JP2004528922A - 射出成形した血管閉塞要素 - Google Patents
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Abstract
射出成形された血管閉塞要素を含む構成物が、記載される。このような要素を作製および使用する方法もまた記載される。三次元構成物は、単一の成形要素として調製され得るか、または２つ以上の別個の要素を連結することによって形成され得る。複数の要素を連結することにより形成される場合、この連結要素は、例えば、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤであり得る。この三次元構成物は、さらなる改変をさらに含み得、例えば、円柱形デバイスは、その中に複数のチャネル（例えば、このデバイスの長手方向軸に対して垂直なチャネル）を有して製造され得る。
Description
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
動脈瘤の修復のための構成物および方法が、記載される。詳細には、射出成形したポリマー血管閉塞デバイスが、これらのデバイスを作製および使用する方法と共に、開示される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
動脈瘤は、（風船のような）血管の拡大であり、これは破裂、凝固または解離する可能性により健康状態を危険にさらす。脳における動脈瘤の破裂は、脳卒中を引き起こし、そして腹部における動脈瘤の破裂は、ショックを引き起こす。脳の動脈瘤は、通常、癲癇または出血の結果として患者に置いて検出され、そして有意な罹患率または死亡率を生じ得る。
【０００３】
動脈瘤の処置のために使用されている種々の材料およびデバイスがあり、これには、白金およびステンレス鋼のマイクロコイル、ポリビニルアルコールスポンジ（Ｉｖａｌｏｎｅ）、および他の機械的デバイスが挙げられる。例えば、血管閉塞デバイスは、外科的器具または外科的移植片であり、これらは代表的にはカテーテルを介して、ヒト身体の脈管構造内に配置されて、塞栓物の形成によって、この脈管構造部分をなす血管を通る血流を遮断するか、またはこの血管から生じる動脈瘤内にこのような塞栓物を形成するかのいずれかである。１つの広く使用される血管閉塞デバイスは、血管の壁に係合するように寸法決めされ得る巻線を有する螺旋状ワイヤコイルである（例えば、米国特許第４，９９４，０６９（Ｒｉｔｃｈａｒｔら）を参照のこと）。他のあまり堅くない螺旋状に巻かれたデバイス、ならびに織布ブレイドを備えるデバイスが、記載されている。
【０００４】
米国特許第５，３５４，２９５号およびその親の米国特許第５，１２２，１３６号（両方ともＧｕｇｌｉｅｌｍｉら）は、電気的に取り外し可能な塞栓デバイスを記載する。固有の二次形状をほとんどかまたは全く有さない血管閉塞コイルもまた、記載されている。例えば、共有に係る米国特許第５，６９０，６６６号および同第５，８２６，５８７号（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）は、血管空間中への導入後に形状をほとんどかまたは全く有さないコイルを記載する。
【０００５】
液体塞栓物（例えば、シアノアクリレートグルーおよびフィブリンシーラント）はまた、動物被験体およびヒト被験体において使用されている。例えば、Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｄｌｉｎｇｅｒら編、Ｔｈｉｅｍｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９０：２９５−３１３；Ｓｕｇａら（１９９２）Ｎｏ Ｓｈｉｎｋｅｉ Ｇｅｋａ ２０（８）：８６５−８７３；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８７）Ｓｕｒｇ Ｎｅｕｒｏｌ ２８（５）：３６１−３６６；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８８）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ Ｓｕｐｐｌ．（Ｗｅｉｎ）４３：１９３−１９７を参照のこと。これらの液体塞栓物の中で、シアノアクリレートグルーは、神経外科医が現在利用可能な唯一の液体塞栓物である。しかし、代表的に、シアノアクリレート処置を用いた場合に慢性炎症が見うけられ（Ｈｅｒｒｅｒａら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌ Ｍｅｄ Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）３９（２）：１３４−１３９）、そして分解産物であるホルムアルデヒドは、隣接する組織に対して非常に毒性である。Ｖｉｎｔｅｒｓら（１９９５）Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２７：２７９−２９１を参照のこと。シアノアクリレート材料の別の欠点は、このポリマーが、血管およびカテーテルの先端部の両方に付着することである。従って、医師は、シアノアクリレート塞栓材料の注入の直後カテーテルを回収しなければ、シアノアクリレートとカテーテルとの付着の危険性を血管に与えることになる。
【０００６】
これらの文献はいずれも、本明細書中で記載される特徴を有する射出成形血管閉塞要素も、このようなデバイスを作製および使用する方法も記載していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、新規の閉塞構成物、ならびにこれらの構成物を使用および作製する方法を包含する。
【０００８】
１つの局面において、本発明は、血管閉塞要素を製造するための方法を含み、この方法は、ポリマー材料を三次元構成物に射出成形する工程を包含する。好ましい実施形態において、このポリマー材料は、吸収性であり、例えば、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせである。この三次元構成物は、任意の形状（例えば、長手方向軸を有する円柱形構成物、または連続して連結された複数の成形構造物（例えば、卵形、球形、円錐形、ピラミッド形、ブロック形またはこれらの形状の組み合わせ））であり得る。
【０００９】
本明細書中で記載される任意の方法において、三次元構成物は、単一の成形要素として調製され得るか、または２つ以上の別個の要素を連結することによって形成され得る。複数の要素を連結することにより形成される場合、この連結要素は、例えば、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤであり得る。この三次元構成物は、さらなる改変をさらに含み得、例えば、円柱形デバイスは、その中に複数のチャネル（例えば、このデバイスの長手方向軸に対して垂直なチャネル）を有して製造され得る。
【００１０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の方法は、射出成形要素上に、プッシャー要素に取り外し可能に連結された分離可能な接合部を設ける工程をさらに包含する。特定の実施形態において、この分離可能な接合部（単数または複数）は、このプッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリ；このプッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリ、またはそれらの組み合わせである。
【００１１】
本明細書中に記載される任意の方法は、さらなる製造工程、例えば、この射出成形された要素をミクロ機械加工する工程；この射出成形された要素を化学エッチングする工程；この射出成形された要素をレーザー切断する工程；および／または複数の射出成形された要素を一緒に連結する工程（例えば、はんだ付け、干渉フィッティング、摩擦フィッティング、ストリンギング、超音波溶接、熱溶接および溶媒結合によって）をさらに包含し得る。１つより多いさらなる製造工程は、同じデバイスで実施され得る。さらに、ポリマーは、１つ以上のさらなる材料（例えば、１つ以上の放射線不透材料（例えば、タンタル、酸化タンタル、タングステン、酸化ビスマス、硫化ビスマス、白金および金）、および／または１つ以上の生体活性材料）とブレンドされ得る。特定の実施形態において、この射出成形は、三次元構成物内で金属ワイヤを挿入成形することを含む。
【００１２】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される任意の方法により製造される血管閉塞デバイスを含む。
【００１３】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１つのポリマー材料を含む血管閉塞デバイスを含み、ここでこのデバイスは、三次元構成物に形成され、そして三次元構成物で展開される。好ましくは、このデバイスは、射出成形技術によって形成される。さらに、好ましい実施形態において、この血管閉塞デバイスは、少なくとも１つの吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマー（例えば、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせ）を含む。この三次元構成物は、任意の形状（例えば、長手方向軸を有する円柱形構成物、または連続して連結された複数の成形構造物（例えば、卵形、球形、円錐形、ピラミッド形、ブロック形またはこれらの形状の組み合わせ））であり得る。
【００１４】
本明細書中に記載される任意のデバイスにおいて、三次元構成物は、単一の成形要素であるか、または一緒に連結された（例えば、末端と末端）１つ以上の別個の要素を含み得る。複数の要素を連結することによって形成される場合、この連結要素は、例えば、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤであり得る。この三次元構成物は、さらなる改変をさらに含み得、例えば、円柱形デバイスは、その中に複数のチャネル（例えば、このデバイスの長手方向軸に対して垂直なチャネル）を含み得る。
【００１５】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意のデバイスは、プッシャー要素に取り外し可能に連結された分離可能な接合部をさらに備える。特定の実施形態において、この分離可能な接合部（単数または複数）は、このプッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリ；このプッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリ、またはそれらの組み合わせである。
【００１６】
本明細書中に記載される任意のデバイスは、例えば、この射出成形された要素をミクロ機械加工すること；この射出成形された要素を化学エッチングすること；この射出成形された要素をレーザー切断すること；および／または複数の射出成形された要素を一緒に連結すること（例えば、はんだ付け、干渉フィッティング、摩擦フィッティング、ストリンギング、超音波溶接、熱溶接および溶媒結合によって）によって、さらに改変され得る。１つのデバイスは、１つ以上のこのような改変を含み得る。さらに、このデバイスは、１つ以上のさらなる材料（例えば、１つ以上の放射線不透材料（例えば、タンタル、酸化タンタル、タングステン、酸化ビスマス、硫化ビスマス、白金および金）、および／または１つ以上の生体活性材料）を含み得る。特定の実施形態において、この射出成形は、三次元構成物内で金属ワイヤを挿入成形することを含む。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書中の開示を参照して、当業者に容易に理解される。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
閉塞性（例えば、塞栓性）の複合体が、記載される。本明細書中に記載される複合体は、血管適用および神経血管適用における使用を見出し、そして特に、動脈瘤（例えば、小径の脈管構造、湾曲した脈管構造、または他のアクセスが困難な脈管構造（例えば、脳性動脈瘤））を処置するのに有用である。これらの血管閉塞性要素を作製する方法および使用する方法もまた、本発明の一つの局面である。本明細書中に記載される組成物および方法は、特に、この要素が、主にまたは全体的にプラスチック材料（例えば、吸収性ポリマー材料）から構成される場合に有用である。
【００１９】
本発明の利点としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）非コイル状のポリマー要素の製造；（ｉｉ）技術的に困難であり得る、巻き付け（ｗｉｎｄｉｎｇ）および／またはヒートセット（ｈｅａｔ−ｓｅｔｔｉｎｇ）を必要とすることのないポリマーの製造（例えば、部分的または完全に吸収性の血管閉塞性デバイス）；（ｉｉｉ）血管閉塞性のポリマー要素のバリエーション（例えば、直径、強度など）を減少または排除すること；および（ｉｖ）例えば、オートメーションの使用による、ポリマー要素の費用効果的な製造。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、この内容が、他に明確に示されない限り、複数形を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「ポリマー（ａ ｐｏｌｙｍｅｒ）」との参照は、このようなポリマーの２種以上の混合物などを含む。
【００２１】
このように、射出成形した新規な血管閉塞要素およびこれらの要素を製造するための新規な方法が、本明細書中に記載されている。以前に記載されたポリマー血管閉塞要素とは異なり、本明細書中に記載されるデバイスは、一次らせん形状（ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｌｉｃａ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有さない（すなわち、ワイヤをコイルにらせん状に巻き付け、次いでこのコイルを３次元構成物に巻き付ける２工程プロセスから作製されない）。むしろ、この本願の要素は、らせん状に巻き付けられるのではなく、射出成形、反応射出成形、押出し成形などによって製造される。さらに、展開カテーテルからの押出し後の二次構成物（例えば、３次元構成物）を想定する公知の血管閉塞要素とは異なり、本明細書中に記載される射出成形要素は、代表的に、展開前にそれらの３次元構成物に形成され、そして送達され、これらの二次構成物に展開される。さらに、ほとんどの非射出成形ポリマーデバイスと異なり、本明細書中に記載される射出成形デバイスの特定の実施形態の断面形状は、代表的に、このデバイスの長さに沿って変化する。言い換えると、規則的に巻き付けられたヘリカルコイルと対照的に、この射出成形デバイスの多くは、長手軸に沿って連続的な断面を有さない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「射出成形」は、広範に、所望の構成物にポリマーを成形するための任意の技術（射出成形、挿入成形（ｉｎｓｅｒｔ ｍｏｌｄｉｎｇ）、反応射出成形などを含む）をいう。このような技術は、当該分野で公知である。さらに、本明細書中に記載される血管閉塞デバイスの製造において、ミクロ機械加工技術（例えば、レーザー機械加工または他のミクロ機械加工）をまた使用して、例えば、成形された材料に穴および／またはチャネルを作製し得る。
【００２３】
このように、特定の実施形態において、本明細書中に記載される血管閉塞要素は、型を使用して形成される。注入、ランナー（ホットおよびコールド）、ゲート、ベント、キャビティーレイアウト、および排出システムのための型の設計はまた、本明細書の教示に関して、当業者の技術範囲内にあり、最初に、射出形成技術を血管閉塞デバイスの製造および使用に適用する。射出成形によって製造された要素は、（例えば、直径および／または引張り強度）を有意に変化する傾向がなく、所望の閉塞性および／または可撓性の特徴を維持する。適切な成形プロセスとしては、以下が挙げられる：従来の成形プロセス（水または油のような冷却材は、連続的に型を通って循環するが、型の温度は、加熱器または冷却器のような制御器によって制御される、プロセス）；パルス冷却プロセス（マニホルドは、選択された時に（例えば、一旦、所望の温度に到達すると）、システムを介して冷却水にパルスを付与するように設計される、プロセス）；ガスアシスト成形；マルチライブ（ｍｕｌｔｉ−ｌｉｖｅ）供給プロセス；同時射出成形およびサンドイッチ成形など。射出成形技術の総説について、例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ＆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｇａｚｉｎｅ，１９９８年４月の表紙ならびに付随する記載およびコラムを参照のこと。
【００２４】
本発明の血管閉塞要素は、単一の成形要素であり得るか、または所望の構成物を形成するように連結される、複数の成形要素から構成され得る。図１は、単一の成形要素の一つの例示的な実施形態を示し、この全体の円柱型構造１０は、その中に複数の等しく間隔が開けられた長方形チャネル２０を備える。このチャネルは、成形の間に形成され得るか、または例えば、ミクロ機械加工、レーザーエッチング技術および／または化学エッチング技術によって成形後に形成され得る。斜線部分は、視覚に面するチャネルを示すが、点線は、この円柱型構造の裏側にあるチャネルを示す。これらのチャネルは、このエレメントの外面全体にわたって等しく間隔が空けられる必要がないこと、そしてさらに、これらのチャネルは、同一または類似の形状および／または寸法であり得ること、またはこれらの寸法は、このデバイスの長手軸に対して変化し得ることは明らかである。図１に示されるように、このチャネルは、好ましくは、このデバイスの長手軸に対して垂直である。あるいは、このチャネルの１つ以上は、このデバイスの長手軸の面に対して０°〜９０°（または、その間の任意の値）の角度であり得る。
【００２５】
図２は、互いに連結された一連の類似の成形要素４０の外見を有する、なお別の例示的な単一の成形要素を示す。図２に示されるような単一成形の実施形態において、連結された要素は、成分を切り離さない。さらに、これらの連結された要素が、実質的に任意の３次元形状（例えば、球形、卵形、円錐形、ピラミッド形、ディスク形、ブロック形（立方体および６より多い面を有するブロックを含む）など）であり得ることは、明らかである。異なる形状および／または大きさが、同一の血管閉塞要素において使用され得る。さらに、連結成分（例えば、寸法、中空部（ｈｏｌｌｏｗｎｅｓｓ）など）の性質は、異なる要素間で異なり得る。
【００２６】
図３は、射出成形血管閉塞要素の例示的な実施形態を示し、この血管閉塞要素は、成形後に、互いに連結された、複数の個々に成形された要素から形成される。図２と同様に、図３は、一つの実施形態を示し、このデバイスの全体の外見は、互いに連結された、一連の同様に成形された要素である。さらに、成形された要素は、任意の３次元形状であり得、そして各個々の成分は、形状および／または寸法が異なり得る。
【００２７】
このように、この射出成形血管閉塞デバイスは、種々の材料から構成され得、そして種々の形状および／または構造をとり得る。編み込まれた吸収性血管閉塞デバイスはまた、本発明の範囲内に含まれる。この血管閉塞デバイスが、図に示される形状または構造以外の形状または構造（例えば、球形、卵形、螺旋形、８の字形など）を含むことが、さらに、本発明の範囲内である。伸張抵抗性構造体がまた、設計され得、そして製造され得、これには、例えば、伸張抵抗性を付与する、この型内における構造特性（例えば、ライン、チャネルなど）を含む。
【００２８】
本明細書中に記載される構造体はまた、本質的に管状様構造の所望の位置において、チャネルをミクロ機械加工することによって作製され得る。以下のこともまた、明らかである：本明細書中に記載される血管閉塞要素は、線形である必要がないこと、ならびに曲線または角度が、適切な型を使用すること、成形後に改変すること（例えば、ポリマー材料のガラス転移温度よりも高い温度に加熱すること、または所望のターンもしくは角度を達成するために可塑化すること）および／または個々の成形要素間に適切な角度が付けられた連結を提供することによって、全体の構造体に導入さえ得ること。これらの連結は、任意の適切な方法によって提供され得、この方法としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハンダ付け、摩擦、機械連結（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｌｏｃｋ）、接着剤、溶媒接着、一緒に並べること、超音波圧接、熱圧接など。
【００２９】
一つの局面において、この射出成形要素は、閉塞動脈瘤に適切な吸収性ポリマーを含む。用語「吸収性」とは、時間の経過により、適用部位において、射出された形態ともはや同一でない任意の薬剤をいい、これは、例えば、分解、代謝、溶解または任意の受動的除去手順もしくは能動的除去手順を介して除去される。吸収性血管閉塞デバイスは、本出願と同じ日に出願された、共願に係る特許出願「Ａｂｓｏｒｂａｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｖａｓｏ−Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ｍｅｍｂｅｒ」に詳細に記載されている。好ましい実施形態において、このポリマーは、吸収性であり、例えば、ポリグリセリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサン、ポリカーボネート、ポリ無水物、これらのポリマーのうちの一つのおよび／またはこれらのポリマーのブレンドのコポリマー。生体吸収性タンパク質の非制限例としては、合成およびポリサッカリド生体吸収性の、ヒドロゲル、コラーゲン、エラスチン、フィブリノゲン、ビトラネクチン、ラミニン、およびゼラチンが挙げられる。これらの材料の多くは、市販されている。フィブリン含有組成物は、例えば、Ｂａｘｔｅｒより市販されている。コラーゲン含有組成物は、例えば、Ｃｏｈｅｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより市販されている。フィブリノゲン含有組成物は、例えば、米国特許第６，１６８，７８８号および同第５，２９０，５５２号に記載されている。容易に明らかとなるように、吸収性材料は、単独で、あるいは互いにおよび／または他の材料との任意の組み合わせにより使用され得る。
【００３０】
さらに、本発明の射出成形された血管閉塞デバイスは、さらなる成分と組み合わせて使用され得る。例えば、潤滑性材料（例えば、疎水性材料）を使用して、容易な送達を助けるために、射出成形デバイスをコーティングし得る。１種以上の生体活性な材料がまた、含まれ得る。用語「生体活性」とは、例えば、血栓剤、治療剤などのインビボにおいて有効性を示す任意の薬剤をいう。生体活性材料の非制限的例としては、以下が挙げられる：サイトカイン；細胞外マトリクス分子（例えば、コラーゲン）；微量金属（例えば、銅）；および血栓の形成を安定化するか、または血塊の溶解を阻害する他の分子（例えば、第ＸＩＩＩ因子、α２−抗プラスミン、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）などが挙げられるが、これらに限定されない、タンパク質またはタンパク質の機能的フラグメント）。本発明の実施において、単独または組み合わせて使用され得る、サイトカインの非制限的例としては、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＢＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）などが挙げられる。サイトカイン、細胞外マトリクス分子および血栓安定化分子（例えば、第ＸＩＩＩ因子、ＰＡＩ−１など）は、いくつかの製造者（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、Ｒ ＆ Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓおよびＩｍｍｕｎｅｘ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ））から市販されている。さらに、生体活性ポリペプチドは、組換えにより合成され得、これらの多くの分子の配列はまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのデータベースにより利用可能である。従って、本発明が、生体活性分子のいずれかをコードするＤＮＡまたはＲＮＡの使用を含むことが意図される。細胞（例えば、線維芽細胞、幹細胞など）がまた、含まれ得る。このような細胞は、遺伝的に操作され得る。さらに、常に明確に言及されているわけではないが、野生型サイトカインまたは精製されたサイトカイン、細胞外マトリクス分子および血栓安定化タンパク質（例えば、組換えにより産生されたタンパク質またはその変異体）と類似の生物学的活性を有する分子、ならびにこれらの分子をコードする核酸は、本発明の精神および範囲内で使用されることが意図される。さらに、本発明の実施において、液体塞栓性材料および／または他の生体活性材料の有用な量および有用な濃度は、当業者によって容易に決定され得、そして使用され得る材料、濃度または用量の任意の組み合わせを、被験体に対して有害でない限り、使用され得る。
【００３１】
インサイチュでこのデバイスを視覚化するのに使用するための、１種以上の放射線不透過性材料を含むことがまた、所望され得る。従って、この射出成形デバイスは、放射線不透過性材料（例えば、金属（例えば、タンタル粒子、金粒子または白金粒子）；硫酸バリウム；オキシ炭酸ビスマスなど）でコーティングまたは混合され得る。
【００３２】
記載される血管閉塞性ポリマーデバイスを製造するための方法がまた、提供される。本明細書中に記載される血管閉塞性デバイスは、代表的に、上記のような射出成形技術によって形成され、血管キャビティー（例えば、動脈瘤、または恐らく、フィステル）内にスナグリー（ｓｎｕｇｌｙ）を固定するのに適切な大きさおよび形状を形成する。
【００３３】
（使用方法）
本明細書中に記載される塞栓性組成物は、しばしば、以下に概略を示した手順を使用して、選択部分に導入される。この手順は、種々の疾患を処置するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の処置において、動脈瘤自体に、本明細書中に記載される組成物が（部分的または完全に）充填される。
【００３４】
ガイドワイヤまたはフロー指向性デバイスに関する、従来のカテーテル挿入技術およびカテーテル操作技術は、カテーテルを用いて当該部位にアクセスするために使用され得る。この機構は、標的部位に射出成形血管閉塞デバイスを配置するためにカテーテルを介して全体的に進められ得るが、移植可能な血管閉塞デバイスの脱着を可能にするために、カテーテルの遠位端から突出する送達機構の遠位端の十分な部分を用いてさらに進められ得る。末梢手術または神経手術における使用のために、この送達機構は、約１００〜２００ｃｍの長さ、より通常、１３０〜１８０ｃｍの長さである。この送達機構の直径は、通常、０．２５ｍｍ〜約０．９０ｍｍの範囲である。簡潔には、本明細書中に記載される、液体塞栓性デバイスおよび／または閉塞デバイスは、代表的に、送達カテーテルに導入するためにカテーテル中に充填され、そして以下に概略を示した手順を使用して選択部位に導入される。この手順は、種々の疾患を処置するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の処置において、動脈瘤自体に、塞栓（例えば、機械的デバイス、射出成形血管閉塞部材ならびに／または液体塞栓材料および生体活性材料）が充填され得、これにより、塞栓を形成させ、そしていくらか後に、移植された血管閉塞デバイスの周りに形成された新血管形成されたコラーゲン材料によって、少なくとも部分的に置換される。
【００３５】
選択された部位には、特に選択されたカテーテルおよび／またはガイドワイヤのコラーゲンを使用する、血管システムを介して到達される。この部位が、離れた部位（例えば、脳）にある場合、この部位に到達する方法は、いくらか限定されることは、明らかである。一つの広範に受け入れられた手順は、Ｒｉｔｃｈａｒｔらの米国特許第４，９９４，０６９号に見出される。例えば、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの米国特許第４，７３９，７６８号に見出されるような微細な血管内のカテーテルが、利用される。第１に、大きなカテーテルが、血管構造内の入口部位を通って導入される。代表的に、このカテーテルは、鼡径部の大腿動脈を通される。しばしば、選択される他の入口部位は、頚部に見出され、これは、このタイプの医療を実施する医師に一般的に周知である。一旦、この導入器が配置されると、次いで、ガイドカテーテルは、入口部位から処置される部位近くの領域への安全な経路を提供するために使用される。例えば、ヒトの脳の部位を処置する際に、ガイドカテーテルが選択され、このカテーテルは、大腿動脈にある入口部位から、心臓まで延びる大動脈を通って、大動脈弓を通って心臓の付近に、そして大動脈の上部から延びる動脈の一つを通って下流に延びる。次いで、ガイドワイヤおよび神経血管性カテーテル（例えば、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの特許に記載されるカテーテル）は、ガイドカテーテルを介して配置される。一旦、このカテーテルの遠位端は、しばしば、放射線不透過性のマーカー材料および螢光透視法の使用を介して、遠部末端に配置することによって、当該部位に位置決めされると、このカテーテルは、取り除かれる。例えば、ガイドワイヤを使用して、このカテーテルを位置決めする場合、このガイドワイヤは、カテーテルから取り除かれ、次いでこのアセンブリ（例えば、遠位末端に吸収性血管閉塞デバイスを含む）は、カテーテルを介して進められる。
【００３６】
一旦、この選択された部位に到達されると、この吸収性閉塞デバイスは、例えば、押出しワイヤ上に充填することによって押出し成形される。好ましくは、この血管閉塞デバイスは、機械的または電気的に切断可能な結合部（例えば、熱、電気分解による活性化、または他の手段の適用により危険となり得るＧＤＣ型接合部）を介して、押し出しワイヤ上に充填される。さらに、この血管閉塞デバイスは、共願に係る米国特許の表題「ＬＩＧＨＴ−ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＭＵＬＴＩ−ＰＯＩＮＴ ＤＥＴＡＣＨＭＥＮＴ ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ」に記載されているように、複数の脱着点を備えるように設計され得る。これらは、重力、形状、大きさ、容積、磁場またはそれらの組み合わせによって、適所に保持される。
【００３７】
上記の手順および血管閉塞デバイスの改変、ならびに本発明に従うそのデバイスを使用する方法は、機械の技術分野および外科手術の技術分野の当業者にとって明らかである。これらの改変は、上記の特許請求の範囲の範囲内であることが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、デバイスの長さに沿って間隔をあけて配置されたチャネルを有する、ほぼ管状の構成でほぼ線形の構成物を有する例示的な単一の成形血管閉塞デバイスを示す。
【図２】図２は、互いに連結された一連の成形要素の一般的な構成を有する別の例示的な単一の成形血管閉塞デバイスを示す。
【図３】図３は、全体的にコイル様の構成を提供するように一緒に連結された例示的な一連の成形要素を示す。
【０００１】
（発明の分野）
動脈瘤の修復のための構成物および方法が、記載される。詳細には、射出成形したポリマー血管閉塞デバイスが、これらのデバイスを作製および使用する方法と共に、開示される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
動脈瘤は、（風船のような）血管の拡大であり、これは破裂、凝固または解離する可能性により健康状態を危険にさらす。脳における動脈瘤の破裂は、脳卒中を引き起こし、そして腹部における動脈瘤の破裂は、ショックを引き起こす。脳の動脈瘤は、通常、癲癇または出血の結果として患者に置いて検出され、そして有意な罹患率または死亡率を生じ得る。
【０００３】
動脈瘤の処置のために使用されている種々の材料およびデバイスがあり、これには、白金およびステンレス鋼のマイクロコイル、ポリビニルアルコールスポンジ（Ｉｖａｌｏｎｅ）、および他の機械的デバイスが挙げられる。例えば、血管閉塞デバイスは、外科的器具または外科的移植片であり、これらは代表的にはカテーテルを介して、ヒト身体の脈管構造内に配置されて、塞栓物の形成によって、この脈管構造部分をなす血管を通る血流を遮断するか、またはこの血管から生じる動脈瘤内にこのような塞栓物を形成するかのいずれかである。１つの広く使用される血管閉塞デバイスは、血管の壁に係合するように寸法決めされ得る巻線を有する螺旋状ワイヤコイルである（例えば、米国特許第４，９９４，０６９（Ｒｉｔｃｈａｒｔら）を参照のこと）。他のあまり堅くない螺旋状に巻かれたデバイス、ならびに織布ブレイドを備えるデバイスが、記載されている。
【０００４】
米国特許第５，３５４，２９５号およびその親の米国特許第５，１２２，１３６号（両方ともＧｕｇｌｉｅｌｍｉら）は、電気的に取り外し可能な塞栓デバイスを記載する。固有の二次形状をほとんどかまたは全く有さない血管閉塞コイルもまた、記載されている。例えば、共有に係る米国特許第５，６９０，６６６号および同第５，８２６，５８７号（Ｂｅｒｅｎｓｔｅｉｎら）は、血管空間中への導入後に形状をほとんどかまたは全く有さないコイルを記載する。
【０００５】
液体塞栓物（例えば、シアノアクリレートグルーおよびフィブリンシーラント）はまた、動物被験体およびヒト被験体において使用されている。例えば、Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｄｌｉｎｇｅｒら編、Ｔｈｉｅｍｅ，Ｎ．Ｙ．，１９９０：２９５−３１３；Ｓｕｇａら（１９９２）Ｎｏ Ｓｈｉｎｋｅｉ Ｇｅｋａ ２０（８）：８６５−８７３；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８７）Ｓｕｒｇ Ｎｅｕｒｏｌ ２８（５）：３６１−３６６；Ｍｏｒｉｎｇｌａｎｅら（１９８８）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ Ｓｕｐｐｌ．（Ｗｅｉｎ）４３：１９３−１９７を参照のこと。これらの液体塞栓物の中で、シアノアクリレートグルーは、神経外科医が現在利用可能な唯一の液体塞栓物である。しかし、代表的に、シアノアクリレート処置を用いた場合に慢性炎症が見うけられ（Ｈｅｒｒｅｒａら（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌ Ｍｅｄ Ｃｈｉｒ（Ｔｏｋｙｏ）３９（２）：１３４−１３９）、そして分解産物であるホルムアルデヒドは、隣接する組織に対して非常に毒性である。Ｖｉｎｔｅｒｓら（１９９５）Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ２７：２７９−２９１を参照のこと。シアノアクリレート材料の別の欠点は、このポリマーが、血管およびカテーテルの先端部の両方に付着することである。従って、医師は、シアノアクリレート塞栓材料の注入の直後カテーテルを回収しなければ、シアノアクリレートとカテーテルとの付着の危険性を血管に与えることになる。
【０００６】
これらの文献はいずれも、本明細書中で記載される特徴を有する射出成形血管閉塞要素も、このようなデバイスを作製および使用する方法も記載していない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
従って、本発明は、新規の閉塞構成物、ならびにこれらの構成物を使用および作製する方法を包含する。
【０００８】
１つの局面において、本発明は、血管閉塞要素を製造するための方法を含み、この方法は、ポリマー材料を三次元構成物に射出成形する工程を包含する。好ましい実施形態において、このポリマー材料は、吸収性であり、例えば、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせである。この三次元構成物は、任意の形状（例えば、長手方向軸を有する円柱形構成物、または連続して連結された複数の成形構造物（例えば、卵形、球形、円錐形、ピラミッド形、ブロック形またはこれらの形状の組み合わせ））であり得る。
【０００９】
本明細書中で記載される任意の方法において、三次元構成物は、単一の成形要素として調製され得るか、または２つ以上の別個の要素を連結することによって形成され得る。複数の要素を連結することにより形成される場合、この連結要素は、例えば、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤであり得る。この三次元構成物は、さらなる改変をさらに含み得、例えば、円柱形デバイスは、その中に複数のチャネル（例えば、このデバイスの長手方向軸に対して垂直なチャネル）を有して製造され得る。
【００１０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意の方法は、射出成形要素上に、プッシャー要素に取り外し可能に連結された分離可能な接合部を設ける工程をさらに包含する。特定の実施形態において、この分離可能な接合部（単数または複数）は、このプッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリ；このプッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリ、またはそれらの組み合わせである。
【００１１】
本明細書中に記載される任意の方法は、さらなる製造工程、例えば、この射出成形された要素をミクロ機械加工する工程；この射出成形された要素を化学エッチングする工程；この射出成形された要素をレーザー切断する工程；および／または複数の射出成形された要素を一緒に連結する工程（例えば、はんだ付け、干渉フィッティング、摩擦フィッティング、ストリンギング、超音波溶接、熱溶接および溶媒結合によって）をさらに包含し得る。１つより多いさらなる製造工程は、同じデバイスで実施され得る。さらに、ポリマーは、１つ以上のさらなる材料（例えば、１つ以上の放射線不透材料（例えば、タンタル、酸化タンタル、タングステン、酸化ビスマス、硫化ビスマス、白金および金）、および／または１つ以上の生体活性材料）とブレンドされ得る。特定の実施形態において、この射出成形は、三次元構成物内で金属ワイヤを挿入成形することを含む。
【００１２】
別の局面において、本発明は、本明細書中に記載される任意の方法により製造される血管閉塞デバイスを含む。
【００１３】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１つのポリマー材料を含む血管閉塞デバイスを含み、ここでこのデバイスは、三次元構成物に形成され、そして三次元構成物で展開される。好ましくは、このデバイスは、射出成形技術によって形成される。さらに、好ましい実施形態において、この血管閉塞デバイスは、少なくとも１つの吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマー（例えば、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせ）を含む。この三次元構成物は、任意の形状（例えば、長手方向軸を有する円柱形構成物、または連続して連結された複数の成形構造物（例えば、卵形、球形、円錐形、ピラミッド形、ブロック形またはこれらの形状の組み合わせ））であり得る。
【００１４】
本明細書中に記載される任意のデバイスにおいて、三次元構成物は、単一の成形要素であるか、または一緒に連結された（例えば、末端と末端）１つ以上の別個の要素を含み得る。複数の要素を連結することによって形成される場合、この連結要素は、例えば、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤであり得る。この三次元構成物は、さらなる改変をさらに含み得、例えば、円柱形デバイスは、その中に複数のチャネル（例えば、このデバイスの長手方向軸に対して垂直なチャネル）を含み得る。
【００１５】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される任意のデバイスは、プッシャー要素に取り外し可能に連結された分離可能な接合部をさらに備える。特定の実施形態において、この分離可能な接合部（単数または複数）は、このプッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリ；このプッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリ；この接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリ、またはそれらの組み合わせである。
【００１６】
本明細書中に記載される任意のデバイスは、例えば、この射出成形された要素をミクロ機械加工すること；この射出成形された要素を化学エッチングすること；この射出成形された要素をレーザー切断すること；および／または複数の射出成形された要素を一緒に連結すること（例えば、はんだ付け、干渉フィッティング、摩擦フィッティング、ストリンギング、超音波溶接、熱溶接および溶媒結合によって）によって、さらに改変され得る。１つのデバイスは、１つ以上のこのような改変を含み得る。さらに、このデバイスは、１つ以上のさらなる材料（例えば、１つ以上の放射線不透材料（例えば、タンタル、酸化タンタル、タングステン、酸化ビスマス、硫化ビスマス、白金および金）、および／または１つ以上の生体活性材料）を含み得る。特定の実施形態において、この射出成形は、三次元構成物内で金属ワイヤを挿入成形することを含む。
【００１７】
本発明のこれらおよび他の実施形態は、本明細書中の開示を参照して、当業者に容易に理解される。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
閉塞性（例えば、塞栓性）の複合体が、記載される。本明細書中に記載される複合体は、血管適用および神経血管適用における使用を見出し、そして特に、動脈瘤（例えば、小径の脈管構造、湾曲した脈管構造、または他のアクセスが困難な脈管構造（例えば、脳性動脈瘤））を処置するのに有用である。これらの血管閉塞性要素を作製する方法および使用する方法もまた、本発明の一つの局面である。本明細書中に記載される組成物および方法は、特に、この要素が、主にまたは全体的にプラスチック材料（例えば、吸収性ポリマー材料）から構成される場合に有用である。
【００１９】
本発明の利点としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ｉ）非コイル状のポリマー要素の製造；（ｉｉ）技術的に困難であり得る、巻き付け（ｗｉｎｄｉｎｇ）および／またはヒートセット（ｈｅａｔ−ｓｅｔｔｉｎｇ）を必要とすることのないポリマーの製造（例えば、部分的または完全に吸収性の血管閉塞性デバイス）；（ｉｉｉ）血管閉塞性のポリマー要素のバリエーション（例えば、直径、強度など）を減少または排除すること；および（ｉｖ）例えば、オートメーションの使用による、ポリマー要素の費用効果的な製造。
【００２０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、この内容が、他に明確に示されない限り、複数形を含むことに注意しなければならない。従って、例えば、「ポリマー（ａ ｐｏｌｙｍｅｒ）」との参照は、このようなポリマーの２種以上の混合物などを含む。
【００２１】
このように、射出成形した新規な血管閉塞要素およびこれらの要素を製造するための新規な方法が、本明細書中に記載されている。以前に記載されたポリマー血管閉塞要素とは異なり、本明細書中に記載されるデバイスは、一次らせん形状（ｐｒｉｍａｒｙ ｈｅｌｉｃａ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を有さない（すなわち、ワイヤをコイルにらせん状に巻き付け、次いでこのコイルを３次元構成物に巻き付ける２工程プロセスから作製されない）。むしろ、この本願の要素は、らせん状に巻き付けられるのではなく、射出成形、反応射出成形、押出し成形などによって製造される。さらに、展開カテーテルからの押出し後の二次構成物（例えば、３次元構成物）を想定する公知の血管閉塞要素とは異なり、本明細書中に記載される射出成形要素は、代表的に、展開前にそれらの３次元構成物に形成され、そして送達され、これらの二次構成物に展開される。さらに、ほとんどの非射出成形ポリマーデバイスと異なり、本明細書中に記載される射出成形デバイスの特定の実施形態の断面形状は、代表的に、このデバイスの長さに沿って変化する。言い換えると、規則的に巻き付けられたヘリカルコイルと対照的に、この射出成形デバイスの多くは、長手軸に沿って連続的な断面を有さない。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「射出成形」は、広範に、所望の構成物にポリマーを成形するための任意の技術（射出成形、挿入成形（ｉｎｓｅｒｔ ｍｏｌｄｉｎｇ）、反応射出成形などを含む）をいう。このような技術は、当該分野で公知である。さらに、本明細書中に記載される血管閉塞デバイスの製造において、ミクロ機械加工技術（例えば、レーザー機械加工または他のミクロ機械加工）をまた使用して、例えば、成形された材料に穴および／またはチャネルを作製し得る。
【００２３】
このように、特定の実施形態において、本明細書中に記載される血管閉塞要素は、型を使用して形成される。注入、ランナー（ホットおよびコールド）、ゲート、ベント、キャビティーレイアウト、および排出システムのための型の設計はまた、本明細書の教示に関して、当業者の技術範囲内にあり、最初に、射出形成技術を血管閉塞デバイスの製造および使用に適用する。射出成形によって製造された要素は、（例えば、直径および／または引張り強度）を有意に変化する傾向がなく、所望の閉塞性および／または可撓性の特徴を維持する。適切な成形プロセスとしては、以下が挙げられる：従来の成形プロセス（水または油のような冷却材は、連続的に型を通って循環するが、型の温度は、加熱器または冷却器のような制御器によって制御される、プロセス）；パルス冷却プロセス（マニホルドは、選択された時に（例えば、一旦、所望の温度に到達すると）、システムを介して冷却水にパルスを付与するように設計される、プロセス）；ガスアシスト成形；マルチライブ（ｍｕｌｔｉ−ｌｉｖｅ）供給プロセス；同時射出成形およびサンドイッチ成形など。射出成形技術の総説について、例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅ ＆ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｇａｚｉｎｅ，１９９８年４月の表紙ならびに付随する記載およびコラムを参照のこと。
【００２４】
本発明の血管閉塞要素は、単一の成形要素であり得るか、または所望の構成物を形成するように連結される、複数の成形要素から構成され得る。図１は、単一の成形要素の一つの例示的な実施形態を示し、この全体の円柱型構造１０は、その中に複数の等しく間隔が開けられた長方形チャネル２０を備える。このチャネルは、成形の間に形成され得るか、または例えば、ミクロ機械加工、レーザーエッチング技術および／または化学エッチング技術によって成形後に形成され得る。斜線部分は、視覚に面するチャネルを示すが、点線は、この円柱型構造の裏側にあるチャネルを示す。これらのチャネルは、このエレメントの外面全体にわたって等しく間隔が空けられる必要がないこと、そしてさらに、これらのチャネルは、同一または類似の形状および／または寸法であり得ること、またはこれらの寸法は、このデバイスの長手軸に対して変化し得ることは明らかである。図１に示されるように、このチャネルは、好ましくは、このデバイスの長手軸に対して垂直である。あるいは、このチャネルの１つ以上は、このデバイスの長手軸の面に対して０°〜９０°（または、その間の任意の値）の角度であり得る。
【００２５】
図２は、互いに連結された一連の類似の成形要素４０の外見を有する、なお別の例示的な単一の成形要素を示す。図２に示されるような単一成形の実施形態において、連結された要素は、成分を切り離さない。さらに、これらの連結された要素が、実質的に任意の３次元形状（例えば、球形、卵形、円錐形、ピラミッド形、ディスク形、ブロック形（立方体および６より多い面を有するブロックを含む）など）であり得ることは、明らかである。異なる形状および／または大きさが、同一の血管閉塞要素において使用され得る。さらに、連結成分（例えば、寸法、中空部（ｈｏｌｌｏｗｎｅｓｓ）など）の性質は、異なる要素間で異なり得る。
【００２６】
図３は、射出成形血管閉塞要素の例示的な実施形態を示し、この血管閉塞要素は、成形後に、互いに連結された、複数の個々に成形された要素から形成される。図２と同様に、図３は、一つの実施形態を示し、このデバイスの全体の外見は、互いに連結された、一連の同様に成形された要素である。さらに、成形された要素は、任意の３次元形状であり得、そして各個々の成分は、形状および／または寸法が異なり得る。
【００２７】
このように、この射出成形血管閉塞デバイスは、種々の材料から構成され得、そして種々の形状および／または構造をとり得る。編み込まれた吸収性血管閉塞デバイスはまた、本発明の範囲内に含まれる。この血管閉塞デバイスが、図に示される形状または構造以外の形状または構造（例えば、球形、卵形、螺旋形、８の字形など）を含むことが、さらに、本発明の範囲内である。伸張抵抗性構造体がまた、設計され得、そして製造され得、これには、例えば、伸張抵抗性を付与する、この型内における構造特性（例えば、ライン、チャネルなど）を含む。
【００２８】
本明細書中に記載される構造体はまた、本質的に管状様構造の所望の位置において、チャネルをミクロ機械加工することによって作製され得る。以下のこともまた、明らかである：本明細書中に記載される血管閉塞要素は、線形である必要がないこと、ならびに曲線または角度が、適切な型を使用すること、成形後に改変すること（例えば、ポリマー材料のガラス転移温度よりも高い温度に加熱すること、または所望のターンもしくは角度を達成するために可塑化すること）および／または個々の成形要素間に適切な角度が付けられた連結を提供することによって、全体の構造体に導入さえ得ること。これらの連結は、任意の適切な方法によって提供され得、この方法としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ハンダ付け、摩擦、機械連結（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｌｏｃｋ）、接着剤、溶媒接着、一緒に並べること、超音波圧接、熱圧接など。
【００２９】
一つの局面において、この射出成形要素は、閉塞動脈瘤に適切な吸収性ポリマーを含む。用語「吸収性」とは、時間の経過により、適用部位において、射出された形態ともはや同一でない任意の薬剤をいい、これは、例えば、分解、代謝、溶解または任意の受動的除去手順もしくは能動的除去手順を介して除去される。吸収性血管閉塞デバイスは、本出願と同じ日に出願された、共願に係る特許出願「Ａｂｓｏｒｂａｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｖａｓｏ−Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ Ｍｅｍｂｅｒ」に詳細に記載されている。好ましい実施形態において、このポリマーは、吸収性であり、例えば、ポリグリセリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサン、ポリカーボネート、ポリ無水物、これらのポリマーのうちの一つのおよび／またはこれらのポリマーのブレンドのコポリマー。生体吸収性タンパク質の非制限例としては、合成およびポリサッカリド生体吸収性の、ヒドロゲル、コラーゲン、エラスチン、フィブリノゲン、ビトラネクチン、ラミニン、およびゼラチンが挙げられる。これらの材料の多くは、市販されている。フィブリン含有組成物は、例えば、Ｂａｘｔｅｒより市販されている。コラーゲン含有組成物は、例えば、Ｃｏｈｅｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａより市販されている。フィブリノゲン含有組成物は、例えば、米国特許第６，１６８，７８８号および同第５，２９０，５５２号に記載されている。容易に明らかとなるように、吸収性材料は、単独で、あるいは互いにおよび／または他の材料との任意の組み合わせにより使用され得る。
【００３０】
さらに、本発明の射出成形された血管閉塞デバイスは、さらなる成分と組み合わせて使用され得る。例えば、潤滑性材料（例えば、疎水性材料）を使用して、容易な送達を助けるために、射出成形デバイスをコーティングし得る。１種以上の生体活性な材料がまた、含まれ得る。用語「生体活性」とは、例えば、血栓剤、治療剤などのインビボにおいて有効性を示す任意の薬剤をいう。生体活性材料の非制限的例としては、以下が挙げられる：サイトカイン；細胞外マトリクス分子（例えば、コラーゲン）；微量金属（例えば、銅）；および血栓の形成を安定化するか、または血塊の溶解を阻害する他の分子（例えば、第ＸＩＩＩ因子、α２−抗プラスミン、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）などが挙げられるが、これらに限定されない、タンパク質またはタンパク質の機能的フラグメント）。本発明の実施において、単独または組み合わせて使用され得る、サイトカインの非制限的例としては、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＢＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスホーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）などが挙げられる。サイトカイン、細胞外マトリクス分子および血栓安定化分子（例えば、第ＸＩＩＩ因子、ＰＡＩ−１など）は、いくつかの製造者（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ（Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、Ａｍｇｅｎ（Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、Ｒ ＆ Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓおよびＩｍｍｕｎｅｘ（Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ））から市販されている。さらに、生体活性ポリペプチドは、組換えにより合成され得、これらの多くの分子の配列はまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのデータベースにより利用可能である。従って、本発明が、生体活性分子のいずれかをコードするＤＮＡまたはＲＮＡの使用を含むことが意図される。細胞（例えば、線維芽細胞、幹細胞など）がまた、含まれ得る。このような細胞は、遺伝的に操作され得る。さらに、常に明確に言及されているわけではないが、野生型サイトカインまたは精製されたサイトカイン、細胞外マトリクス分子および血栓安定化タンパク質（例えば、組換えにより産生されたタンパク質またはその変異体）と類似の生物学的活性を有する分子、ならびにこれらの分子をコードする核酸は、本発明の精神および範囲内で使用されることが意図される。さらに、本発明の実施において、液体塞栓性材料および／または他の生体活性材料の有用な量および有用な濃度は、当業者によって容易に決定され得、そして使用され得る材料、濃度または用量の任意の組み合わせを、被験体に対して有害でない限り、使用され得る。
【００３１】
インサイチュでこのデバイスを視覚化するのに使用するための、１種以上の放射線不透過性材料を含むことがまた、所望され得る。従って、この射出成形デバイスは、放射線不透過性材料（例えば、金属（例えば、タンタル粒子、金粒子または白金粒子）；硫酸バリウム；オキシ炭酸ビスマスなど）でコーティングまたは混合され得る。
【００３２】
記載される血管閉塞性ポリマーデバイスを製造するための方法がまた、提供される。本明細書中に記載される血管閉塞性デバイスは、代表的に、上記のような射出成形技術によって形成され、血管キャビティー（例えば、動脈瘤、または恐らく、フィステル）内にスナグリー（ｓｎｕｇｌｙ）を固定するのに適切な大きさおよび形状を形成する。
【００３３】
（使用方法）
本明細書中に記載される塞栓性組成物は、しばしば、以下に概略を示した手順を使用して、選択部分に導入される。この手順は、種々の疾患を処置するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の処置において、動脈瘤自体に、本明細書中に記載される組成物が（部分的または完全に）充填される。
【００３４】
ガイドワイヤまたはフロー指向性デバイスに関する、従来のカテーテル挿入技術およびカテーテル操作技術は、カテーテルを用いて当該部位にアクセスするために使用され得る。この機構は、標的部位に射出成形血管閉塞デバイスを配置するためにカテーテルを介して全体的に進められ得るが、移植可能な血管閉塞デバイスの脱着を可能にするために、カテーテルの遠位端から突出する送達機構の遠位端の十分な部分を用いてさらに進められ得る。末梢手術または神経手術における使用のために、この送達機構は、約１００〜２００ｃｍの長さ、より通常、１３０〜１８０ｃｍの長さである。この送達機構の直径は、通常、０．２５ｍｍ〜約０．９０ｍｍの範囲である。簡潔には、本明細書中に記載される、液体塞栓性デバイスおよび／または閉塞デバイスは、代表的に、送達カテーテルに導入するためにカテーテル中に充填され、そして以下に概略を示した手順を使用して選択部位に導入される。この手順は、種々の疾患を処置するのに使用され得る。例えば、動脈瘤の処置において、動脈瘤自体に、塞栓（例えば、機械的デバイス、射出成形血管閉塞部材ならびに／または液体塞栓材料および生体活性材料）が充填され得、これにより、塞栓を形成させ、そしていくらか後に、移植された血管閉塞デバイスの周りに形成された新血管形成されたコラーゲン材料によって、少なくとも部分的に置換される。
【００３５】
選択された部位には、特に選択されたカテーテルおよび／またはガイドワイヤのコラーゲンを使用する、血管システムを介して到達される。この部位が、離れた部位（例えば、脳）にある場合、この部位に到達する方法は、いくらか限定されることは、明らかである。一つの広範に受け入れられた手順は、Ｒｉｔｃｈａｒｔらの米国特許第４，９９４，０６９号に見出される。例えば、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの米国特許第４，７３９，７６８号に見出されるような微細な血管内のカテーテルが、利用される。第１に、大きなカテーテルが、血管構造内の入口部位を通って導入される。代表的に、このカテーテルは、鼡径部の大腿動脈を通される。しばしば、選択される他の入口部位は、頚部に見出され、これは、このタイプの医療を実施する医師に一般的に周知である。一旦、この導入器が配置されると、次いで、ガイドカテーテルは、入口部位から処置される部位近くの領域への安全な経路を提供するために使用される。例えば、ヒトの脳の部位を処置する際に、ガイドカテーテルが選択され、このカテーテルは、大腿動脈にある入口部位から、心臓まで延びる大動脈を通って、大動脈弓を通って心臓の付近に、そして大動脈の上部から延びる動脈の一つを通って下流に延びる。次いで、ガイドワイヤおよび神経血管性カテーテル（例えば、Ｅｎｇｅｌｓｏｎの特許に記載されるカテーテル）は、ガイドカテーテルを介して配置される。一旦、このカテーテルの遠位端は、しばしば、放射線不透過性のマーカー材料および螢光透視法の使用を介して、遠部末端に配置することによって、当該部位に位置決めされると、このカテーテルは、取り除かれる。例えば、ガイドワイヤを使用して、このカテーテルを位置決めする場合、このガイドワイヤは、カテーテルから取り除かれ、次いでこのアセンブリ（例えば、遠位末端に吸収性血管閉塞デバイスを含む）は、カテーテルを介して進められる。
【００３６】
一旦、この選択された部位に到達されると、この吸収性閉塞デバイスは、例えば、押出しワイヤ上に充填することによって押出し成形される。好ましくは、この血管閉塞デバイスは、機械的または電気的に切断可能な結合部（例えば、熱、電気分解による活性化、または他の手段の適用により危険となり得るＧＤＣ型接合部）を介して、押し出しワイヤ上に充填される。さらに、この血管閉塞デバイスは、共願に係る米国特許の表題「ＬＩＧＨＴ−ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ ＭＵＬＴＩ−ＰＯＩＮＴ ＤＥＴＡＣＨＭＥＮＴ ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ」に記載されているように、複数の脱着点を備えるように設計され得る。これらは、重力、形状、大きさ、容積、磁場またはそれらの組み合わせによって、適所に保持される。
【００３７】
上記の手順および血管閉塞デバイスの改変、ならびに本発明に従うそのデバイスを使用する方法は、機械の技術分野および外科手術の技術分野の当業者にとって明らかである。これらの改変は、上記の特許請求の範囲の範囲内であることが、意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、デバイスの長さに沿って間隔をあけて配置されたチャネルを有する、ほぼ管状の構成でほぼ線形の構成物を有する例示的な単一の成形血管閉塞デバイスを示す。
【図２】図２は、互いに連結された一連の成形要素の一般的な構成を有する別の例示的な単一の成形血管閉塞デバイスを示す。
【図３】図３は、全体的にコイル様の構成を提供するように一緒に連結された例示的な一連の成形要素を示す。
Claims (49)
- ポリマー材料を三次元構成物に射出成形する工程を包含する、血管閉塞要素を製造するための方法。
- 前記ポリマー材料が、吸収性である、請求項１に記載の方法。
- 請求項２に記載の方法であって、前記吸収性材料が、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、方法。
- 前記三次元構成物が、長手方向軸を有する円柱形構成物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記円柱形構成物が、その中に複数のチャネルをさらに含む、請求項４に記載の方法。
- 前記チャネルが、前記デバイスの長手方向軸に対して垂直である、請求項５に記載の方法。
- 前記三次元構成物が、連続して連結された複数の成形構成物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記成形要素が、卵形である、請求項７に記載の方法。
- 前記成形要素が、球形である、請求項７に記載の方法。
- 前記成形要素が、円錐形またはピラミッド形である、請求項７に記載の方法。
- 前記三次元構成物が、単一の成形要素である、請求項７に記載の方法。
- 前記三次元構成物が、２つ以上の別個の要素から形成される、請求項７に記載の方法。
- 前記連結要素が、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤを含む、請求項７に記載の方法。
- プッシャー要素に取り外し可能に連結された１つ以上の分離可能な接合部を提供する工程をさらに包含する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１４に記載の方法であって、前記分離可能な接合部が、前記プッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリを含む、方法。
- 請求項１４に記載の方法であって、前記分離可能な接合部が、前記プッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリを含む、方法。
- 前記分離可能な接合部が、該接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリを含む、請求項１４に記載の方法。
- 請求項１４に記載の方法であって、前記分離可能な接合部が、該接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリを含む、方法。
- 前記射出成形要素をミクロ機械加工する工程をさらに包含する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記射出成形要素を化学エッチングする工程をさらに包含する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記射出成形要素をレーザー切断する工程をさらに包含する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
- 複数の前記射出成形要素を連結する工程をさらに包含する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記連結工程が、はんだ付け、干渉フィッティング、摩擦フィッティング、ストリンギング、超音波溶接、熱溶接および溶媒結合からなる群より選択される方法による、請求項２２に記載の方法。
- １つ以上の放射線不透材料と前記ポリマーとをブレンドする工程をさらに包含する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記射出成形が、前記三次元構成物内で金属ワイヤを挿入成形する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
- 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法により製造された、血管閉塞デバイス。
- 少なくとも１つのポリマー材料を含む血管へ移送デバイスであって、三次元構成物に成型され、そして三次元構成物で展開される、デバイス。
- 請求項２７に記載の血管閉塞デバイスであって、該血管閉塞デバイスが、少なくとも１つの吸収性ポリマーまたは生分解性ポリマーを含む、デバイス。
- 請求項２８に記載のデバイスであって、前記吸収性材料が、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ（ｇ−エチルグルタメート）、ポリホスファゼン、ポリサッカリド、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド、それらのコポリマーまたはブレンド、コラーゲン、エラスチン、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、ゼラチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、デバイス。
- 前記三次元構成物が、長手方向軸を有する円柱形構成物を含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のデバイス。
- 前記円柱形構成物が、その中に複数のチャネルをさらに含む、請求項３０に記載のデバイス。
- 前記チャネルが、前記デバイスの長手方向軸に対して垂直である、請求項３１に記載のデバイス。
- 前記三次元構成物が、連続して連結された複数の成形構成物を含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のデバイス。
- 前記成形要素が、卵形である、請求項３３に記載のデバイス。
- 前記成形要素が、球形である、請求項３３に記載のデバイス。
- 前記成形要素が、円錐形またはピラミッド形である、請求項３３に記載のデバイス。
- 前記三次元構成物が、単一の成形要素である、請求項３３に記載のデバイス。
- 前記三次元構成物が、２つ以上の別個の要素から形成される、請求項３３に記載のデバイス。
- 前記連結要素が、ポリマーワイヤまたは延性金属ワイヤを含む、請求項３３に記載のデバイス。
- プッシャー要素に取り外し可能に連結された分離可能な接合部を提供する工程をさらに包含する、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載のデバイス。
- 請求項４０に記載のデバイスであって、前記分離可能な接合部が、前記プッシャー要素上への電流の印加によって外れるように適合された、電気的に取り外し可能なアセンブリを含む、デバイス。
- 請求項４０に記載のデバイスであって、前記分離可能な接合部が、前記プッシャーの上または中に課せられた運動または圧力によって外れるように適合された、機械的に取り外し可能なアセンブリを含む、デバイス。
- 前記分離可能な接合部が、該接合部に熱を局所送達することによって外れるように適合された、熱的に取り外し可能なアセンブリを含む、請求項４０に記載のデバイス。
- 請求項４０に記載のデバイスであって、前記分離可能な接合部が、該接合部に電磁放射線を送達することによって外れるように適合された、放射線により取り外し可能なアセンブリを含む、デバイス。
- 放射線不透材料をさらに含む、請求項２７〜４４のいずれか１項に記載のデバイス。
- 請求項４５に記載のデバイスであって、前記放射線不透材料が、タンタル、酸化タンタル、タングステン、酸化ビスマス、硫化ビスマス、白金および金からなる群より選択される、デバイス。
- 生体活性材料をさらに含む、請求項２７〜４６のいずれか１項に記載のデバイス。
- 射出成形によって製造される、請求項２７〜４７のいずれか１項に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、ミクロ機械加工される、請求項４８に記載のデバイス。
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