JP2004526725A5

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Publication number: JP2004526725A5
Application number: JP2002571445A
Authority: JP
Filing date: 2002-03-12
Publication date: 2005-12-22

Claims

以下の構造式：
式中、R₁はＨまたはハロである；
R₂およびR₄は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシ、または式NR₁₃R₁₄により表されるアミノ基である；および
R₃はＨ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシである；または
R₂およびR₃またはR₃およびR₄は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R₅およびR₁₀は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₆、R₈、R₉およびR₁₁は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R₈もしくはR₉の少なくとも１つがＦであるか、またはR₅もしくはR₁₀の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₇は、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、任意に置換されたC₂〜C₅アルケニル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
R₁₂はOR₁₅、OCH(R₁₇)OC(O)R₁₆、NR₁₇R₁₈またはアミノアルコキシである；
R₁₃およびR₁₄は各々、独立して、ＨもしくはC₁〜C₆アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
R₁₅はＨまたはC₁〜C₆アルキル、アリールもしくはアラルキルである；
R₁₆はC₁〜C₆アルキル、アリールまたはアラルキルである；および
R₁₇およびR₁₈は各々、独立して、Ｈ、C₁〜C₆アルキル、アリールまたはアラルキルである、
により表される化合物ならびにその幾何異性体および薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物。
R₂およびR₄が同一であり、イソプロピルまたはt-ブチルである請求項１記載の化合物。
R₈がＦであるか、またはR₁₀がフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである請求項１または２記載の化合物。
R₈がＨであり、R₁₀がトリフルオロメチルである請求項１または２記載の化合物。
R₈がＦであり、R₁₀がメチルである請求項１または２記載の化合物。
R₅およびR₆がシス配置である；
R₇が１〜９個のフルオロ基で任意に置換されたC₂〜C₅アルキルである；および
R₁₂がOHである、
請求項１〜５いずれか記載の化合物。
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-4-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
7-[3,5-ジ-tert-ブチル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-フェニル]-5-フルオロ-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2Z,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6Z)-7-(2-ブトキシ-3,5-ジイソプロピルフェニル)-3-トリフルオロメチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸；
(2E,4E,6E)-3-メチル-7-(2-エトキシ-3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)-8,8,8-トリフルオロオクタ-2,4,6-トリエン酸；
ならびにその薬学的に許容されうる塩、溶媒化合物および水和物からなる群より選ばれる化合物。
請求項１〜７いずれか記載の化合物を含有してなる、哺乳動物においてレチノイドXレセプター活性、RXRα：PPARαヘテロダイマー活性またはRXRα：PPARγヘテロダイマー活性を調節するための医薬組成物。
レチノイドＸレセプター、RXRα：PPARαヘテロダイマー、またはRXRα：PPARγヘテロダイマーにより調節される状態の治療のための医薬の製造のための請求項１〜７いずれか記載の化合物の使用。
ａ）以下の式：
により表される置換ヨードベンゼンとトリメチルシリルアセチレンとを反応させ、以下の構造式：
により表される(置換フェニル)-トリメチルシランを形成させる工程；
ｂ）（置換フェニル）-トリメチルシランとアセチルアセトネートニッケル（II）および式Zn(R₅)₂により表されるジメチル亜鉛とを反応させて、以下の構造式：
により表される[(置換フェニル)-プロペニル]-トリメチルシランを形成させる工程；
ｃ）[(置換フェニル)-プロペニル]-トリメチルシランと一塩化ヨウ素とを反応させて、以下の構造式：
により表される(2-ヨード-1-メチルビニル)ベンゼンを形成させる工程；
ｄ）以下の構造式：
により表されるメチルフェニルスルホンと以下の構造式：
により表されるジアルキルクロロロホスフェートとを反応させて以下の構造式：
により表されるスルホン試薬を形成させる工程；
ｅ）以下の構造式：
により表される3-メチル-4-オキソクロトネートとスルホン試薬とを反応させて以下の構造式：
により表される5-ベンゼンスルホニル-メチルを形成させる工程；
ｆ）5-ベンゼンスルホニル-メチルとトリブチル水素化スズおよびフリーラジカル開始剤とを反応させて、以下の構造式：
により表される3-メチル-5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステルを形成させる工程；
ｇ）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の触媒量の存在下で（2-ヨード-1-メチル-ビニル）ベンゼンと3-メチル-5-トリブチルスタンナイル-ペンタ-2,4-ジエン酸アルキルエステルとを反応させて、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルを形成させる工程；
を含む、
以下の構造式：
式中、R₁はＨまたはハロである；
R₂およびR₄は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシ、または式NR₁₃R₁₄により表されるアミノ基である；
R₃は、Ｈ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシ；または
R₂およびR₃またはR₃およびR₄は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成させる；および
R₅およびR₁₀は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₈、R₉およびR₁₁は各々、独立して、ＨまたはＦである；
ただし、R₈もしくはR₉の少なくとも１つがＦであるか、またはR₅もしくはR₁₀の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₇は任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、任意に置換されたC₂〜C₅アルケニル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
RはC₁〜C₆アルキルである；および
R₁₃およびR₁₄は各々、独立して、ＨもしくはC₁〜C₆アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する、
により表される7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルの製造方法。
ａ）以下の構造式：
式中、R₁₉およびR₂₀は各々、独立して、C₁〜C₆アルキルである、
により表されるトリアルキルホスホノアセテートを水素化ナトリウムで処理してアニオンを形成させる工程；
ｂ）トリアルキルホスホノアセテートのアニオンと以下の構造式：
により表される2-アセチルフェノールとを反応させて、以下の構造式：
により表されるクマリンを形成させる工程；
ｃ）クマリンと還元剤とを反応させて、以下の構造式：
により表される2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル)フェノールを形成させる工程；
ｄ）フッ化セシウムまたはカルボン酸セシウムの存在下で2-(4-ヒドロキシブト-2-エン-2-イル)フェノールと式R₇-Xにより表される脂肪族ハライドとを反応させ、以下の構造式：
により表される3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オールを形成させる工程；
ｅ）テトラプロピルアンモニウムペルルテネートの存在下で3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-オールを4-メチルモルホリンN-オキシドで酸化させて、以下の構造式：
により表される3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アルを形成させる工程；
ｆ）以下の構造式：
により表されるトリアルキル3-メチルホスホクロトネートとアルキルリチウムとを反応させてアニオンを形成させる工程；
ｇ）トリアルキル3-メチルホスホクロトネートのアニオンと3-(置換フェニル)-ブト-2-エン-1-アルとを反応させて、7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルを形成させる工程
を含む、
以下の構造式：
式中、R₁はＨまたはハロである；
R₂およびR₄は各々、独立して、Ｈ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシ、または式NR₁₃R₁₄により表されるアミノ基；および
R₃はＨ、任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたC₃〜C₇シクロアルキル、任意に置換されたC₂〜C₆アルケニル、C₂〜C₆ハロアルケニル、ヘテロアルケニル、任意に置換されたC₂〜C₆アルキニル、C₂〜C₆ハロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、C₁〜C₆アルコキシ、アリールオキシ；または
R₂およびR₃またはR₃およびR₄は、それらが付着する炭素と共に任意に置換された五員、六員もしくは七員の炭素環式環または複素環式環を形成する；および
R₅およびR₁₀は各々、独立して、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₆、R₉およびR₁₁は各々、独立して、ＨまたはＦである；
R₈もしくはR₉の少なくとも１つがＦであるか、またはR₅もしくはR₁₀の少なくとも１つがフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
R₇は任意に置換されたC₁〜C₆アルキル、任意に置換されたC₂〜C₅アルケニル、C₁〜C₆ハロアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである；
RはC₁〜C₆アルキル基である；
R₁₃およびR₁₄は各々、独立して、ＨもしくはC₁〜C₆アルキルであるか、またはそれらが付着する窒素と共に複素環を形成する；
ここで、R₅およびR₆はシス配置である、
により表される7-(置換フェニル)-3-メチル-オクタ-2,4,6-トリエン酸エステルの製造方法。