抗菌スルホンアミド誘導体の量は、もちろん、他の要因のうち、治療する被験体、被験体の体重、病気の重症度、投与様式および処方する医師の判断に依存している。
【０１４３】
この抗菌療法は、感染が検出できる間、または感染が検出できないときでも、断続的に繰り返され得る。この療法は、単独で、あるいは他の薬剤（例えば、他の抗生物質または抗菌剤）または本発明の他の抗菌スルホンアミド誘導体と組み合わせて、提供され得る。
【０１４４】
好ましくは、本明細書中で記述した抗菌スルホンアミド誘導体の治療有効量は、相当な毒性を生じることなく、治療上の利点を与える。これらの抗菌スルホンアミド誘導体の毒性は、例えば、ＬＤ_５０（その集団の５０％を致死させる用量）またはＬＤ_１００（その集団の１００％を致死させる用量）を決定することにより、細胞培養液または実験動物での標準的な薬学手順を使用して、決定できる。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す抗菌スルホンアミド誘導体が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、被験体で使用するのに毒性がない投薬量範囲を処方する際に使用できる。本明細書中で記述した抗菌スルホンアミド誘導体の投薬量は、好ましくは、循環濃度範囲内にあり、これらの濃度は、毒性が殆どまたは全くなしで、有効用量を含む。この投薬量は、使用する投薬形態および利用する投与経路に依存して、この範囲内で変わり得る。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して、個々の医師により選択できる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１章第１頁を参照のこと）。
【０１４５】
（５．実施例）
本発明を記述したが、以下の実施例は、本発明の範囲を限定するのではなく、例示するために提示されている。これらの実施例は、本発明の種々の実施形態および特徴を説明する。
【０１４６】
（５．１ デアシラーゼ酵素の調製）
水中好気発酵条件下にて、Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ ＮＲＲＬ １２０５２を培養することにより、デアシラーゼを生成する。この培養液の凍結乾燥から得た単一コロニー単離体は、形態および酵素生成性能の両方について不均一であったので、安定な高生成改変体を回収するために、選択を行った。最初は、１２０５２株から調製した接種材料を使用して、複数回の発酵を実行した。このフラスコからの高い脱アシル化活性を生じる栄養生長株を、差別寒天（ＣＭ）にプレートした。次いで、さらに評価するために、コロニーを選択した。一般に、小さいコロニー型は、大きいコロニー型よりも良好な酵素産生株であった。単離体１８番は、選択した全てのコロニーのうち最良のデアシラーゼ産生株であり、このデアシラーゼ酵素の生成に日常的に使用した。ＣＭ寒天は、０．５％のコーンスティープリカー、０．５％のＢａｃｔｏペプトン、可溶性デンプン１．０％、０．０５％のＮａＣｌ、０．０５％のＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏおよび２．０％のＢａｃｔｏ寒天を含有していた。
【０１４７】
この高生成天然改変体を、用いられる公知の発酵プロトコルで使用した（Ｂｏｅｃｋら、１９８８．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４１，１０８５）。Ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｕｔａｈｅｎｓｉｓ ＮＲＲＬ １２０５２改変体の保存培養液（これは、−７０℃で、２０％グリセロール中にて保存した）を、培地１０ｍＬを含有する２５×１５０ｍｍ試験管に導入したが、この培地は、脱イオン水中にて、２．０％のスクロース、２．０％の加熱処理済みオートミール、０．５％の蒸留器穀物（ｄｉｓｔｉｌｌｅｒ’ｓ ｇｒａｉｎ）、０．２５％のイースト菌、０．１％のＫ_２ＨＰＯ_４、０．０５％のＫＣｌ、０．０５％のＭｇＳＯ_４−７Ｈ_２Ｏおよび０．０００２％のＦｅＳＯ_４−７Ｈ_２Ｏから構成されていた。２５０ｒｐｍで周回するロータリーシェーカーにて、３０℃で、７２時間にわたってインキュベーションした後、得られた菌糸体懸濁液を、２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中のＰＭ３培地５０ｍＬに移した。このＰＭ３培地は、水道水中にて、２．０％のスクロース、１．０％の落花生かす、０．１２％のＫ_２ＨＰＯ_４、０．０５％のＫＨ_２ＰＯ_４および０．０２５％のＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏを含有していた。このフラスコを、３０℃の温度で、６０時間と９０時間の間にわたってインキュベートした。この発酵から得た全ブロスは、このデアシラーゼ酵素を含有していた。
【０１４８】
（５．２ デカンスルホニルグリセルアスパルトシンの合成）
（５．２．１ アスパルトシンの抽出精製）
約２０グラムのアスパルトシン粗調製物（例えば、Ｓｈａｙら、１９６０，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ａｎｎｕａｌ，１９４）を、約１２５ｍＬの水と混合し、遠心分離により、不溶な不純物を分離した。その褐色液体に、約３００ｍｇのＣａＣｌ_２を添加し、得られた溶液を、約８．６と約９．０の間のｐＨに調節した。次いで、約１００ｍＬの１−ブタノールにアスパルトシンを抽出した。その水相を、再度、約６００ｍｇのＣａＣｌ_２と混合し、次いで、１−ブタノールで抽出した。合わせたブタノール抽出物を、等量の水と混合し、その混合物を、ｐＨ約２．０に調節し、そのブタノール相を、ｐＨ約２．０に調節した約１６０ｍＬの水で洗浄した。次いで、アスパルトシンを、ｐＨ約７．０で、水に抽出し、次いで、ｐＨ約２．０とｐＨ約３．０の間のｐＨで、ブタノールに戻した。このブタノール相を、ｐＨ約２．０で、約１００ｍＬの水で洗浄し、次いで、等容量の水と合わせ、ｐＨ約７．０に調節した。そのｐＨ調節は、１Ｎ ＨＣｌおよび１Ｎ ＮａＯＨで行った。その水相を、真空中にて蒸発させて、残留ブタノールを除去する。その極く僅かに着色した透明な液体を凍結乾燥して、黄褐色−白色粉末として、８０３ｍｇのアスパルトシンナトリウム塩を得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：１３４０（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１３６２（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）^＋、１３８４（Ｍ＋３Ｎａ−２Ｈ）^＋、１４０６（Ｍ＋４Ｎａ−３Ｈ）^＋。
【０１４９】
（５．２．２ ＦＭＯＣ−アスパルトシンの調製）
アスパルトシン（０．５４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（これは、好ましくは、５．２．１節で記述したように精製した）およびジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＨ_２Ｏに溶解し、氷浴で冷却した。ジオキサン２．０ｍＬに、塩化９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）０．２６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を溶解し、この溶液１．０ｍＬを、冷却アスパルトシン溶液に添加した。高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）分析により、この反応は、０．５時間後にほぼ完結していることが示され、その時点で、この反応混合物に、残りの塩化ＦＭＯＣ溶液１．０ｍＬを添加した。１５分後、Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で２回抽出した。
【０１５０】
その水相をセライトを通して濾過し、エバポレートして、残留ＥｔＯＡｃを除去し、凍結乾燥して、０．５６ｇの生成物を得た。その塩を、次いで、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、遠心分離して少量の不溶物質を除去し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．８８まで酸性化し、遠心分離により、その酸性化から分離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、そして真空中で、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して、その遊離酸０．３１ｇを得た。その主要成分のＦＡＢ−ＭＳは、ｍ／ｚ １５４２（Ｍ＋Ｈ）^＋であった。
【０１５１】
（５．２．３ ＦＭＯＣ−アスパルトシンの脱アシル化）
５．２．２節で記述したように調製したＦＭＯＣ−アスパルトシン（約６５％の純度のもの４７６ｍｇ）を、０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．１）３０ｍＬに溶解し、そこに、デアシラーゼ発酵ブロス３００ｍＬを添加した。この反応混合物を、約２９℃で、約１８時間インキュベートした。ＦＭＯＣ−アスパルトシンのその脱アシル化生成物への変換は、ＨＰＬＣ分析により、約７２％完結していると概算した。この発酵ブロスに、アセトニトリル（１５０ｍＬ）を添加し、その混合物を、約１分間にわたって、超音波処理し、３０００ｒｐｍで、５分間遠心分離し、そしてデカントした。デカントした上澄み液を、等容量の蒸留水（約９００ｍＬの全量）で希釈し、３個の等しい部分に分割し、そして３個のスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カートリッジ（ＥＮＶＩ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ樹脂、カートリッジ１個あたり３．１ｇ、２５×３０ｍｍ）に適用した。これらのカートリッジを、アセトニトリル中の段階的な勾配（これは、ｐＨ７．１で、０．０２５Ｍリン酸カリウムで緩衝化した）を使用する重力流れにより、溶出した。脱アシル化した生成物を、２３〜２７％のアセトニトリル勾配を使って、溶出した。適切な画分をプールし、室温で、真空中にて、アセトニトリルを除去した。これらの３個の樹脂カートリッジを、アセトニトリルでの溶出に続いて非緩衝化水中の５％アセトニトリルでの平衡化により再生し、プールした画分を、次いで、これらのカートリッジに適用した。過剰な塩は、５％アセトニトリルで洗浄することにより除去したのに対して、その生成物は、５０％アセトニトリルで溶出した。室温で、真空中にて、合わせた脱塩生成物画分からアセトニトリルを除去し、それらの画分を凍結乾燥して、橙色−褐色固形物（脱アシル化ＦＭＯＣ−アスパルトシン（すなわち、アスパルトシンのアミノコア抗生物質のＦＭＯＣ誘導体）のＣ_６０Ｈ_７９Ｎ_１３Ｏ_２１）１８４ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １３５６（Ｍ＋Ｋ）^＋、１３９４（Ｍ−Ｈ＋２Ｋ）^＋。Ｃ_６０Ｈ_７９Ｎ_１３Ｏ_２１＋Ｋに対する計算値、１３５６）。
【０１５２】
（５．２．４ 脱アシル化ＦＭＯＣ−アスパルトシンのスルホン化）
約１３．５ｍｇの脱アシル化ＦＭＯＣ−アスパルトシン（これは、５．２．３節で記述したように調製した；その主要成分として、約６５％の純度）を、約１．０ｍＬのジメチルホルムアミド（これは、０．０１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを含有する）に溶解した。上記溶液に、室温で、デカンスルホニルグリシンのヒドロキシベンゾトリアゾール活性エステルを少しずつ添加し、その反応を、ＨＰＬＣでモニターした。約２．５時間後、生成物への変換は、約７１％であると概算され、推定生成物の全量は、約６ｍｇであった。この反応混合物を氷４．０ｇに注ぎ、そのｐＨを、Ｈ_３ＰＯ_４（２滴）、０．５Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．２）２ｍＬおよびアセトニトリル２ｍＬの添加により、約６．７に調節した。冷凍室で約３日間保存した後、解凍した反応混合物を、０．５Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．６）２ｍＬおよび蒸留水４ｍＬで希釈した；そのｐＨを、酢酸の添加により、ｐＨ約４．９に調節して、僅かに濁った溶液を得た。この溶液を、重力流れを使って、ジビニルベンゼン−スチレン樹脂カートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ ＥＮＶＩ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ、５．０ｇ、２５×４０ｍｍ）に適用した。このカートリッジを、ｐＨ４．６の酢酸緩衝アセトニトリル水溶液の段階勾配で溶出し、その生成物を、４５％アセトニトリルで溶出した。画分をプールし、アセトニトリルを、真空下にて、室温で除去し、得られた水溶液を凍結乾燥して、白色固形物５．５ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １６１７（Ｍ＋Ｋ）^＋。Ｃ_７２Ｈ_１０２Ｎ_１４Ｏ_２４Ｓ＋Ｈに対する計算値、１６１７。
【０１５３】
（５．２．５ デカンスルホニルグリシル−ＦＭＯＣ−アスパルトシンの脱保護）
５．２．４節から得た生成物（これは、２：１のジメチルスルホキシド混合物：メタノール２．０ｍＬに溶解した）約５．５ｍｇに、１滴のピペリジンを添加した。ＨＰＬＣでのモニタリングにより、この反応が室温にて６０分後に完了することが示された。この反応物を、ｐＨ７．２で、冷却した０．２Ｍリン酸アンモニウム６．０ｍＬを添加することにより、クエンチした。クエンチした反応混合物を、０．５ｇ樹脂カートリッジ（ＥＮＶＩ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ）に適用し、そしてｐＨ７．２のリン酸緩衝アセトニトリル水溶液の段階的な勾配で溶出した。その生成物を、２５％アセトニトリルで溶出した。適切な画分をプールし、真空下にて、室温で、アセトニトリルを除去した。この生成物を、０．５ｇ樹脂カートリッジ上に吸着することにより脱塩し、これを、次いで、１０％アセトニトリルに続いて５０％アセトニトリルでリンスした。この５０％アセトニトリル溶離液をエバポレートして、アセトニトリルを除去し、得られた水溶液を凍結乾燥して、約１．５ｍｇの白色固形物を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １３７９（Ｍ＋Ｎａ）^＋は、予想した構造と一致していた。このデカンスルホニルグリシル誘導体のＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対するＭＩＣ値は、事実上、アスパルトシンに対するものと同じであった。
【０１５４】
（５．２．６ 脱アシル化したＦＭＯＣ−アスパルトシンのスルホン化のスケールアップ）
約６８ｍｇの脱アシル化ＦＭＯＣ−アスパルトシン（これは、５．２．３節で記述したように調製した；その主要成分として、約６５％の純度）を、約１．０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した。このペプチド溶液に、デカンスルホニルグリシンのＨＯＢＴ活性エステルを少しずつ添加し、その反応物を、生成物への変換が約９５％になるまで、ＨＰＬＣでモニターした。推定生成物の全量は、約３２．０ｍｇであると概算した。この反応混合物を、約５ｍＬのメタノールで希釈し、その見かけｐＨを、１．５Ｍ ＮＨ_４ＯＨを使用して、約６〜７の間に調節し、次いで、０．４５μｍの膜で濾過した。その濾液を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０サイズ排除カラム上でクロマトグラフィーにかけ、それを、メタノールで溶出した。生成物を含有する画分をプールし、真空下にて、メタノールを蒸発させて、約６４ｍｇの固形残留物を得たところ、これは、約２９ｍｇの生成物を含有していた。この部分的に精製した生成物を、約２ｍＬのデメチルスルホキシド／メタノール（２／１）に溶解することにより、２滴のピペリジンを添加することにより、そして約２５℃で７５分間攪拌することにより、脱ブロックした。この反応混合物を、次いで、約２０ｍＬの１０％アセトニトリル緩衝リン酸アンモニウム（約７．８の見かけｐＨ）で希釈し、次いで、０．４５μｍの膜で濾過した。その濾液を、２．５×８．５ｃｍのスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ ＥＮＶＩ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ、９．３ｇ）に適用し、そしてｐＨ７．２で、リン酸アンモニウム水溶液中にて、濃度を高めたアセトニトリルで溶出した。その推定生成物を、３０％アセトニトリルで溶出した。適切な画分をプールし、そのアセトニトリルを、真空下にて蒸発させ、その溶液を脱塩し、そして５．４．２節で記述した様式と類似の様式で、凍結乾燥した。収量：約８０％純度の生成物２１ｍｇ。その樹脂カラム単離による副画分をプールすることにより、そして５．０ｇ樹脂カラム上で再クロマトグラフィーにかけることにより、追加生成物を回収した；生成物は、約２８％アセトニトリルで溶出した。適切な画分をプールし、その脱塩生成物を、上記と類似の様式で回収した。第一生成物２１ｍｇを、この脱塩しクロマトグラフィーにかけた副画分に添加し、そして凍結乾燥した。全収量：ＨＰＬＣに基づいた８０％純度の白色固形物２９ｍｇ、Ｃ_５７Ｈ_９２Ｎ_１４Ｏ_２２Ｓ、ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ １３５７、（Ｍ＋Ｈ）^＋、１３７９（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１３９５（Ｍ＋Ｋ）^＋。
【０１５５】
（５．３ ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質およびアミノコア環状ペプチドの生化学的合成）
（５．３．１ ラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドの生化学合成）
５．１節のように調製したデアシラーゼ発酵ブロス（約１２０ｍＬ）に、ｐＨ約７．２の０．５Ｍリン酸緩衝液（約１２ｍＬ）中のラスパートマイシン（２５７ｍｇ）を添加し、そして約１８０ｒｐｍで、約２９℃で、約１６時間インキュベートした。このブロスを遠心分離し、その遠心分離物をデカントし、そして固形物を、約４０ｍＬの蒸留水で抽出した。プールした遠心分離物を、次いで、２．５×５．０ｃｍのスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カラム（ＥＮＶＩ（登録商標）−Ｃｈｒｏｍ Ｐ）に適用し、その生成物を、１０％および１１％アセトニトリル−ｐＨ７．２リン酸塩混合物で溶出した。プールした画分を濃縮し、そのｐＨを、酢酸アンモニウム−酢酸緩衝液を添加することにより、約４．６５に調節した。これらの画分を、次いで、２．５×５．０ｃｍの樹脂カラム（ＥＮＶＩ^ＴＭ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ）に適用した。所望物質を、１２．５％アセトニトリル−ｐＨ４．６５酢酸塩混合物で溶出した。これらのプールした画分のｐＨを約７．８に調節し、続いて、濃縮し凍結乾燥して、灰白色固形物として、ラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチド（約７４ｍｇ）を得、これは、２１５ｎｍで、高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）で分析したとき、約９７％の純度であった。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ９１０（このラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドのＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃ_３８Ｈ_５９Ｎ_１１Ｏ_１５＋Ｈに対する実測値９１０．４２５１（Ｍ＋Ｈ）、計算値９１０．４２７０）。また、灰白色固形物として、ラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドの異性体（約１４ｍｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ９１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１５６】
（５．３．２ ラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドおよびアミノコア環状ペプチドの生化学合成）
明記した場合以外は、実施例５．３．１で記述した条件と類似の条件下にて、約２．５ｇのラスパートマイシンをデアシラーゼブロスで処理した。約１．０ｇのラスパートマイシンを、約２．０ｍｇ／ｍＬで、約３．７時間にわたって、デアシラーゼ発酵ブロスで処理して、ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質に富んだ試料を生成した。約１．５ｇのラスパートマイシンを、約２０時間にわたって、約５．０ｍｇ／ｍｌで、デアシラーゼ発酵ブロスで処理した。これらの発酵ブロスをプールし、次いで、５．３．１で記述したように処理して、ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質（約１００ｍｇ）およびラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチド（約６００ｍｇ）、およびラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドの異性体（概算で１５０ｍｇ）を得た。このラスパートマイシンのアミノコア抗生物質のＦＡＢ−ＭＳは、以下であった：ｍ／ｚ １０２６（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０４８（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【０１５７】
（５．３．３ ラスパートマイシンの保護アミノコア抗生物質の合成）
等量のｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−Ｏ−ｔ−ブチルエステル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（テトラヒドロフラン中）を一晩攪拌し、その反応混合物を濾過し、そして蒸発させて、結晶性固形物を得た。この固形物を、次いで、酢酸エチル中でスラリー化し、濾過し、そして乾燥して、ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−Ｏ−ｔ−ブチルエステル１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルを得た。
【０１５８】
ジメチルホルムアミド０．２０ｍＬ中のラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチド（１５．２ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１４３７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、室温で攪拌した。ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸４−Ｏ−ｔ−ブチルエステル１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル（０．０３０ｍＬのアリコート）（これは、０．２０ｍＬで、その活性エステル０．０４９６ｍｇ（０．１２１８ｍｍｏｌ）を含有する）の溶液を、最初に添加し、再度、０．５０時間後に添加した。この反応の進行は、ＨＰＬＣで追跡した。水を添加して、この反応をクエンチし、その反応混合物を、２．５×５．０ｃｍのスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カラム（ＥＮＶＩ^ＴＭ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ）に吸着させ、そしてｐＨ７．２のリン酸緩衝液（これは、約４５％のアセトニトリルを含有する）で溶出した。所望生成物を含有する画分を脱塩し、そして凍結乾燥して、ＨＰＬＣに基づいた概算純度９０％で、ラスパートマイシンの保護アミノコア抗生物質９．０ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋、１２０４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。
【０１５９】
（５．３．４ ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質の合成）
上で調製した化合物６．９ｍｇに、トリフルオロ酢酸０．３５ｍＬを添加し、その溶液を、室温で、１．５時間放置した。トリフロオロ酢酸を除去し、その残留物を凍結乾燥して、そのトリフルオロ酢酸塩として、ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質４．８ｍｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ １０２５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０４７（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１０６３（Ｍ＋Ｋ）^＋。
【０１６０】
（５．４ ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン誘導体の合成）
（５．４．１ ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファンメチルエステル）
塩化ヘキサデシルスルホニル（２６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリプトファンメチルエステル塩酸塩（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３４ｍＬ（２．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２．０ｍＬ溶液を、室温で、４．０時間攪拌した。この混合物を、１．０Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。この酢酸エチル溶液を水および飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発させて、ベージュ色結晶を得た。収量２６１ｍｇ、ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６１】
（５．４．２ ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン）
メタノール２．０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２．０ｍＬ中のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファンメチルエステル（２６０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）の混合物を、室温で、数時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより、この反応が完結していることが明らかとなった。追加の１．０Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）を添加し、その混合物を、反応が完結するまで（約１８時間）、攪拌した。この反応物を、上記のように処理して、生成物１９６ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６２】
（５．４．３ ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン誘導体）
ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン（９０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（３８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１．０ｍＬ中にて、４０分間攪拌した。この溶液の０．３０ｍＬアリコートを、ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質（９４．５ｍｇ、０．０４３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド０．２０ｍＬ溶液に添加した。この反応の進行は、ＨＰＬＣでモニターした。この反応が完結した時点で、その反応混合物をメタノール５ｍＬで希釈し、約７の見かけｐＨになるまで、１．５Ｍ ＮＨ_４ＯＨを添加した。濾過した試料溶液を、２．５×４４ｃｍのサイズ排除カラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０ファイン、メタノールで膨潤した）に適用し、これを、約０．８ｍＬ／分で、メタノールで溶出した。この生成物を、約１０５ｍＬで開始して、約２５ｍＬの溶離液で溶出した。真空下にて３０℃以下で蒸発させることにより、この生成物プールからメタノールを除去した。その固形残留物を、約１２ｍＬの１０％アセトニトリル（これは、０．０８Ｍリン酸アンモニウム（水溶液、ｐＨ７．２）で緩衝化した）に溶解した。この溶液を、２．５×５ｃｍのスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ ＥＮＶＩ−Ｃｈｒｏｍ Ｐ樹脂）に適用し、そして濃度を高めたアセトニトリル（これは、ｐＨ７．２リン酸アンモニウム水溶液で緩衝化した）で溶出した。その生成物を、４８％アセトニトリル溶離液を使用して、約３６ｍＬで溶出した。真空下にて蒸発させることにより、この画分から、アセトニトリルを除去した。脱塩するために樹脂カラムにこの画分を適用する前に、この樹脂カラムを、７０％アセトニトリルに次いで１００％アセトニトリルで洗浄し、最後に、２０％アセトニトリルで洗浄した。この試料水溶液を、次いで、このカラムに適用した。このカラムを、２１％アセトニトリル（非緩衝化）２８ｍＬでリンスし、脱塩した生成物を、６７％アセトニトリルを使用して、このカラムからストリップした。真空下にて蒸発させることにより、アセトニトリルを除去し、その生成物を凍結乾燥した。収量：１４ｍｇの白色固形物、Ｃ_６９Ｈ_１０４Ｎ_１４Ｏ_２１；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ １４９９（Ｍ＋Ｈ）^＋、１５２１（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１５３７（Ｍ＋Ｋ）^＋。
【０１６３】
（５．５ ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサヒドロスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の合成）
（５．５．１ ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）
塩化ヘキサデシルスルホニル（６１７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（５０１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．６０ｍＬ（４．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４．０ｍＬ溶液を、室温で、４．０時間攪拌した。この混合物を、１．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。この酢酸エチル溶液を水および飽和塩溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発させて、オイルを得、これは、放置すると、結晶化した。収量５９５ｍｇ、ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
【０１６４】
（５．５．２ ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン）
メタノール４．０ｍＬおよびテトラヒドロフラン２．０ｍＬ中のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（５９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）の混合物を、薄層クロマトグラフィーによりその反応が完結したことが明らかとなるまで、室温で攪拌した。上記５．４．２で対応するトリプトファン類似物について記述したように処理を行い、所望生成物を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋＋４７６（Ｍ＋Ｎ）^＋。
【０１６５】
（５．５．３ ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体）
ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン（６０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（３２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド０．６７ｍＬ中にて、４０分間攪拌した。この溶液のアリコート０．３０ｍＬを、ラスパートマイシンのアミノコア抗生物質（５０ｍｇ、０．０４８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド０．４０ｍＬ溶液に添加した。この反応の進行は、ＨＰＬＣで追跡し、その生成物を、５．４．３で記述した様式と類似の様式で、クロマトグラフィーにより単離した。生成物は、白色粉末１３ｍｇであった。Ｃ_６７Ｈ_１０５Ｎ_１３Ｏ_２１Ｓ、ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ １４６０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、１４８２．４（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１４９８．４（Ｍ＋Ｋ）^＋。
【０１６６】
（５．６ ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル誘導体の合成）
（５．６．１ ラスパートマイシンの（Ｏ−ｔ−ブチル）コア抗生物質のＮ−ヘキサデシルスルホニル誘導体）
ジメチルホルムアミド０．５０ｍＬ中のＮ−ヘキサデシルスルホニル−（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−アスパラギン酸（１８９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（８３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、室温で、４５分間攪拌した。この溶液の０．０５０ｍＬアリコートを、ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ中のラスパートマイシンのアミノコア環状ペプチドのテトラブチルアンモニウム塩に添加し、そして室温で、６０分間攪拌した。この反応混合物を、リン酸アンモニウム（ｐＨ７．２）中の２５％アセトニトリル（０．１２Ｍ）で希釈することによりクエンチし、そして室温で熟成し、次いで、膜で濾過した（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＤ／Ｘ）。この生成物を、５ｇスチレン−ジビニルベンゼン樹脂カートリッジ（２５×４５ｍｍ、Ｓｕｐｅｌｃｏ ＥｎｖｉＣｈｒｏｍ−Ｐ）上の低分解能逆相クロマトグラフィーにより、その濾液から単離した。この試料を装填したカートリッジを、リン酸ナトリウム（水溶液、ｐＨ６．９）中にて、段階的に濃度を高めたアセトニトリルで溶出した；その生成物を、ｐＨ６．９緩衝液中にて、５７％アセトニトリル（０．０１０Ｍ）で溶出した。次いでその生成物を、５．４．３で記述した様式と類似の様式で、脱塩した。収量：白色固形物４．７ｍｇ、ＨＰＬＣによる６９％（２１５ｎｍの面積％）；Ｃ_６２Ｈ_１０４Ｎ_１２Ｏ_２０Ｓ。
【０１６７】
（５．６．２ ラスパートマイシンのコア抗生物質のＮ−ヘキサデシルスルホニル誘導体）
Ｎ−ヘキサデシルスルホニル−（Ｏ−ｔ−ブチル）−Ｌ−アスパルチル−ラスパートマイシンコア抗生物質（４．７ｍｇ）の９５％トリフルオロ酢酸０．５０ｍＬ溶液を、室温で、３０分間攪拌した。乾燥窒素流からトリフルオロ酢酸を除去し、その残留物をｔ−ブチルメチルエーテルで倍散し、そして遠心分離した。過剰のエーテルを除去し、得られた固形物を、１滴の３％水酸化アンモニウムを添加することにより、水１．５ｍＬに溶解し、次いで、凍結乾燥した。収量：固形物２．５ｍｇ、ＨＰＬＣによる６３％（２１５ｎｍの面積％）；Ｃ_５８Ｈ_９６Ｎ_１２Ｏ_２０Ｓ。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ １３１３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１３３５（Ｍ＋Ｎａ）^＋。Ｃ_５８Ｈ_９６Ｎ_１２Ｏ_２０Ｓ＋Ｈに対する計算値、１３１３。
【０１６８】
（５．７ アスパルトシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の合成）
（５．７．１ ＦＭＯＣ−アスパルトシンのコア抗生物質のＮ−ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体）
ジメチルホルムアミド０．９５ｍＬ中のＮ−ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン（１００ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５．５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（４５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、４５分間攪拌した。この溶液の０．３０ｍＬアリコートを、アスパルトシンのアミノコア抗生物質のＦＭＯＣ誘導体の０．５０ｍＬジメチルホルムアミド溶液（８０ｍｇ、これは、５．２．３節で記述したように、ＦＭＯＣ−アスパルトシンから得た）に添加した。３５分後および７０分後に、追加アリコート０．３０ｍＬおよび活性エステル０．１５ｍＬを添加した。この反応混合物を、メタノール５ｍＬを添加することによりクエンチし、そして１．５Ｍ水酸化アンモニウム０．５５ｍＬを添加することにより、ｐＨ７（ｐＨ紙を使用して）に調節した。クエンチした溶液を膜で濾過し（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＤ／Ｘ）、その濾液を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０カラム（２５×４２０ｍｍ）（これは、メタノールで平衡化した）に適用した。この試料を、約０．８ｍＬ／分で、メタノールで溶出し、そのメタノールを、真空下にて、除去した。その生成物を、室温で、１０ｍＬ／分の流速で、酢酸アンモニウム（水溶液、５．４）中の５３％イソプロパノール（０．０３Ｍ）を使用して、分離用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ１８カラム、２５×１１０ｍｍ）により、さらに精製した。真空下にてイソフプロパノールを除去し、その濁った水溶液のｐＨを、希水酸化アンモニウムで、ｐＨ６に調節した。その生成物を、上記のようにして、脱塩し、そして凍結乾燥した。収量：白色固形物１６ｍｇ、ＨＰＬＣによる６６％（２１５ｎｍの面積％）；Ｃ_８５Ｈ_１２０Ｎ_１４Ｏ_２４Ｓ。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ １７７６（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１７９１（Ｍ＋Ｋ）^＋。Ｃ_８５Ｈ_１２０Ｎ_１４Ｏ_２４Ｓ＋Ｎａに対する計算値、１７７６。
【０１６９】
（５．７．２ ＦＭＯＣ−アスパルトシンのコア抗生物質のＮ−ヘキサデシルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体）
２／１ ＤＭＳＯ−メタノール１．０ｍＬおよびピペリジン０．０２０ｍＬ中の５．７．１節の生成物１０．４ｍｇの溶液を、室温で、９０分間攪拌し、リン酸アンモニウム（ｐＨ７．２）中の２０％アセトニトリル（０．０４０Ｍ）１０ｍＬで希釈し、次いで、膜で濾過した（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＤ／Ｘ）。その濾液を、調整済み０．５ｇ樹脂カートリッジ（Ｓｕｐｅｌｃｏ ＥｎｖｉＣｈｒｏｍ−Ｐ）に適用し、これを、次いで、無塩２０％アセトニトリル（６ｍＬ）でリンスした。その生成物を、６０％アセトニトリル４ｍＬを使って、このカートリッジからストリップし、アセトニトリルを、真空下にて、除去し、その生成物を、水溶液から凍結乾燥した。収量：７ｍｇの白色固形物、ＨＰＬＣによる７４％（２１５ｎｍの面積％）；Ｃ_７０Ｈ_１１０Ｎ_１４Ｏ_２２Ｓ。ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ １５３３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１５５５（Ｍ＋Ｎａ）^＋、１５７１（Ｍ＋Ｋ）^＋。Ｃ_７０Ｈ_１１０Ｎ_１４Ｏ_２２Ｓ＋Ｎａに対する計算値、１５３２（この質量範囲での機器の誤差は、±０．５質量単位である）。
【０１７０】
（５．８ デアシラーゼ酵素のスルホンアミド誘導体の耐性）
ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン誘導体（調製については、５．４節を参照）１ミリグラムを、２ｍＬのデアシラーゼブロス（これは、５．１節で記述のように調製した）に添加し、ゼロ時間試料（０．５ｍＬ）を除去し、そして凍結することにより保存した。この反応混合物を、２００ｒｐｍおよび８４℃で、１６時間にわたって、振盪機に配置した。次いで、このゼロ時間試料および１６時間試料を、ＨＰＬＣにより調べ、そして試験有機体としてＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓｓ ａｕｒｅｕｓを使用して、アガーウェルゾーン拡散アッセイにより、調べた。同じ条件を使用して、ラスパートマイシンの酵素不活性化を比較した。以下の表は、その酵素調製によるラスパートマイシンの完全な不活性化を表わす結果を示すのに対して、ラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン誘導体は、ずっと遅い速度で、分解した。同じ条件下にて、抗生物質Ａ２１９７８Ｃおよびアスパルトシンは、それぞれ、２時間以内および１６時間以内に、完全に不活性化した。
【０１７１】
【表１】

ａ）寒天中の９ｍｍウェルであって、これには、試料１００μｌで満たしたＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｕｓｓ ａｕｒｅｕｓウェルを撒き、そして２８℃で、１６時間インキュベートした。
【０１７２】
ｂ）勾配溶出を使用して、逆相カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｐｒｏｄｉｇｙ^ＴＭ５μＯＤＳ（２）、２５０×４．６０ｍｍを使ったＨＰＬＣ；勾配は、８分間で、水中で、１０％ＣＨ_３ＣＮから７５％ＣＨ_３ＣＮに進めた０．０５モルリン酸緩衝液（ｐＨ７．２）であった。保持時間は、ラスパートマイシンおよびラスパートマイシンのコア抗生物質のヘキサデシルスルホニル−Ｌ−トリプトファン誘導体について、それぞれ、９．６２分間（主要成分）および１３．１３分間であった。
【０１７３】
（５．９ 抗菌スルホンアミドのＭＩＣデータ）
ＭＩＣ値は、そのアッセイ微生物としてＳｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ株Ｓｍｉｔｈ（これは、ＣａＣｌ_２と共にまたはそれなしで、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中で生育した）を使用して、マイクロタイター連続希釈により決定した。
【０１７４】
【表２】

本発明は、理解し易くするために、ある程度詳細に記述されているものの、添付の請求の範囲内で、ある種の変更および改良が実行され得ることが明らかである。例えば、本発明の方法を実行する際に、親油性側鎖が使用できる。従って、上記実施態様は、限定ではなく例示と見なすべきであり、本発明は、本明細書中で示した詳細には限定されず、添付の請求の範囲内で変更され得る。
【０１７５】
本明細書中で引用した全文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

Claims (42)

1. 抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物であって、以下：
   リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質；および
   親油性部分、
   を含み、
   ここで、該親油性部分は、スルホンアミド結合を含む結合鎖によって、該コア環状ペプチドまたはコア環状抗生物質に共有結合される、
   抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物。
2. 前記結合鎖が、スルホンアミド結合である、請求項１に記載の抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物。
3. 前記結合鎖が、前記コア環状ペプチドまたはコア抗生物質を前記親油性部分に連結するリンカーである、請求項１に記載の抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物。
4. 構造式（Ｉ）に従う化合物である、請求項１に記載の抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物であって：
   （Ｉ） Ｙ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^４）（−Ｌ−Ｘ−Ｎ（Ｒ^１））_ｍＲ
   ここで、
   Ｙは、親油性部分であり；
   各Ｘは、独立して、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＳ−、−ＰＯ−、−ＯＰ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ−および−Ｎ（Ｒ^１）ＣＯ−からなる群から選択されるが、但し、少なくとも１個のＸは、−ＳＯ_２−であり；
   ｍは、０または１であり；
   Ｌは、リンカーであり；
   Ｎは、窒素であり；
   Ｒ^１およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_２５）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_２５）ヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリール、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_３０）アリールアリール、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_３０）ビアリール、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された５員〜３０員ヘテロアリール、１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された（Ｃ_６〜Ｃ_３０）アリールアルキルおよび１個以上の同一または異なるＲ^２基で必要に応じて置換された６員〜３０員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
   各Ｒ^２は、独立して、−ＯＲ^３、−ＳＲ^３、−ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^３Ｒ^３、−Ｃ（ＮＲ^３）ＮＲ^３Ｒ^３、−ＣＨＯ、−Ｒ^３ＣＯ、−ＳＯ_２Ｒ^３、−ＳＯＲ^３、−ＰＯ（ＯＲ^３）_２、−ＰＯ（ＯＲ^３）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群から選択され；
   各Ｒ^３は、独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１６員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；そして
   Ｒは、リポペプチド抗生物質のコア環状ペプチドまたはコア抗生物質である、
   抗菌スルホンアミド誘導体、またはその塩もしくは水和物。
5. Ｒが、ラスパルトマイシン、ザオマイシン、クリスタロマイシン、アスパルトシン、アンホマイシン、グルママイシン、ブレビスチン、セレキシンＡ、セレキシンＢ、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃまたはツシマイシンのコア環状ペプチドである、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
6. Ｒが、ラスパルトマイシン、ザオマイシン、クリスタロマイシン、アスパルトシン、アンホマイシン、グルママイシン、ブレビスチン、セレキシンＡ、セレキシンＢ、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５、抗生物質Ａ−２１９７８Ｃまたはツシマイシンのコア抗生物質である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
7. Ｒが、ラスパルトマイシン、アスパルトシン、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５または抗生物質Ａ−２１９７８Ｃのコア環状ペプチドである、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
8. Ｒが、ラスパルトマイシン、アスパルトシン、抗生物質Ａ−３０９１２、抗生物質Ａ−１４３７、抗生物質Ａ−５４１４５または抗生物質Ａ−２１９７８Ｃのコア抗生物質である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
9. Ｒが、ラスパルトマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドである、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
10. Ｒが、ラスパルトマイシンまたはアスパルトシンのコア抗生物質である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
11. ｍが、１である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
12. Ｒ^１およびＲ^４が、水素である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
13. Ｌが、以下からなる群から選択される、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物であって：
    

    

    ｎは、０、１、２または３であり；
    各Ｓ^１は、独立して、水素、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）アルキル、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_１〜Ｃ_１０）ヘテロアルキル、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_１５）アリールアリール、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_５〜Ｃ_１５）ビアリール、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリール、１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび１個以上の同一または異なるＲ^５基で必要に応じて置換された６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
    各Ｒ^５は、独立して、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、−Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、−ＣＨＯ、−Ｒ^６ＣＯ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯＲ^６、−ＰＯ（ＯＲ^６）_２、−ＰＯ（ＯＲ^６）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ、ハロゲンおよびトリハロメチルからなる群から選択され；
    各Ｒ^６は、独立して、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５〜Ｃ_１０）アリール、５員〜１６員ヘテロアリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１６）アリールアルキルおよび６員〜１６員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；そして
    各Ｋは、独立して、酸素、窒素およびイオウからなる群から選択される、
    抗菌スルホンアミド誘導体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物。
14. 各Ｓ^１が、独立して、遺伝的にコードされたα−アミノ酸の側鎖である、請求項１３に記載の抗菌スルホンアミド。
15. Ｌが、以下である、請求項１３に記載の抗菌スルホンアミド：
    

    
16. 各Ｓ^１が、独立して、遺伝的にコードされたα−アミノ酸の側鎖である、請求項１５に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
17. ｎが、０である、請求項１５に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
18. Ｓ^１が、水素であり、Ｙ^２が、デカニルであり、そしてＲが、アスパルトシンのコア環状ペプチドである、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｓ^１が、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２である、請求項１７に記載の抗菌スルホンアミド誘導体、またはそれらの塩もしくは水和物。
20. Ｓ^１が、−ＣＨ_２−インドール−２−イルまたは−ＣＨ_２−フェニルである、請求項１７に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
21. Ｒが、ラスパルトマイシンのコア抗生物質であり、そしてＹ^２が、ヘキサデシルである、請求項２０に記載の化合物。
22. Ｌが、以下である、請求項１３に記載の抗菌スルホンアミド誘導体：
    

    
23. Ｓ^２およびＳ^３が、それぞれ独立して、遺伝的にコードされたα−アミノ酸の側鎖である、請求項２２に記載の抗菌スルホンアミド。
24. Ｓ^２が、水素、−ＣＨ_２−インドール−２−イル、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＳ^３が、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたはそれらの塩もしくは水和物である、請求項２２に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
25. Ｓ^２が、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたはそれらの塩もしくは水和物であり、そしてＳ^３が、−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２である、請求項２２に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
26. Ｌが、以下である、請求項１３に記載の抗菌スルホンアミド誘導体：
    

    
27. Ｓ^２、Ｓ^３およびＳ^４が、それぞれ独立して、遺伝的にコードされたα−アミノ酸の側鎖である、請求項２６に記載の抗菌スルホンアミド。
28. Ｓ^２が、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、Ｓ^３が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２であり、そしてＳ^４が、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたはそれらの塩もしくは水和物である、請求項２６に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
29. Ｓ^２が、−ＣＨ_２−インドール−２−イルであり、Ｓ^３が、−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯ_２Ｈまたはそれらの塩もしくは水和物であり、そしてＳ^４が、−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＨ_２または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＮＨ_２である、請求項２６に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
30. ｍが、０である、請求項４に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
31. Ｒ^４が、水素である、請求項３０に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
32. Ｒが、ラスパルトマイシンまたはアスパルトシンのコア抗生物質である、請求項３０に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
33. Ｒが、ラスパルトマイシンまたはアスパルトシンのコア環状ペプチドである、請求項３２に記載の抗菌スルホンアミド誘導体。
34. 請求項４に記載の化合物および薬学的に受容可能なアジュバント、賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的組成物。
35. 微生物感染を治療または予防する方法であって、該方法は、被験体に、治療有効量の請求項４に記載の化合物または治療有効量の請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
36. 微生物の増殖を阻害する方法であって、該方法は、微生物に、抗菌有効量の請求項４に記載の化合物または抗菌有効量の請求項３４に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
37. 抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法であって、コア抗生物質またはコア環状ペプチドを親油性スルホニル誘導体でスルホニル化して、それにより、抗菌スルホンアミド誘導体を提供する工程を包含する、方法。
38. 前記親油性スルホニル誘導体が、活性化親油性スルホニルエステルまたは親油性スルホニルハライドである、請求項３７に記載の方法。
39. 前記活性化親油性スルホニルエステルが、親油性ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルである、請求項３８に記載の方法。
40. 前記親油性スルホニルハライドが、親油性スルホニルクロリドである、請求項３９に記載の方法。
41. 抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法であって、該方法は、以下：
    リンカーを親油性スルホニル化合物でスルホニル化して、それにより、親油性スルホンアミドリンカーを提供する工程；および
    該親油性スルホンアミドリンカーをコア抗生物質またはコア環状ペプチドに共有結合して、それにより、抗菌スルホンアミド誘導体を得る工程、
    を包含する、方法。
42. 抗菌スルホンアミド誘導体を製造する方法であって、該方法は、以下：
    リンカーをコア抗生物質またはコア環状ペプチドに共有結合して、それにより、リンカーコア抗生物質またはリンカーコア環状ペプチドを提供する工程；および
    該リンカーコア抗生物質またはリンカーコア環状ペプチドを親油性スルホニル誘導体でスルホニル化して、それにより、抗菌スルホンアミド誘導体を得る工程、
    を包含する、方法。