JP2004527771A - 切出し装置の画像化手段 - Google Patents
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Abstract
ガラス板の下方で走査ヘッドがレール上を移動する構成のスキャナが、Ｘ軸及びＹ軸に沿ってＸ−Ｙ方向に移動可能に搭載された可動機械ヘッドを備えた統合型自動ゲル切出し及びサンプル処理装置の一部を構成している。切込みヘッドが垂直なＺ軸方向に上下動可能に取り付けられている。ガラス板の下面の各角部には、板上のゲルの走査画像に重なるように、「基準」として知られる４個の十字が形成されている。これにより、走査画像には、アレイのスポットに対する基準点が含まれる。グレースケールカードは、既知の輝度を有するゲルの画像と一緒に走査され、既知の反射濃度を有している。この既知の反射濃度は、赤、緑、青など、画像内の各色に当てはめることができ、アレイ内の各スポットの強度を解明するために使用することにより、画像間及びスキャナ間で強度絶対値を比較することができる。装置は、アレイの少なくとも１つのスポットについて、作業するのに最適な作業領域、特に、隣接スポットに影響を及ぼすことなく、ゲルから１個のスポットを切り出すのに最適の場所を求めることができる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、切出し装置の画像化手段に関する。
【背景技術】
【０００２】
卓上型スキャナは、写真や文書等を電子形式に変換するために使用されるよく知られた比較的安価なコンピュータ周辺機器である。大部分の卓上型スキャナは、走査対象物が載置されるガラス板を備えている。ガラス板の下には、走査ヘッドが存在しており、走査ヘッドは、通常は歯付きゴムベルトを使用するベルト駆動等によって１本又は１対のレールに沿って走行しながら対象物を走査する。しかしながら、時間が経つにつれて歯付きゴムベルトが伸びやすく、スキャナの精度が低下する。新品でさえ、卓上型スキャナの精度は良くない。卓上型スキャナで同じ画像を複数回走査すると、解像度が３００ｄｐｉないし６００ｄｐｉの一般的なスキャナの場合、その画像内の図形の位置が±９画素分移動する。
【０００３】
このことは、画像又はテキストをコンピュータに保存する目的で走査するためにスキャナを使用しているだけの場合は必ずしも問題にはならないが、スキャナが分析的に使用されている場合、すなわち、走査画像内の様々な対象物の位置を正確に知る必要がある場合には問題が発生する。
【０００４】
このような用途にとって卓上型スキャナは不向きであり、より高価な分析用スキャナを購入しなければならない。
【０００５】
スキャナに発生する別の問題は、あるスキャナによる走査画像の強度値と別のスキャナによる走査画像の強度値とが異なる場合に両走査画像を比較するという問題である。
【０００６】
具体的に、本発明は、画像、特に、ゲル内のあるいは個体担体上の二次元生体分子アレイの画像の走査から得られた情報を利用することと、その情報を用いてそれらスポットの操作及び処理を可能にすることとに関する。
【０００７】
本明細書に引用の形で盛り込まれているプロテオームシステムズリミテッド(Proteome Systems Ltd)及び島津製作所(Shimadzu Corporation)の名で２００２年５月２７日に出願された同時係属中の国際特許出願「切り出し装置用液体処理手段(Liquid handling means for excision apparatus)」、及び「サンプル収集及び調製装置(Sample collection and preparation apparatus)」には、ゲルからスポットを切り出して、ＭＡＬＤＩ分析用に処理する自動ロボット装置が記載されている。本発明は、そのような装置に使用されるスキャナに関する。
【０００８】
本明細書に盛り込まれている文書、行為、材料、装置、物品などのいかなる記述も本発明の背景を提供する目的に過ぎない。これらの事項の一部又は全てが先行技術の基礎の一部を形成していることや、本願の各請求項の優先日以前にオーストラリア又はその他の国で存在していた本発明の関連分野の周知の一般的な知識であったことを自認したものとみなされるべきではない。
【発明の開示】
【０００９】
第１の広い観点では、本発明は、ゲル内又は固体担体上の生体分子アレイの画像を走査する方法であって、上記アレイの画像と一緒に校正ストリップの画像を走査することを特徴とする。
【００１０】
典型的には、上記校正ストリップはグレースケールストリップであり、上記アレイの各構成要素はグレースケール画像として観察することが可能であって、その画像強度の絶対値は画像間及びスキャナ間で比較することができる。
【００１１】
その後、上記アレイ上のスポットの強度絶対値を本発明の方法で利用して、上記アレイをその後に処理する際に各スポットに付着させる試薬の量を決定したり、あるいは、上記アレイのスポットを処理する順番を決定したりする。強度絶対値を提供することにより、スポット内に存在する物質の量に比例したスポット濃度に依存して、より正確に試薬をスポットに付着させることができる。
【００１２】
また、絶対強度を使用することにより、アレイを処理する際に「しきい値」を適用することができる。例えば、特定の強度値を有するスポットを或る方法で処理し、より小さい強度を有するスポットを別の方法で処理することができる。例えば、光学濃度のしきい値があって、それよりも低い値では、切り出したスポットを処理するのに標準のチップではなく、樹脂を内蔵するより高価なジップトップ式のものを使用してもよい。
【００１３】
別の利点は、スポット（通常はタンパク質）をペプチドに消化させるのに必要なトリプシン又は他の酵素の量を正確に求められることである。消化されたタンパク質に対して、その後にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析を実行すると、過剰なトリプシンはペプチドの発生する信号を抑制するが、最小限の量のトリプシンを利用することにより、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析の結果が向上する。
【００１４】
本発明の第２の観点は、互いに隣接するスポットの処理に関し、特に、アレイ内のスポット間の相対的な位置に配慮したスポットのその後の処理に関する。
【００１５】
大略的には、本発明は、上記アレイの少なくとも１つのスポットについて、このスポットの境界の内側に最適な作業領域を設定する工程と、その最適作業領域の周りに新たに境界を作成する工程と、隣接するスポットの位置等、上記スポットの近傍に関する情報を用いて上記最適作業領域を修正する工程とを含んでいる。
【００１６】
上記最適作業領域を求める工程は、上記スポットの画像の強度に基づいていてもよい。例えば、上記スポットの最適作業領域は、上記スポットの画像の最大強度部分の少なくとも９０％の強度を有する領域とすればよい。
【００１７】
特定の領域での「作業」には、スポットを切り出すこと、又はスポットに試薬を付着させることが含まれてもよい。スポットに試薬を付着させる工程は、その内容が引用の形で本明細書に盛り込まれているオーストラリア特許７２２５７８号のプリンタを用いて実行してもよい。
【００１８】
上記の方法は、刃具の刃先の大きさ、すなわち、その底面積又はそれが通常場所をとっているスポットのサイズを考慮してもよく、さらに、スポット自体のサイズを考慮してもよい。
【００１９】
一般的に、スポット近傍の情報を利用して最適作業領域を修正することにより、そのスポットの処理を隣接する別のスポットからできる限り離れて行いやすくなる。
【００２０】
上記の情報を利用してアレイの様々なスポットの処理順序を決定することもできる。
【００２１】
このことは、上記アレイがゲル内のスポットのアレイであり、刃具を用いてゲルに穴を開けてスポットを吸い上げる処理により、該スポットがゲルから切り出される場合に特に重要である。そのような切込みをゲルのエッジ（ゲル自体の周縁部）の近くで行う場合、それがアレイの境界であろうと、既にスポットが切り出されたあとのエッジであろうと、切込み作業は困難で、ゲルが潰れる場合が多い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
ここで、図面に基づき、本発明の具体的な実施形態を例示として説明する。
【００２３】
図２は、全体が符号１０で示され、上面が透明ガラス板１２により形成されている箱型の容器すなわちスキャナ本体を示し、そのガラス板１２の上には、シート状のゲル１４が載置されている。前記スキャナ本体の内部には、ガラス板１２を通してゲルの下面を走査する走査ヘッド１６が存在する。その走査は、ゲルを照射する光源がガラスの走査ヘッドと同じ側に配置されている反射モード、あるいは光源がゲルの反対側に位置し、走査によってゲルを透過した光が記録される透過モードで実行される。走査ヘッド１６は、可撓性ケーブル２０によってスキャナの電子機器及び制御手段に接続されていて、レール１８に沿って走行する。図２及び図６には、それぞれガラス板１２の各角部の近くに位置し、ガラス板の下面に形成されて、ゲルの走査画像に重ねられる「基準」として知られる一連の４個の十字２２（マーカ）が示されている。これにより、走査画像は、アレイ内のスポットに関する基準点を含むことになる。
【００２４】
上記スキャナ１０は、Ｘ軸５４及びＹ軸５６ａ，５６ｂに沿ってＸ−Ｙ方向に移動可能に搭載された可動機械ヘッド５２を備えた統合型の自動ゲル切出し及びサンプル処理装置５０の一部を構成している。切込みヘッド５８（刃具）が垂直方向のＺ軸６０に上下動可能に取り付けられている。この装置は、液体送出部５５も備えている。
【００２５】
図６には、本発明の別の特徴として、既知の輝度を有するゲルの画像と一緒に走査されて、既知の反射濃度を有するグレースケールカード２４が示されている。この反射濃度は、赤、緑、青など、画像内の各色に当てはめることができ、アレイ内の各スポットの画像強度を解明するために使用して、画像間及びスキャナ間で強度絶対値を比較することができる。
【００２６】
本発明が対処する第３の問題は、隣接するスポット同士が処理される際、すなわち刃具などによって切り込まれる際に、これらスポット同士が近接しているという問題である。図３は、一般的に円形である刃具の切込み範囲３４を重ねて、互いに隣接するアレイ中の２個のスポット３０，３２を示している。ゲルを切り取るために使用される刃具の個々の型式は重要ではない。刃具がスポット３２の中心３６を基準に切り込むと、スポット３０の一部も切り込んで、切出しを汚染してしまう。また、スポット３０の近傍又は内部にゲルのエッジが形成されてしまう。ゲルのエッジの近くを切り込むことは困難であり、スポット３０の切出しが難しくなる。大部分の刃具は、ゲルに穴を開けてスポットを吸い上げている。これをゲルのエッジの近くで行うと、ゲルが外側に潰れて切込みが難しくなる。
【００２７】
図４は、本発明の制御システムを用いてスポット間の距離、スポットの形状及び刃具の刃先のサイズを解析することによってスポットを切り出す切込み間の間隔を最大限にすることができる様子を示す。このようにスポット３２の切込み中心４０を、このスポット３２におけるスポット３０から遠い方の縁まで移動させることで、該スポット３０に影響を及ぼさず、スポット３２の切出し部分をスポット３０の一部で汚染しないようになる。同様に、スポット３０の切込み中心３８も、このスポット３０におけるスポット３２から遠い側に移動させる。通常、上記の解析はスポットの形状に基づいて行われるが、場合によっては、その算出に対してスポットの画像の強度に関する情報によって重み付けを行うようにしてもよい。
【００２８】
例えば、図５は、スポット全体にわたる画像強度の変化を示すグラフである。刃具が当該１スポットに切込みを入れるだけであり、近くに他のスポットが全く存在しない場合は、制御システムは、作業用の最適領域を、スポットの強度が少なくとも９０％である領域、すなわち、そのスポットの最も高濃度の領域であるとして選択する。
【００２９】
２個以上のスポットが近接している場合には、強度情報も利用して移動又は作業用の最適作業領域を決定する。
【００３０】
以下に、ゲル１４の画像の輝度を校正するアルゴリズム、ゲル画像内のスポットの中心位置を特定する「セグメンテーション」のアルゴリズム、及び、基準マーカ２２を用いてスキャナ上のゲル１４の空間位置を検出するアルゴリズムの一例を示す。
輝度
目的：画像の輝度を校正してプラットフォーム間及び長時間にわたって輝度を標準化する。
【００３１】
入力画像：ゲル、基準マーカ及び校正ストリップを含む走査面全体
出力画像：校正された輝度を有するゲルの画像
Ｓ＝グレースケール校正見本を含む入力画像の部分集合
Ｆ＝指定寸法の平方平均フィルタを用いた画像Ｓの平均化フィルタリング
画像Ｆの成分Fn毎にルックアップテーブルLnを生成する。但し、ｎ＝１，２，３：
Fn＝画像Ｆのｎ番目の成分
Vn[]＝Ｎ個のグレースケールの集合、ここで、Ｎは見本画像Ｆ内の見本ブロックの数であり、Vn[i]はFn内のｉ番目のブロックの中心のグレースケールである。
【００３２】
VO[]＝Ｎ個のマッピング値の集合、ここで、VO[i]=i*255/N
ルックアップテーブルLnを以下のように作成する：
Ln[j]=((j-Vn[i])/(Vn[i+1]-Vn[i]))*255/N+VO[i], ここでVn[i]＜=j＜=Vn[i+1]
= 0 j＜Vn[1]の場合
= 255 j＞Vn[N]の場合
Ｉ＝（Ｒ，Ｇ，Ｂ）＝ゲルのみを含む入力画像の部分集合
出力＝カラー画像(RO, GO, BO)、ここで
RO＝ＲからＬ１までのルックアップテーブルのマッピング
GO＝ＧからＬ２までのルックアップテーブルのマッピング
BO＝ＢからＬ３までのルックアップテーブルのマッピング
セグメンテーションテキスト
目的：ゲル画像内のスポットの中心を探し出す。
【００３３】
入力画像：校正された輝度を有するゲルの画像
出力：入力画像内で見出されたスポットの（ｘ，ｙ）重心座標を含んだファイル
３成分カラー画像Ｒ（赤）、Ｇ（緑）、Ｂ（青）からグレースケール画像「入力」を作成する：
ゲルがクーマシーブルー染料ゲルの場合：Ｉ＝Ｂ−（Ｒ＋Ｇ）／２
それ以外の場合：入力＝２５５−（Ｒ＋Ｇ）／２
トップハット画像「トップハット」を作成して、画像から背景を除去する。
【００３４】
Ｏ＝１２辺の多角形を用いた画像「入力」の形態学的オープニング
トップハット＝入力−Ｏ
スポットマーカのシード画像「マーカ」を作成する。
【００３５】
Ｏ＝小さな矩形を用いた画像「トップハット」の形態学的オープニング
Ｒ＝画像Ｏ内の８連結性の局所最大値群
Ｂ＝Ｒ＞ｔ、ここでｔは所定の閾値
Ｇ＝Ｂ＊Ｒ＊ｃ、ここでｃは所定の定数
Ｒ２＝８連結性のＧ（シード）を用いたＲ（基準）の膨張による形態学的再構成
Ｄ＝Ｒ−Ｒ２
Ｂ２＝Ｄ＞ｔ２、ここでｔ２は所定の閾値
マーカ＝８連結性のＢ（シード）を用いたＢ２（基準）の二値再構成
背景画素の画像「背景」を作成する。
【００３６】
Ｂ＝画像「入力」の辺縁の所定の距離内にある画素の二値画像
Ｂ２＝キットラー(Kittler)及びイリングワース(Illingworth)の閾値化方法を用いた
画像「入力」の二値閾値
背景＝画像Ｂと画像Ｂ２の画素の論理和
画像「マーカ」をフィルタリング及びラベリングすることによってシード画像「シード」を作成する。
【００３７】
Ｂ＝画像「マーカ」と「背景」画像の逆数との画素の論理積
Ｏ＝小さな対象物を除去するためのＢ内の対象物の形態学的領域オープニング
シード＝８連結性のＯ（シード）を用いた「マーカ」（基準）の二値再構成
画像「シード」内の対象物の中心点をラベリング及び算出する。
【００３８】
Ｌ＝８連結性を用いた「シード」内のラベル対象物
Ｃ＝Ｌ内の対象物の重心
出力は、所定の最小距離だけ互いに離れ、画像「シード」内の対象物の範囲内に位置するよう処理された重心である。
空間
目的：４個の基準マーカを探し出し、それらの重心を記録する。
【００３９】
入力画像：ゲル、基準マーカ及び校正ストリップを含む走査面全体
出力：各基準マーカの重心
各基準マーカに関して、以下を算出する。すなわち、
Ｓ＝基準マーカを含むのに十分大きな入力画像の部分集合
Ｃ＝所定サイズの矩形を用いたＳの形態学的クロージング
Ｄ＝Ｃ−Ｓ
Ｖ＝所定長さの垂直線を用いた画像Ｄの線形オープニング
Ｈ＝所定長さの水平線を用いた画像Ｄの線形オープニング
Ｍ＝画像Ｖ及びＨのうちの画素最小値
Ｂ＝Ｍ＞ｔ、ここでｔは所定の閾値
Ｌ＝８連結性を用いたＢ内のスポットのラベリング
Ｃ＝Ｌ内の対象物の（Ｘ，Ｙ）重心
出力＝画像Ｓの重心に最も近いＣ内の点（Ｘ，Ｙ）
上記具体的な実施形態の形で示した本発明に対して、本発明を大略的に記述した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく幾多の変形及び／又は変更を行い得ることは、当業者にとって明らかである。したがって、これらの実施形態は、あらゆる点で本発明の例示としてみなすべきであり、制限するものとみなすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、スキャナを示すために一部の部品が取り外された状態のゲル切出し処理装置を示す。
【図２】図２は、分析用スキャナの概略側面図である。
【図３】図３は、刃具の切込み範囲が重ねられたアレイの２個の隣接スポットの概略図である。
【図４】図４は、切込み範囲を移動させた図３と同じスポットを示す。
【図５】図５は、スポット全体にわたる画像強度の変化を示すグラフである。
【図６】図６は、スキャナの校正を示す。
【０００１】
本発明は、切出し装置の画像化手段に関する。
【背景技術】
【０００２】
卓上型スキャナは、写真や文書等を電子形式に変換するために使用されるよく知られた比較的安価なコンピュータ周辺機器である。大部分の卓上型スキャナは、走査対象物が載置されるガラス板を備えている。ガラス板の下には、走査ヘッドが存在しており、走査ヘッドは、通常は歯付きゴムベルトを使用するベルト駆動等によって１本又は１対のレールに沿って走行しながら対象物を走査する。しかしながら、時間が経つにつれて歯付きゴムベルトが伸びやすく、スキャナの精度が低下する。新品でさえ、卓上型スキャナの精度は良くない。卓上型スキャナで同じ画像を複数回走査すると、解像度が３００ｄｐｉないし６００ｄｐｉの一般的なスキャナの場合、その画像内の図形の位置が±９画素分移動する。
【０００３】
このことは、画像又はテキストをコンピュータに保存する目的で走査するためにスキャナを使用しているだけの場合は必ずしも問題にはならないが、スキャナが分析的に使用されている場合、すなわち、走査画像内の様々な対象物の位置を正確に知る必要がある場合には問題が発生する。
【０００４】
このような用途にとって卓上型スキャナは不向きであり、より高価な分析用スキャナを購入しなければならない。
【０００５】
スキャナに発生する別の問題は、あるスキャナによる走査画像の強度値と別のスキャナによる走査画像の強度値とが異なる場合に両走査画像を比較するという問題である。
【０００６】
具体的に、本発明は、画像、特に、ゲル内のあるいは個体担体上の二次元生体分子アレイの画像の走査から得られた情報を利用することと、その情報を用いてそれらスポットの操作及び処理を可能にすることとに関する。
【０００７】
本明細書に引用の形で盛り込まれているプロテオームシステムズリミテッド(Proteome Systems Ltd)及び島津製作所(Shimadzu Corporation)の名で２００２年５月２７日に出願された同時係属中の国際特許出願「切り出し装置用液体処理手段(Liquid handling means for excision apparatus)」、及び「サンプル収集及び調製装置(Sample collection and preparation apparatus)」には、ゲルからスポットを切り出して、ＭＡＬＤＩ分析用に処理する自動ロボット装置が記載されている。本発明は、そのような装置に使用されるスキャナに関する。
【０００８】
本明細書に盛り込まれている文書、行為、材料、装置、物品などのいかなる記述も本発明の背景を提供する目的に過ぎない。これらの事項の一部又は全てが先行技術の基礎の一部を形成していることや、本願の各請求項の優先日以前にオーストラリア又はその他の国で存在していた本発明の関連分野の周知の一般的な知識であったことを自認したものとみなされるべきではない。
【発明の開示】
【０００９】
第１の広い観点では、本発明は、ゲル内又は固体担体上の生体分子アレイの画像を走査する方法であって、上記アレイの画像と一緒に校正ストリップの画像を走査することを特徴とする。
【００１０】
典型的には、上記校正ストリップはグレースケールストリップであり、上記アレイの各構成要素はグレースケール画像として観察することが可能であって、その画像強度の絶対値は画像間及びスキャナ間で比較することができる。
【００１１】
その後、上記アレイ上のスポットの強度絶対値を本発明の方法で利用して、上記アレイをその後に処理する際に各スポットに付着させる試薬の量を決定したり、あるいは、上記アレイのスポットを処理する順番を決定したりする。強度絶対値を提供することにより、スポット内に存在する物質の量に比例したスポット濃度に依存して、より正確に試薬をスポットに付着させることができる。
【００１２】
また、絶対強度を使用することにより、アレイを処理する際に「しきい値」を適用することができる。例えば、特定の強度値を有するスポットを或る方法で処理し、より小さい強度を有するスポットを別の方法で処理することができる。例えば、光学濃度のしきい値があって、それよりも低い値では、切り出したスポットを処理するのに標準のチップではなく、樹脂を内蔵するより高価なジップトップ式のものを使用してもよい。
【００１３】
別の利点は、スポット（通常はタンパク質）をペプチドに消化させるのに必要なトリプシン又は他の酵素の量を正確に求められることである。消化されたタンパク質に対して、その後にＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析を実行すると、過剰なトリプシンはペプチドの発生する信号を抑制するが、最小限の量のトリプシンを利用することにより、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ分析の結果が向上する。
【００１４】
本発明の第２の観点は、互いに隣接するスポットの処理に関し、特に、アレイ内のスポット間の相対的な位置に配慮したスポットのその後の処理に関する。
【００１５】
大略的には、本発明は、上記アレイの少なくとも１つのスポットについて、このスポットの境界の内側に最適な作業領域を設定する工程と、その最適作業領域の周りに新たに境界を作成する工程と、隣接するスポットの位置等、上記スポットの近傍に関する情報を用いて上記最適作業領域を修正する工程とを含んでいる。
【００１６】
上記最適作業領域を求める工程は、上記スポットの画像の強度に基づいていてもよい。例えば、上記スポットの最適作業領域は、上記スポットの画像の最大強度部分の少なくとも９０％の強度を有する領域とすればよい。
【００１７】
特定の領域での「作業」には、スポットを切り出すこと、又はスポットに試薬を付着させることが含まれてもよい。スポットに試薬を付着させる工程は、その内容が引用の形で本明細書に盛り込まれているオーストラリア特許７２２５７８号のプリンタを用いて実行してもよい。
【００１８】
上記の方法は、刃具の刃先の大きさ、すなわち、その底面積又はそれが通常場所をとっているスポットのサイズを考慮してもよく、さらに、スポット自体のサイズを考慮してもよい。
【００１９】
一般的に、スポット近傍の情報を利用して最適作業領域を修正することにより、そのスポットの処理を隣接する別のスポットからできる限り離れて行いやすくなる。
【００２０】
上記の情報を利用してアレイの様々なスポットの処理順序を決定することもできる。
【００２１】
このことは、上記アレイがゲル内のスポットのアレイであり、刃具を用いてゲルに穴を開けてスポットを吸い上げる処理により、該スポットがゲルから切り出される場合に特に重要である。そのような切込みをゲルのエッジ（ゲル自体の周縁部）の近くで行う場合、それがアレイの境界であろうと、既にスポットが切り出されたあとのエッジであろうと、切込み作業は困難で、ゲルが潰れる場合が多い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
ここで、図面に基づき、本発明の具体的な実施形態を例示として説明する。
【００２３】
図２は、全体が符号１０で示され、上面が透明ガラス板１２により形成されている箱型の容器すなわちスキャナ本体を示し、そのガラス板１２の上には、シート状のゲル１４が載置されている。前記スキャナ本体の内部には、ガラス板１２を通してゲルの下面を走査する走査ヘッド１６が存在する。その走査は、ゲルを照射する光源がガラスの走査ヘッドと同じ側に配置されている反射モード、あるいは光源がゲルの反対側に位置し、走査によってゲルを透過した光が記録される透過モードで実行される。走査ヘッド１６は、可撓性ケーブル２０によってスキャナの電子機器及び制御手段に接続されていて、レール１８に沿って走行する。図２及び図６には、それぞれガラス板１２の各角部の近くに位置し、ガラス板の下面に形成されて、ゲルの走査画像に重ねられる「基準」として知られる一連の４個の十字２２（マーカ）が示されている。これにより、走査画像は、アレイ内のスポットに関する基準点を含むことになる。
【００２４】
上記スキャナ１０は、Ｘ軸５４及びＹ軸５６ａ，５６ｂに沿ってＸ−Ｙ方向に移動可能に搭載された可動機械ヘッド５２を備えた統合型の自動ゲル切出し及びサンプル処理装置５０の一部を構成している。切込みヘッド５８（刃具）が垂直方向のＺ軸６０に上下動可能に取り付けられている。この装置は、液体送出部５５も備えている。
【００２５】
図６には、本発明の別の特徴として、既知の輝度を有するゲルの画像と一緒に走査されて、既知の反射濃度を有するグレースケールカード２４が示されている。この反射濃度は、赤、緑、青など、画像内の各色に当てはめることができ、アレイ内の各スポットの画像強度を解明するために使用して、画像間及びスキャナ間で強度絶対値を比較することができる。
【００２６】
本発明が対処する第３の問題は、隣接するスポット同士が処理される際、すなわち刃具などによって切り込まれる際に、これらスポット同士が近接しているという問題である。図３は、一般的に円形である刃具の切込み範囲３４を重ねて、互いに隣接するアレイ中の２個のスポット３０，３２を示している。ゲルを切り取るために使用される刃具の個々の型式は重要ではない。刃具がスポット３２の中心３６を基準に切り込むと、スポット３０の一部も切り込んで、切出しを汚染してしまう。また、スポット３０の近傍又は内部にゲルのエッジが形成されてしまう。ゲルのエッジの近くを切り込むことは困難であり、スポット３０の切出しが難しくなる。大部分の刃具は、ゲルに穴を開けてスポットを吸い上げている。これをゲルのエッジの近くで行うと、ゲルが外側に潰れて切込みが難しくなる。
【００２７】
図４は、本発明の制御システムを用いてスポット間の距離、スポットの形状及び刃具の刃先のサイズを解析することによってスポットを切り出す切込み間の間隔を最大限にすることができる様子を示す。このようにスポット３２の切込み中心４０を、このスポット３２におけるスポット３０から遠い方の縁まで移動させることで、該スポット３０に影響を及ぼさず、スポット３２の切出し部分をスポット３０の一部で汚染しないようになる。同様に、スポット３０の切込み中心３８も、このスポット３０におけるスポット３２から遠い側に移動させる。通常、上記の解析はスポットの形状に基づいて行われるが、場合によっては、その算出に対してスポットの画像の強度に関する情報によって重み付けを行うようにしてもよい。
【００２８】
例えば、図５は、スポット全体にわたる画像強度の変化を示すグラフである。刃具が当該１スポットに切込みを入れるだけであり、近くに他のスポットが全く存在しない場合は、制御システムは、作業用の最適領域を、スポットの強度が少なくとも９０％である領域、すなわち、そのスポットの最も高濃度の領域であるとして選択する。
【００２９】
２個以上のスポットが近接している場合には、強度情報も利用して移動又は作業用の最適作業領域を決定する。
【００３０】
以下に、ゲル１４の画像の輝度を校正するアルゴリズム、ゲル画像内のスポットの中心位置を特定する「セグメンテーション」のアルゴリズム、及び、基準マーカ２２を用いてスキャナ上のゲル１４の空間位置を検出するアルゴリズムの一例を示す。
輝度
目的：画像の輝度を校正してプラットフォーム間及び長時間にわたって輝度を標準化する。
【００３１】
入力画像：ゲル、基準マーカ及び校正ストリップを含む走査面全体
出力画像：校正された輝度を有するゲルの画像
Ｓ＝グレースケール校正見本を含む入力画像の部分集合
Ｆ＝指定寸法の平方平均フィルタを用いた画像Ｓの平均化フィルタリング
画像Ｆの成分Fn毎にルックアップテーブルLnを生成する。但し、ｎ＝１，２，３：
Fn＝画像Ｆのｎ番目の成分
Vn[]＝Ｎ個のグレースケールの集合、ここで、Ｎは見本画像Ｆ内の見本ブロックの数であり、Vn[i]はFn内のｉ番目のブロックの中心のグレースケールである。
【００３２】
VO[]＝Ｎ個のマッピング値の集合、ここで、VO[i]=i*255/N
ルックアップテーブルLnを以下のように作成する：
Ln[j]=((j-Vn[i])/(Vn[i+1]-Vn[i]))*255/N+VO[i], ここでVn[i]＜=j＜=Vn[i+1]
= 0 j＜Vn[1]の場合
= 255 j＞Vn[N]の場合
Ｉ＝（Ｒ，Ｇ，Ｂ）＝ゲルのみを含む入力画像の部分集合
出力＝カラー画像(RO, GO, BO)、ここで
RO＝ＲからＬ１までのルックアップテーブルのマッピング
GO＝ＧからＬ２までのルックアップテーブルのマッピング
BO＝ＢからＬ３までのルックアップテーブルのマッピング
セグメンテーションテキスト
目的：ゲル画像内のスポットの中心を探し出す。
【００３３】
入力画像：校正された輝度を有するゲルの画像
出力：入力画像内で見出されたスポットの（ｘ，ｙ）重心座標を含んだファイル
３成分カラー画像Ｒ（赤）、Ｇ（緑）、Ｂ（青）からグレースケール画像「入力」を作成する：
ゲルがクーマシーブルー染料ゲルの場合：Ｉ＝Ｂ−（Ｒ＋Ｇ）／２
それ以外の場合：入力＝２５５−（Ｒ＋Ｇ）／２
トップハット画像「トップハット」を作成して、画像から背景を除去する。
【００３４】
Ｏ＝１２辺の多角形を用いた画像「入力」の形態学的オープニング
トップハット＝入力−Ｏ
スポットマーカのシード画像「マーカ」を作成する。
【００３５】
Ｏ＝小さな矩形を用いた画像「トップハット」の形態学的オープニング
Ｒ＝画像Ｏ内の８連結性の局所最大値群
Ｂ＝Ｒ＞ｔ、ここでｔは所定の閾値
Ｇ＝Ｂ＊Ｒ＊ｃ、ここでｃは所定の定数
Ｒ２＝８連結性のＧ（シード）を用いたＲ（基準）の膨張による形態学的再構成
Ｄ＝Ｒ−Ｒ２
Ｂ２＝Ｄ＞ｔ２、ここでｔ２は所定の閾値
マーカ＝８連結性のＢ（シード）を用いたＢ２（基準）の二値再構成
背景画素の画像「背景」を作成する。
【００３６】
Ｂ＝画像「入力」の辺縁の所定の距離内にある画素の二値画像
Ｂ２＝キットラー(Kittler)及びイリングワース(Illingworth)の閾値化方法を用いた
画像「入力」の二値閾値
背景＝画像Ｂと画像Ｂ２の画素の論理和
画像「マーカ」をフィルタリング及びラベリングすることによってシード画像「シード」を作成する。
【００３７】
Ｂ＝画像「マーカ」と「背景」画像の逆数との画素の論理積
Ｏ＝小さな対象物を除去するためのＢ内の対象物の形態学的領域オープニング
シード＝８連結性のＯ（シード）を用いた「マーカ」（基準）の二値再構成
画像「シード」内の対象物の中心点をラベリング及び算出する。
【００３８】
Ｌ＝８連結性を用いた「シード」内のラベル対象物
Ｃ＝Ｌ内の対象物の重心
出力は、所定の最小距離だけ互いに離れ、画像「シード」内の対象物の範囲内に位置するよう処理された重心である。
空間
目的：４個の基準マーカを探し出し、それらの重心を記録する。
【００３９】
入力画像：ゲル、基準マーカ及び校正ストリップを含む走査面全体
出力：各基準マーカの重心
各基準マーカに関して、以下を算出する。すなわち、
Ｓ＝基準マーカを含むのに十分大きな入力画像の部分集合
Ｃ＝所定サイズの矩形を用いたＳの形態学的クロージング
Ｄ＝Ｃ−Ｓ
Ｖ＝所定長さの垂直線を用いた画像Ｄの線形オープニング
Ｈ＝所定長さの水平線を用いた画像Ｄの線形オープニング
Ｍ＝画像Ｖ及びＨのうちの画素最小値
Ｂ＝Ｍ＞ｔ、ここでｔは所定の閾値
Ｌ＝８連結性を用いたＢ内のスポットのラベリング
Ｃ＝Ｌ内の対象物の（Ｘ，Ｙ）重心
出力＝画像Ｓの重心に最も近いＣ内の点（Ｘ，Ｙ）
上記具体的な実施形態の形で示した本発明に対して、本発明を大略的に記述した本発明の精神又は範囲から逸脱することなく幾多の変形及び／又は変更を行い得ることは、当業者にとって明らかである。したがって、これらの実施形態は、あらゆる点で本発明の例示としてみなすべきであり、制限するものとみなすべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、スキャナを示すために一部の部品が取り外された状態のゲル切出し処理装置を示す。
【図２】図２は、分析用スキャナの概略側面図である。
【図３】図３は、刃具の切込み範囲が重ねられたアレイの２個の隣接スポットの概略図である。
【図４】図４は、切込み範囲を移動させた図３と同じスポットを示す。
【図５】図５は、スポット全体にわたる画像強度の変化を示すグラフである。
【図６】図６は、スキャナの校正を示す。
Claims (15)
- サンプルをその二次元アレイからスポットの形で切り出すために、刃具を制御する際に用いられる方法であって、
上記アレイの少なくとも１つのスポットについて、そのスポットの境界の内側に最適な作業領域を設定する工程と、
上記最適作業領域の周りに新たに境界を作成する工程と、
隣接する別のスポットの位置等、上記スポットの近傍に関する情報を用いて上記最適作業領域を修正する工程と、
を含む方法。 - 上記サンプルがゲル内の生体分子アレイである、請求項１記載の方法。
- 上記最適作業領域を求める工程は、上記スポットの画像の強度に基づいている、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
- 上記最適作業領域を求める工程は、上記スポットの画像において最大強度部分の少なくとも９０％の強度を有する領域を選択する工程を含んでいる、請求項３記載の方法。
- 上記アレイから上記スポットを切り出す工程をさらに含む、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の方法。
- 上記スポットに試薬を付着させる工程をさらに含む、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の方法。
- ゲル内又は固体担体上のいずれかの生体分子アレイの画像を走査する方法であって、
上記アレイの画像と一緒に校正ストリップの画像を走査することを特徴とする方法。 - 上記校正ストリップは、上記アレイ上のスポット画像の強度絶対値を算出するためのグレースケールストリップである、請求項７記載の方法。
- 上記生体分子アレイをその後に処理する際に、上記算出した強度値を用いて、各スポットに付着させる試薬の量を決定する、請求項８記載の方法。
- 上記算出した強度値を用いて、上記アレイのスポットを処理する順番を決定する、請求項８記載の方法。
- 上記スポットのその後の処理を該スポットの画像の強度に基づいて行い、強度が所定値と等しいか又は該所定値よりも大きいときには所定の方法で処理する一方、強度が上記所定値よりも小さいときには別の方法で処理する、請求項１０記載の方法。
- ゲル内又は固体担体上のいずれかの生体分子アレイをプレート上に保持して、その画像を走査する方法であって、
上記プレート上に複数のマーカを設け、上記アレイの画像と一緒に上記マーカの画像を走査する、ことを特徴とする方法。 - 上記プレートはガラス板であり、該ガラス板の各角部近傍にそれぞれ十字マーカが設けられている、請求項１２記載の方法。
- 各スポットの中心位置を特定する工程を含んでいる、請求項１ないし１３のいずれか１つに記載の方法。
- 互いに隣接する２個のスポットについて、これら２個のスポットをそれぞれ切り出すための切込み同士の間隔が最大になるように、切込みの中心位置を移動させる工程を含んでいる、請求項１４記載の方法。
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