JP2004521087A - オレキシン受容体のアンタゴニストとしてのモルホリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体およびオレキシン受容体のアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、モルホリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用に関する。
【０００２】
多くの医学上重要な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第２メッセンジャーを含むシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介される。
【０００３】
ヒト７回貫通型Ｇタンパク質結合ニューロペプチド受容体であるオレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、EP-A-875565、EP-A-875566 および WO 96/34877 に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体であるオレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、EP-A-893498 に開示されている。
【０００４】
オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドおよびポリペプチドをコードするポリヌクレオチドはEP-A-849361 に開示されている。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主にて見られ、以下のものを包含するがそれらに限定されない病理を包含する多くの生物学的機能を引き起こし得る：うつ病；不安；嗜癖；強迫障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性障害；性的障害；精神分裂症；躁うつ病；譫妄；痴呆；重度精神遅滞およびジスキネジー、例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群；生体リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、拒食症、病的飢餓、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；過プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；脳下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退)；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；先端巨大症；生体リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心疾患および肺疾患；急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；外傷性頭部損傷に付随するクモ膜下出血のような頭部損傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；グルコース寛容減損；片頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症のような疼痛感受性の増強または強調；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；過敏性腸症候群、片頭痛およびアンギナを包含する内臓痛に付随する症状；膀胱失禁、例えば、切迫尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；および脱抑制−痴呆−パーキンソン−筋萎縮症候群のような疾病分類学的実体を包含する神経変性性障害；淡蒼球−橋−黒質変性、癲癇、および発作障害。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（以下にさらに詳細に記載する）が４時間の間じゅう自由摂食ラットの食物摂取を刺激したことが実験により示された。この増加は、ビヒクルを投与した対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性調節物質であることを示している。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用であり得る。Cell, 1998, 92, 573-585 を参照。
【０００７】
西洋化された社会では肥満の発生率が有意である。ＷＨＯの定義によると、３９件の研究において被験者の平均３５％が太りすぎであり、そのうえ２２％が臨床的に肥満であった。アメリカ合衆国における総保健医療費の５.７％が肥満症の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食事制限および運動は全ての糖尿病において価値あるものである。西洋化された国における診断された糖尿病の発生率は典型的には５％であり、同数の診断未確定者がいると推定される。両方の疾病の発生率は上昇しており、効果がないかまたは心血管作用を含む毒性リスクを有するかもしれない現行の治療法が不適当であることを示している。スルホニル尿素またはインスリンによる糖尿病の治療は低血糖を引き起こすことがあり、一方、メトホルミンは、ＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の長期合併症を減少させることを示した薬物治療はなかった。インスリン感作物質は多くの糖尿病に有用であるが、それらは抗肥満効果をもたすものではない。
【０００８】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、通常の睡眠時間の開始時に投与した場合、主としてパラ睡眠および徐波睡眠２の減少という犠牲を払って覚醒状態の用量関連増大を引き起こすことを証明した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特に、オレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるモルホリン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（インスリン非依存型）糖尿病患者にみられる肥満を含む肥満症、および／または睡眠障害、および／または発作、特に、虚血性もしくは出血性発作の治療において有用である可能性がある。
【００１０】
国際特許出願公開WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577、およびWO00/47580には、フェニル尿素誘導体が開示されており、WO00/47576には、オレキシン受容体アンタゴニストとしてキノリニルシンナミド誘導体が開示されている。
【００１１】
本発明による、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり（ここで、これらはいずれも置換されていてもよい）；
Ｒ2は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基を表す（ここで、フェニルまたはヘテロアリール基はＲ3およびさらなる任意の置換基により置換されている）か；またはＲ2は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい二環式芳香環基または二環式芳香族複素環基を表し；
Ｒ3は、置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５員もしくは６員複素環を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１２】
Ｒ1がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である基の例としては、ピリジル、フラニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１３】
好ましくは、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリルまたはベンゾオキサゾリルである。該基は、任意の置換基５個まで、好ましくは、１、２または３個を有していてもよい。
【００１４】
Ｒ2がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基を表す基の例としては、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ2がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロサイクリル基を表す場合、置換基Ｒ3は、アミドカルボニル基への結合箇所に隣接している。
【００１６】
好ましくは、Ｒ2は、置換されていてもよいチアゾリルを表す。置換基Ｒ3を取り込んでいる特定のＲ2基は、４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル、４−(２−メチル−５−(３−フルオロフェニル))チアゾリル、４−(２−メチル−５−(２−フルオロフェニル))チアゾリル、および４−(２−メチル−５−フェニル)チアゾリル、特に、４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリルである。
【００１７】
Ｒ3は、トリフルオロメトキシ基、ハロ、(Ｃ4-6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であってもよい。
【００１８】
Ｒ3がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員または６員ヘテロサイクリル基である基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルが挙げられる。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ3は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロ、または置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基を表す。
【００２０】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、例えば、４−フルオロフェニルを表す。
【００２１】
別法としては、Ｒ3は、ピリジル基を表す。
【００２２】
基Ｒ1〜Ｒ3に関する任意の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキシ、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルスルホンアミド、(Ｃ1-4)アルキルアミド、(Ｃ1-4)アルキルスルホンアミド(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルアミド(Ｃ1-4)アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド(Ｃ1-4)アルキル、アリールカルボキサミド(Ｃ1-4)アルキル、アロイル、アロイル(Ｃ1-4)アルキル、またはアリール(Ｃ1-4)アルカノイル基；基ＲaＲbＮ−、ＲaＯＣＯ(ＣＨ2)r、ＲaＣＯＮ(Ｒ4)(ＣＨ2)r、ＲaＲbＮＣＯ(ＣＨ2)r、ＲaＲbＮＳＯ2(ＣＨ2)rまたはＲaＳＯ2ＮＲb(ＣＨ2)rが挙げられ、ここで、ＲaおよびＲbは、各々、独立して、水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表すか、または、適当なＲaＲbは、(Ｃ3-6)アザシクロアルカンまたは(Ｃ3-6)(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは、０または１〜４の整数を表す。
【００２３】
好ましい置換基は、置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ1-4)アルコキシ、ならびにハロゲンおよびシアノである。
【００２４】
加えて、Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、またはＣ1-4アルカノイルもしくはＣ1-4アルキルスルホニル基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいか；または(Ｃ1-2)アルキルまたはＲaＲbＮ−基（ここで、ＲaおよびＲbは上記定義と同じである）によって置換されていてもよい５員もしくは６員複素環によって置換されていてもよい。
【００２５】
基Ｒ1〜Ｒ3において、互いにオルト位に位置する置換基は、連結して縮合環、例えば、２,３−エチレンジオキシフェニルのような基を形成してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物中にハロゲン原子が存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含有する場合、該アルキル基が単独であろうとアルコキシまたはアルキルチオのような大きい基の一部を構成するものであろうと、該アルキル基は、直鎖、分枝鎖状もしくは環状、またはその組合せであってよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在し得ることは理解されるであろう。本発明は、その範囲内に、混合物を包含する全てのかかる異性体を包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、本発明は、その範囲内に、混合物を包含する全ての起こり得るジアステレオ異性体を包含する。慣用的な方法により異なる異性体を互いに分離または分割することができるか、または慣用の合成法により、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。
【００２９】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を包含すること、および、これらが本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【００３０】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載されるものおよびそれらの医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」としては、レシピエントに投与すると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）供与する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩が挙げられる。
【００３２】
医薬用について、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることが理解されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明白であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用されてもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸との酸付加塩を形成するものがある。本発明は、その範囲内に、全ての起こり得る化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物において使用しようとするものであるので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物にて使用される純粋な形態を調製するために使用され得る。
【００３５】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法が提供される。下記スキームにより、本発明の化合物への合成経路を詳述する。
【００３６】
【化２】
ここで、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）についての定義と同じであり、Ｐは保護基であり、Ｌ1およびＬ2は離脱基である。
【００３７】
保護基Ｐの例は、置換されていてもよいベンジルである。工程（iv）についての脱保護条件は、好都合には、不活性溶媒中での接触水素化分解法を用いる（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中、パラジウム−炭を使用する）。
【００３８】
適当な離脱基Ｌ1およびＬ2の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ(＝Ｏ)アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ2Ｍｅが挙げられる。工程（iii）および（ｖ）は、広範囲に及ぶ公知のアシル化条件を用いて、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にてジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われ得る。別法としては、これらの工程は、Ｌ1またはＬ2がヒドロキシを表す場合に行われ得、この場合、該反応は１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩のようなジイミド試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性剤の存在下にてジクロロメタンのような不活性溶媒中にて起こる。
【００３９】
【化３】
ここで、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に関する定義と同じであり、ＰおよびＰ1は、スキーム１について記載したアミノ保護基であり、Ｌ1およびＬ2はスキーム１に記載した離脱基である。
【００４０】
保護基ＰおよびＰ1の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件、工程（iv）および（vi）は、特定の保護基に依存するであろう；上記の基については、これらは、各々、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、メタノール水溶液のような溶媒中の炭酸カリウム）、および不活性溶媒中での接触水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中にてパラジウム−炭を使用する）である。スキーム２において、保護基ＰおよびＰ1は、異なるように選択される。
【００４１】
スキーム１および２の方法において使用するための出発物質は、市販されているか、または、文献公知であるか、または公知の方法により製造され得る。官能基相互変換は上記スキームの範囲内である。
【００４２】
スキーム１および２は、G. R. Brown, A. J. Foubister and B. Wright, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577 に記載されているように(ＤＬ)−セリンから合成され得る(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸からの式（Ｉ）で示されるラセミ化合物の合成を例示する。(Ｄ)−または(Ｌ)−セリンから出発して、当業者に公知の合成法を使用して式（Ｉ）で示される化合物の単一のエナンチオマーを得ることができる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または、少なくとも２種類、例えば、５〜１０００種類、好ましくは、１０〜１００種類の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。化合物ライブラリーは、当業者に公知の手順により、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法により、または液相もしくは固相化学を用いるマルチプルパラレル合成法により調製できる。
【００４４】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４５】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／病；視床下部−副腎機能不全；小人症；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心疾患および肺疾患；うつ病；不安；嗜癖；強迫障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性障害；性的障害；精神分裂症；躁うつ病；譫妄；痴呆；病的飢餓および下垂体機能低下症の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に、虚血性または出血性発作の治療にも有用である。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、２型糖尿病に付随する肥満症を包含する肥満症、および睡眠障害の治療に特に有用である。加えて、当該化合物は、発作の治療に有用である。
【００４８】
本発明に従って治療できる他の疾患または障害としては、生体リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下症；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進症；片頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症のような疼痛感受性の増強または強調；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状が挙げられる。
【００４９】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５１】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
治療における使用のために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、いずれもの慣用の方法により、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔内、直腸または経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
【００５４】
経口投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤として処方され得る。
【００５５】
液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。該製剤は、また、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含有してもよい。
【００５６】
錠剤の剤形の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースのような固体製剤を調製するのに慣用的に使用される適当な医薬担体を使用して調製され得る。
【００５７】
カプセル剤の剤形の組成物は、慣用のカプセル化法を使用して調製され得、例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレット剤を調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法として、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を使用して分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００５８】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口上許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００５９】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方され得る。エアゾール製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰替部品の形態をとることができる密封容器中に入れた滅菌形態で単回投与量または反復投与量で提供される。別法として、密封容器は、単回投与型鼻吸入器のような使い捨て型調剤装置または定量バルブを装着したエアゾールディスペンサーであってもよい。投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロカーボンのような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。エアゾール投与剤形は、また、ポンプ式アトマイザーの形態をとることもできる。
【００６０】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびパステル剤が挙げられる。
【００６１】
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【００６２】
経皮投与に適当な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【００６３】
好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のよう単位投与剤形である。
【００６４】
上記障害または疾患の治療または予防に用いられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象体の体重および他の同様のファクターにより異なるであろう。しかしながら、概して、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５〜５００ｍｇであってよい。単位投与量は、１日に１回を超えて、例えば、１日２回または３回投与でき、その結果、合計日用量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり；かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶこともできる。医薬上許容される誘導体の場合、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物として算出される。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物を上記投与量範囲内で投与した場合、毒物学的効果は示されない／考えられない。
【００６６】
ヒトオレキシン−Ａは、以下のアミノ酸配列を有する：
【００６７】
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング法において用いられ得る。
【００６８】
一般に、かかるスクリーニング法は、表面上にてオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を準備することを含む。かかる細胞としては、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞が挙げられる。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて細胞をトランスフェクトし、それにより、受容体を発現する。次いで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、WO 92/01810 に開示されているように、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現するメラノフォアの使用を含む。
【００６９】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現することを含む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合には、シグナルの阻害を検出する。
【００７０】
別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと表面に該受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより該受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。この方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、その結果、細胞がその表面にて受容体を発現し、標識した形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下にて該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射性標識を含み得る。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することにより、測定する。
【００７１】
さらに別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることにより細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニング用のＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００７２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造法を例示する。記載例Ｄ１〜Ｄ８は、本発明の化合物の中間体の製造法を例示する。
【００７４】
本明細書で使用する略語は以下のとおりである：
ＭＤＣは、メチレンジクロリドを表す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。
ＤＭＳＯは、メチルスルホキシドを表す。
【００７５】
記載例１：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−カルボキサミド−５−オキソモルホリン
ＭＤＣ（４０ｍｌ）中の(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−３−カルボン酸（２.０ｇ、８.５１ｍｍｏｌ）に塩基オキサリル（１.５１ｍｌ、１７.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで、蒸発させて、(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボニルクロリドを茶色の固体として得た（１.９９ｇ、９２％）。０℃で(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボニルクロリド（１.９９ｇ、７.７９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（４０ｍｌ）中溶液にアンモニアガスを０.５時間通気し、次いで、該混合物を室温に加温した。固体を濾過により回収し、ＭＤＣ（３０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２.１ｇ、９９％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：測定値：２３５（ＭＨ+）。Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3の理論値：２３４。
【００７６】
記載例２：(ＲＳ)−３−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン
Ｄ１（１.０ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、順次、水（０.７６ｍｌ）、８％ＮａＯＨ（１.５ｍｌ）および水（０.７６ｍｌ）をゆっくりと添加した。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で水性層を抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を透明なガム状物として得た（０.７９ｇ、８９％）。 マススペクトル（ＡＰＩ+）：２０７（ＭＨ+）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏの理論値：２０６。
【００７７】
記載例３：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)モルホリン
Ｄ２（５００ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１ｍｌ、７.２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−メトキシベンゾイルクロリド（４５５ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）添加した。得られた溶液を室温で０.７５時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物を、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル勾配溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化合物を無色の油状物として得た（６７８ｍｇ、８２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：３４１（ＭＨ+）。Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3の理論値：３４０。
【００７８】
記載例４：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)モルホリン
Ｄ３（１.１２ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中溶液に１０％パラジウム−炭ペースト（１.２０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜２０ｐｓｉで水素添加した。珪藻土にて濾過し、真空蒸発させて標記化合物を黒ずんだガム状物として得た（０.７９５ｇ、９６％）。
マススペクトル（ＡＰＩ+）：２５１（ＭＨ+）。Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ3の理論値：２５０。
【００７９】
記載例５：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)モルホリン
Ｄ２（１.１３ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.２０ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中溶液を氷冷しながら滴下した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を真空蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離して標記化合物を無色のガム状物として得た（１.６８g、１００％）。
マススペクトル（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+）。Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ3の理論値：３０６。
【００８０】
記載例６：(ＲＳ)−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)モルホリン
Ｄ５（１.６８ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液に１０％パラジウム−炭ペースト（１.８０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜２０ｐｓｉで水素添加した。珪藻土で濾過し、真空蒸発させて標記化合物を無色の油状物として得た（１.１６ｇ、９２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：測定値：２１７（ＭＨ+）。Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ3の理論値：２１６。
【００８１】
記載例７：(ＲＳ)−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ６（１.１６ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２４ｍｌ、１６.１ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（８０ｍｌ）中溶液にＭＤＣ（２０ｍｌ）中の２−メチル−５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−カルボニルクロリド（１.７３ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離して標記化合物を金色の油状物として得た（０.７３ｇ、３１％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：４３６（ＭＨ+）。Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４３５。
【００８２】
記載例８：(ＲＳ)−３−(アミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)−カルボニル)モルホリン
Ｄ７（７３０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）中溶液を４０℃で０.５時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、得られた油状物を０.５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回洗浄した。水性相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＭＤＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて無色のガム状物を得た（４６２ｍｇ、８２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：３３６（ＭＨ+）。Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏ2Ｓの理論値：３３５。
【００８３】
実施例１：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)−４−((４−(２−メチル−５−フェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ４（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロリド（３１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を１時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３２ｍｇ、６０％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４５２（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓの理論値：４５１。
【００８４】
実施例２：(ＲＳ)−３−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロ−フェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ８（３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を２０時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離し、次いで、酢酸エチル中２〜２０％メタノールで溶離して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３１ｍｇ、７２％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４８０（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４７９。
【００８５】
上記した方法と同様の方法を使用して適当なアミンおよび酸から以下の実施例の化合物を製造した。
【００８６】
【表１】
【００８７】
実施例１３：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ４（５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を２０時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（５３ｍｇ、５７％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４７０（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４６９。
【００８８】
本発明は、上記した特定のサブグループおよび好ましいサブグループの全ての組合せを網羅すると理解されるべきである。
【００８９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を測定した。
【００９０】
実験法
ヒト・オレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ ＳｕｌｐｈａｔｅおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％熱失活ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μｇ／ウェルでプレコーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に細胞を２０,０００個／１００μｌ／ウェルで播いた。この播種プレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で一夜インキュベートした。
【００９１】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２.５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２.５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）での１１×半対数ユニット希釈法（Ｂｉｏｍｅｋ ２０００、ベックマン（Beckman））を用いてＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液での１１×半対数ユニット希釈法を用いて３.０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９２】
アッセイ当日、プロベネシド（シグマ（Sigma））およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ（Texas Fluorescence Laboratories））を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、トムテック（Tomtec））、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％ゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含有するタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％ＣＯ2中にて３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシズ（Molecular Devices））装置に移し、加湿空気中にて３７℃で維持した。薬物添加前、細胞プレートの１つの画像を取り出して（シグナル試験）、染料ローディングコンシステンシーを評価した。ランプロトコールは、１秒間隔で取り出した画像６０枚、次いで、５秒間隔で取り出したさらなる画像２４枚を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各ウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピークの蛍光を測定し、１から１９までの読み取りの平均をこの数値から差し引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーターロジスティックフィット（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復的に曲線を適合させて、濃度効果値を得た。以下の方程式を用いてアンタゴニストＫｂ値を算出した：
Ｋb＝ＩＣ50／(１＋([３／ＥＣ50])
［式中、ＥＣ50はアッセイにて測定したヒトオレキシン−Ａの効力（ｎＭ）であり、ＩＣ50はモルで表される］。
【００９３】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体で≧６.８のｐＫｂ値を有していた。
【００９４】
以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を測定した。
【００９５】
実験法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ ＳｕｌｐｈａｔｅおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％熱失活ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μｇ／ウェルでプレコーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に細胞を２０,０００個／１００μｌ／ウェルで播いた。この播種プレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で一夜インキュベートした。
【００９６】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２.５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２.５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）での１１×半対数ユニット希釈法（Ｂｉｏｍｅｋ ２０００、ベックマン）を用いてＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液での１１×半対数ユニット希釈法を用いて１０.０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９７】
アッセイ当日、プロベネシド（シグマ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ）を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、トムテック）、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％ゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含有するタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％ＣＯ2中にて３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシズ）装置に移した。薬物添加前、細胞プレートの１つの画像を取り出して（シグナル試験）、染料ローディングコンシステンシーを評価した。ランプロトコールは、１秒間隔で取り出した画像６０枚、次いで、５秒間隔で取り出したさらなる画像２４枚を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各ウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピークの蛍光を測定し、１から１９までの読み取りの平均をこの数値から差し引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーターロジスティックフィット（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復的に曲線を適合させて、濃度効果値を得た。以下の方程式を用いてアンタゴニストＫｂ値を算出した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／(１＋([３／ＥＣ５０])
［式中、ＥＣ５０はアッセイにて測定したヒトオレキシン−Ａの効力（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される］。
【００９８】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−２受容体で６.１〜７.４の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【００９９】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす本願は、如何なる後願に関しても優先権の基礎として使用され得る。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されたいずれかの特徴または特徴の組合せに向けられ得る。それらは、プロダクトクレーム、組成物クレーム、プロセスクレーム、またはユースクレームの形態をとり得、一例として限定されないが本願の特許請求の範囲を包含し得る。
本発明は、モルホリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用に関する。
【０００２】
多くの医学上重要な生物学的プロセスは、Ｇタンパク質および／または第２メッセンジャーを含むシグナル伝達経路に関与するタンパク質によって媒介される。
【０００３】
ヒト７回貫通型Ｇタンパク質結合ニューロペプチド受容体であるオレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、EP-A-875565、EP-A-875566 および WO 96/34877 に開示されている。第２のヒトオレキシン受容体であるオレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、EP-A-893498 に開示されている。
【０００４】
オレキシン−１受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドおよびポリペプチドをコードするポリヌクレオチドはEP-A-849361 に開示されている。
【０００５】
オレキシン受容体は、哺乳類宿主にて見られ、以下のものを包含するがそれらに限定されない病理を包含する多くの生物学的機能を引き起こし得る：うつ病；不安；嗜癖；強迫障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性障害；性的障害；精神分裂症；躁うつ病；譫妄；痴呆；重度精神遅滞およびジスキネジー、例えば、ハンチントン病およびジル・ド・ラ・ツレット症候群；生体リズムおよび概日リズム障害；摂食障害、例えば、拒食症、病的飢餓、悪液質、および肥満症；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／病；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；過プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；脳下垂体成長ホルモン；副腎下垂体機能低下症；副腎下垂体機能亢進症；視床下部性性腺機能低下症；カルマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退)；機能性または心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；小人症；巨人症；先端巨大症；生体リズムおよび概日リズム障害；および神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心疾患および肺疾患；急性およびうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性発作；クモ膜下出血；外傷性頭部損傷に付随するクモ膜下出血のような頭部損傷；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎疾患；グルコース寛容減損；片頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症のような疼痛感受性の増強または強調；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群、およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；過敏性腸症候群、片頭痛およびアンギナを包含する内臓痛に付随する症状；膀胱失禁、例えば、切迫尿失禁；麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；および脱抑制−痴呆−パーキンソン−筋萎縮症候群のような疾病分類学的実体を包含する神経変性性障害；淡蒼球−橋−黒質変性、癲癇、および発作障害。
【０００６】
リガンドオレキシン−Ａの中枢投与（以下にさらに詳細に記載する）が４時間の間じゅう自由摂食ラットの食物摂取を刺激したことが実験により示された。この増加は、ビヒクルを投与した対照ラットの約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性調節物質であることを示している。したがって、その受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療に有用であり得る。Cell, 1998, 92, 573-585 を参照。
【０００７】
西洋化された社会では肥満の発生率が有意である。ＷＨＯの定義によると、３９件の研究において被験者の平均３５％が太りすぎであり、そのうえ２２％が臨床的に肥満であった。アメリカ合衆国における総保健医療費の５.７％が肥満症の結果であると推定されている。２型糖尿病の約８５％は肥満であり、食事制限および運動は全ての糖尿病において価値あるものである。西洋化された国における診断された糖尿病の発生率は典型的には５％であり、同数の診断未確定者がいると推定される。両方の疾病の発生率は上昇しており、効果がないかまたは心血管作用を含む毒性リスクを有するかもしれない現行の治療法が不適当であることを示している。スルホニル尿素またはインスリンによる糖尿病の治療は低血糖を引き起こすことがあり、一方、メトホルミンは、ＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病の長期合併症を減少させることを示した薬物治療はなかった。インスリン感作物質は多くの糖尿病に有用であるが、それらは抗肥満効果をもたすものではない。
【０００８】
ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、また、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシン−Ａの中枢投与が、通常の睡眠時間の開始時に投与した場合、主としてパラ睡眠および徐波睡眠２の減少という犠牲を払って覚醒状態の用量関連増大を引き起こすことを証明した。したがって、その受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療に有用であり得る。
【０００９】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特に、オレキシン−１受容体の非ペプチドアンタゴニストであるモルホリン誘導体を提供する。特に、これらの化合物は、２型（インスリン非依存型）糖尿病患者にみられる肥満を含む肥満症、および／または睡眠障害、および／または発作、特に、虚血性もしくは出血性発作の治療において有用である可能性がある。
【００１０】
国際特許出願公開WO99/09024、WO99/58533、WO00/47577、およびWO00/47580には、フェニル尿素誘導体が開示されており、WO00/47576には、オレキシン受容体アンタゴニストとしてキノリニルシンナミド誘導体が開示されている。
【００１１】
本発明による、式（Ｉ）：
【化１】
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり（ここで、これらはいずれも置換されていてもよい）；
Ｒ2は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基を表す（ここで、フェニルまたはヘテロアリール基はＲ3およびさらなる任意の置換基により置換されている）か；またはＲ2は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい二環式芳香環基または二環式芳香族複素環基を表し；
Ｒ3は、置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５員もしくは６員複素環を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１２】
Ｒ1がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する単環式または二環式ヘテロアリール基である基の例としては、ピリジル、フラニル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１３】
好ましくは、Ｒ1は、置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリルまたはベンゾオキサゾリルである。該基は、任意の置換基５個まで、好ましくは、１、２または３個を有していてもよい。
【００１４】
Ｒ2がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基を表す基の例としては、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。
【００１５】
好ましくは、Ｒ2がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロサイクリル基を表す場合、置換基Ｒ3は、アミドカルボニル基への結合箇所に隣接している。
【００１６】
好ましくは、Ｒ2は、置換されていてもよいチアゾリルを表す。置換基Ｒ3を取り込んでいる特定のＲ2基は、４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル、４−(２−メチル−５−(３−フルオロフェニル))チアゾリル、４−(２−メチル−５−(２−フルオロフェニル))チアゾリル、および４−(２−メチル−５−フェニル)チアゾリル、特に、４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリルである。
【００１７】
Ｒ3は、トリフルオロメトキシ基、ハロ、(Ｃ4-6)アルキル、置換されていてもよいフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロサイクリル環であってもよい。
【００１８】
Ｒ3がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員または６員ヘテロサイクリル基である基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルが挙げられる。
【００１９】
より好ましくは、Ｒ3は、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ハロ、または置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルもしくはオキサジアゾリル基を表す。
【００２０】
さらにより好ましくは、Ｒ3は、置換されていてもよいフェニル、例えば、４−フルオロフェニルを表す。
【００２１】
別法としては、Ｒ3は、ピリジル基を表す。
【００２２】
基Ｒ1〜Ｒ3に関する任意の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ(Ｃ1-4)アルキル、ハロ(Ｃ1-4)アルコキシ、アリール(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルキル、ヒドロキシ(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルコキシ(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ3-6)シクロアルキル(Ｃ1-4)アルコキシ、(Ｃ1-4)アルカノイル、(Ｃ1-4)アルコキシカルボニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル、(Ｃ1-4)アルキルスルホニルオキシ、(Ｃ1-4)アルキルスルホニル(Ｃ1-4)アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニル(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルスルホンアミド、(Ｃ1-4)アルキルアミド、(Ｃ1-4)アルキルスルホンアミド(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルキルアミド(Ｃ1-4)アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミド(Ｃ1-4)アルキル、アリールカルボキサミド(Ｃ1-4)アルキル、アロイル、アロイル(Ｃ1-4)アルキル、またはアリール(Ｃ1-4)アルカノイル基；基ＲaＲbＮ−、ＲaＯＣＯ(ＣＨ2)r、ＲaＣＯＮ(Ｒ4)(ＣＨ2)r、ＲaＲbＮＣＯ(ＣＨ2)r、ＲaＲbＮＳＯ2(ＣＨ2)rまたはＲaＳＯ2ＮＲb(ＣＨ2)rが挙げられ、ここで、ＲaおよびＲbは、各々、独立して、水素原子または(Ｃ1-4)アルキル基を表すか、または、適当なＲaＲbは、(Ｃ3-6)アザシクロアルカンまたは(Ｃ3-6)(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｒは、０または１〜４の整数を表す。
【００２３】
好ましい置換基は、置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルキルおよび(Ｃ1-4)アルコキシ、ならびにハロゲンおよびシアノである。
【００２４】
加えて、Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、またはＣ1-4アルカノイルもしくはＣ1-4アルキルスルホニル基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいか；または(Ｃ1-2)アルキルまたはＲaＲbＮ−基（ここで、ＲaおよびＲbは上記定義と同じである）によって置換されていてもよい５員もしくは６員複素環によって置換されていてもよい。
【００２５】
基Ｒ1〜Ｒ3において、互いにオルト位に位置する置換基は、連結して縮合環、例えば、２,３−エチレンジオキシフェニルのような基を形成してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物中にハロゲン原子が存在する場合、それは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよい。
【００２７】
式（Ｉ）で示される化合物がアルキル基を含有する場合、該アルキル基が単独であろうとアルコキシまたはアルキルチオのような大きい基の一部を構成するものであろうと、該アルキル基は、直鎖、分枝鎖状もしくは環状、またはその組合せであってよく、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物がＲまたはＳエナンチオマーとして存在し得ることは理解されるであろう。本発明は、その範囲内に、混合物を包含する全てのかかる異性体を包含する。さらなるキラル中心が式（Ｉ）で示される化合物中に存在する場合、本発明は、その範囲内に、混合物を包含する全ての起こり得るジアステレオ異性体を包含する。慣用的な方法により異なる異性体を互いに分離または分割することができるか、または慣用の合成法により、または立体特異的合成法もしくは不斉合成法により所定の異性体を得ることができる。
【００２９】
本発明が式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される誘導体を包含すること、および、これらが本発明の範囲内に包含されることが理解されるであろう。
【００３０】
本発明の特定の化合物としては、実施例に記載されるものおよびそれらの医薬上許容される誘導体が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」としては、レシピエントに投与すると式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）供与する能力を有する式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、エステルまたはかかるエステルの塩が挙げられる。
【００３２】
医薬用について、式（Ｉ）で示される化合物の塩は、医薬上許容されるべきであることが理解されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者には明白であり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成された酸付加塩が挙げられる。他の塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離において使用されてもよく、本発明の範囲内に包含される。また、式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸との酸付加塩を形成するものがある。本発明は、その範囲内に、全ての起こり得る化学量論的および非化学量論的形態を包含する。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物において使用しようとするものであるので、それらは、各々、好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には、少なくとも純度７５％、好ましくは、少なくとも純度８５％、特に、少なくとも純度９８％（％は、重量対重量に基づく）で提供されることは容易に理解されるであろう。当該化合物の不純物を含む調製物は、医薬組成物にて使用される純粋な形態を調製するために使用され得る。
【００３５】
本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の製造方法が提供される。下記スキームにより、本発明の化合物への合成経路を詳述する。
【００３６】
【化２】
【００３７】
保護基Ｐの例は、置換されていてもよいベンジルである。工程（iv）についての脱保護条件は、好都合には、不活性溶媒中での接触水素化分解法を用いる（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中、パラジウム−炭を使用する）。
【００３８】
適当な離脱基Ｌ1およびＬ2の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ(＝Ｏ)アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ2Ｍｅが挙げられる。工程（iii）および（ｖ）は、広範囲に及ぶ公知のアシル化条件を用いて、例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にてジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われ得る。別法としては、これらの工程は、Ｌ1またはＬ2がヒドロキシを表す場合に行われ得、この場合、該反応は１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩のようなジイミド試薬、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性剤の存在下にてジクロロメタンのような不活性溶媒中にて起こる。
【００３９】
【化３】
【００４０】
保護基ＰおよびＰ1の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニルおよび置換されていてもよいベンジルが挙げられる。脱保護条件、工程（iv）および（vi）は、特定の保護基に依存するであろう；上記の基については、これらは、各々、酸（例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸）、塩基（例えば、メタノール水溶液のような溶媒中の炭酸カリウム）、および不活性溶媒中での接触水素化分解（例えば、低級アルコールまたは酢酸エチル中にてパラジウム−炭を使用する）である。スキーム２において、保護基ＰおよびＰ1は、異なるように選択される。
【００４１】
スキーム１および２の方法において使用するための出発物質は、市販されているか、または、文献公知であるか、または公知の方法により製造され得る。官能基相互変換は上記スキームの範囲内である。
【００４２】
スキーム１および２は、G. R. Brown, A. J. Foubister and B. Wright, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2577 に記載されているように(ＤＬ)−セリンから合成され得る(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸からの式（Ｉ）で示されるラセミ化合物の合成を例示する。(Ｄ)−または(Ｌ)−セリンから出発して、当業者に公知の合成法を使用して式（Ｉ）で示される化合物の単一のエナンチオマーを得ることができる。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物は、個々に、または、少なくとも２種類、例えば、５〜１０００種類、好ましくは、１０〜１００種類の式（Ｉ）で示される化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。化合物ライブラリーは、当業者に公知の手順により、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法により、または液相もしくは固相化学を用いるマルチプルパラレル合成法により調製できる。
【００４４】
かくして、本発明のさらなる態様によると、少なくとも２種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００４５】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
【００４６】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、肥満症および糖尿病；プロラクチノーマ；低プロラクチン血症；成長ホルモン欠損の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠損症；クッシング症候群／病；視床下部−副腎機能不全；小人症；睡眠障害；睡眠無呼吸；睡眠発作；不眠症；睡眠時異常行動；ジェット・ラグ・シンドローム；神経学的障害、神経障害性疼痛および不穏下肢症候群のような疾患に付随する睡眠障害；心疾患および肺疾患；うつ病；不安；嗜癖；強迫障害；情動神経症／障害；抑うつ神経症／障害；不安神経症；気分変調障害；行動障害；気分障害；性機能障害；精神性機能障害；性障害；性的障害；精神分裂症；躁うつ病；譫妄；痴呆；病的飢餓および下垂体機能低下症の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体は、また、発作、特に、虚血性または出血性発作の治療にも有用である。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、２型糖尿病に付随する肥満症を包含する肥満症、および睡眠障害の治療に特に有用である。加えて、当該化合物は、発作の治療に有用である。
【００４８】
本発明に従って治療できる他の疾患または障害としては、生体リズムおよび概日リズム障害；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；下垂体腫瘍／腺腫；副腎下垂体機能低下症；機能性または心因性無月経；副腎下垂体機能亢進症；片頭痛；痛覚過敏症；疼痛；痛覚過敏症、カウザルギーおよび異痛症のような疼痛感受性の増強または強調；急性の痛み；熱傷の痛み；異型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合部分痛症候群ＩおよびＩＩ；関節炎の痛み；スポーツ外傷の痛み；感染症に関連する痛み、例えば、ＨＩＶ、ポリオ後症候群およびヘルペス後神経痛；幻肢痛；陣痛；癌痛；化学療法後痛；発作後痛；術後痛；神経痛；および麻酔剤耐性または麻酔剤退薬症状が挙げられる。
【００４９】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする対象体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
【００５１】
本発明は、また、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防用薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００５２】
治療における使用のために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、いずれもの慣用の方法により、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻腔内、直腸または経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに応じて適応させる。
【００５４】
経口投与した場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される誘導体は、液体または固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤として処方され得る。
【００５５】
液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油のような非水性溶媒中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。該製剤は、また、懸濁化剤、保存剤、フレーバーおよび／または着色剤を含有してもよい。
【００５６】
錠剤の剤形の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースのような固体製剤を調製するのに慣用的に使用される適当な医薬担体を使用して調製され得る。
【００５７】
カプセル剤の剤形の組成物は、慣用のカプセル化法を使用して調製され得、例えば、標準的な担体を使用して活性成分を含有するペレット剤を調製し、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法として、適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を使用して分散液または懸濁液を調製し、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。
【００５８】
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口上許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することができる。
【００５９】
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方され得る。エアゾール製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性成分の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と一緒に使用するためのカートリッジまたは詰替部品の形態をとることができる密封容器中に入れた滅菌形態で単回投与量または反復投与量で提供される。別法として、密封容器は、単回投与型鼻吸入器のような使い捨て型調剤装置または定量バルブを装着したエアゾールディスペンサーであってもよい。投与剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素またはヒドロフルオロカーボンのような有機噴射剤であり得る噴射剤を含有する。エアゾール投与剤形は、また、ポンプ式アトマイザーの形態をとることもできる。
【００６０】
バッカルまたは舌下投与に適当な組成物としては、活性成分が糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と一緒に処方される、錠剤、ロゼンジ剤およびパステル剤が挙げられる。
【００６１】
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用的な坐剤基剤を含有する坐剤の剤形である。
【００６２】
経皮投与に適当な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
【００６３】
好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のよう単位投与剤形である。
【００６４】
上記障害または疾患の治療または予防に用いられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体の投与量は、通常、治療される特定の障害または疾患、対象体の体重および他の同様のファクターにより異なるであろう。しかしながら、概して、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当には、０.０５〜５００ｍｇであってよい。単位投与量は、１日に１回を超えて、例えば、１日２回または３回投与でき、その結果、合計日用量は、約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり；かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及ぶこともできる。医薬上許容される誘導体の場合、上記数量は、式（Ｉ）で示される親化合物として算出される。
【００６５】
式（Ｉ）で示される化合物を上記投与量範囲内で投与した場合、毒物学的効果は示されない／考えられない。
【００６６】
ヒトオレキシン−Ａは、以下のアミノ酸配列を有する：
オレキシン−Ａは、オレキシン−１受容体のリガンド活性化を阻害する化合物についてのスクリーニング法において用いられ得る。
【００６８】
一般に、かかるスクリーニング法は、表面上にてオレキシン−１受容体を発現する適当な細胞を準備することを含む。かかる細胞としては、哺乳類、酵母、ショウジョウバエ（Drosophila）またはイー・コリ（E. coli）由来の細胞が挙げられる。特に、オレキシン−１受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて細胞をトランスフェクトし、それにより、受容体を発現する。次いで、発現した受容体を試験化合物およびオレキシン−１受容体リガンドと接触させて、機能的応答の阻害を観察する。一のかかるスクリーニング法は、WO 92/01810 に開示されているように、トランスフェクトされてオレキシン−１受容体を発現するメラノフォアの使用を含む。
【００６９】
別のスクリーニング法は、オレキシン−１受容体をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞中に導入して該受容体を一時的に発現することを含む。次いで、受容体卵母細胞を受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、次いで、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられる化合物についてスクリーニングする場合には、シグナルの阻害を検出する。
【００７０】
別の方法は、標識オレキシン−１受容体リガンドと表面に該受容体を有する細胞との結合の阻害を測定することにより該受容体の活性化を阻害する化合物についてスクリーニングすることを含む。この方法は、オレキシン−１受容体をコードするＤＮＡで真核細胞をトランスフェクトし、その結果、細胞がその表面にて受容体を発現し、標識した形態のオレキシン−１受容体リガンドの存在下にて該細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させることを含む。該リガンドは、放射性標識を含み得る。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば、放射能を測定することにより、測定する。
【００７１】
さらに別のスクリーニング技法は、オレキシン−１受容体リガンドとオレキシン−１受容体との相互作用に影響を与えることにより細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理量スクリーニング用のＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。
【００７２】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造法を例示する。記載例Ｄ１〜Ｄ８は、本発明の化合物の中間体の製造法を例示する。
【００７４】
本明細書で使用する略語は以下のとおりである：
ＭＤＣは、メチレンジクロリドを表す。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。
ＤＭＳＯは、メチルスルホキシドを表す。
【００７５】
記載例１：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−カルボキサミド−５−オキソモルホリン
ＭＤＣ（４０ｍｌ）中の(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソ−モルホリン−３−カルボン酸（２.０ｇ、８.５１ｍｍｏｌ）に塩基オキサリル（１.５１ｍｌ、１７.１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温で０.５時間撹拌し、次いで、蒸発させて、(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボニルクロリドを茶色の固体として得た（１.９９ｇ、９２％）。０℃で(ＲＳ)−４−ベンジル−５−オキソモルホリン−３−カルボニルクロリド（１.９９ｇ、７.７９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（４０ｍｌ）中溶液にアンモニアガスを０.５時間通気し、次いで、該混合物を室温に加温した。固体を濾過により回収し、ＭＤＣ（３０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２.１ｇ、９９％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：測定値：２３５（ＭＨ+）。Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ3の理論値：２３４。
【００７６】
記載例２：(ＲＳ)−３−アミノメチル−４−ベンジルモルホリン
Ｄ１（１.０ｇ、４.２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、順次、水（０.７６ｍｌ）、８％ＮａＯＨ（１.５ｍｌ）および水（０.７６ｍｌ）をゆっくりと添加した。ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で水性層を抽出し、抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、標記化合物を透明なガム状物として得た（０.７９ｇ、８９％）。 マススペクトル（ＡＰＩ+）：２０７（ＭＨ+）。Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏの理論値：２０６。
【００７７】
記載例３：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)モルホリン
Ｄ２（５００ｍｇ、２.４３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１ｍｌ、７.２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−メトキシベンゾイルクロリド（４５５ｍｇ、２.６７ｍｍｏｌ）添加した。得られた溶液を室温で０.７５時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。残留物を、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル勾配溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付して標記化合物を無色の油状物として得た（６７８ｍｇ、８２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：３４１（ＭＨ+）。Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3の理論値：３４０。
【００７８】
記載例４：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)モルホリン
Ｄ３（１.１２ｇ、３.２９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍｌ）中溶液に１０％パラジウム−炭ペースト（１.２０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜２０ｐｓｉで水素添加した。珪藻土にて濾過し、真空蒸発させて標記化合物を黒ずんだガム状物として得た（０.７９５ｇ、９６％）。
マススペクトル（ＡＰＩ+）：２５１（ＭＨ+）。Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ3の理論値：２５０。
【００７９】
記載例５：(ＲＳ)−４−ベンジル−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)モルホリン
Ｄ２（１.１３ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（３０ｍｌ）中撹拌溶液にジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.２０ｇ、５.４９ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中溶液を氷冷しながら滴下した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を真空蒸発させた。残留物をシリカゲルで精製して酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離して標記化合物を無色のガム状物として得た（１.６８g、１００％）。
マススペクトル（ＡＰＩ+）：３０７（ＭＨ+）。Ｃ17Ｈ26Ｎ2Ｏ3の理論値：３０６。
【００８０】
記載例６：(ＲＳ)−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)モルホリン
Ｄ５（１.６８ｇ、５.８２ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液に１０％パラジウム−炭ペースト（１.８０ｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜２０ｐｓｉで水素添加した。珪藻土で濾過し、真空蒸発させて標記化合物を無色の油状物として得た（１.１６ｇ、９２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：測定値：２１７（ＭＨ+）。Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ3の理論値：２１６。
【００８１】
記載例７：(ＲＳ)−３−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ６（１.１６ｇ、５.３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.２４ｍｌ、１６.１ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（８０ｍｌ）中溶液にＭＤＣ（２０ｍｌ）中の２−メチル−５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−カルボニルクロリド（１.７３ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を周囲温度で一夜撹拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離して標記化合物を金色の油状物として得た（０.７３ｇ、３１％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：４３６（ＭＨ+）。Ｃ21Ｈ26ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４３５。
【００８２】
記載例８：(ＲＳ)−３−(アミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)−カルボニル)モルホリン
Ｄ７（７３０ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（１５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１.５ｍｌ）中溶液を４０℃で０.５時間撹拌した。該溶液を蒸発させ、得られた油状物を０.５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回洗浄した。水性相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に塩基性化し、次いで、ＭＤＣ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて無色のガム状物を得た（４６２ｍｇ、８２％）。マススペクトル（ＡＰＩ+）：３３６（ＭＨ+）。Ｃ16Ｈ18ＦＮ3Ｏ2Ｓの理論値：３３５。
【００８３】
実施例１：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)−４−((４−(２−メチル−５−フェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ４（３０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−フェニルチアゾール−４−カルボニルクロリド（３１ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３６ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を１時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３２ｍｇ、６０％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４５２（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓの理論値：４５１。
【００８４】
実施例２：(ＲＳ)−３−((４−ベンゾフラニル)カルボニルアミノメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロ−フェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ８（３０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１７ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を２０時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離し、次いで、酢酸エチル中２〜２０％メタノールで溶離して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（３１ｍｇ、７２％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４８０（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ22ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４７９。
【００８５】
上記した方法と同様の方法を使用して適当なアミンおよび酸から以下の実施例の化合物を製造した。
【００８６】
【表１】
実施例１３：(ＲＳ)−３−(２−メトキシベンズアミドメチル)−４−((４−(２−メチル−５−(４−フルオロフェニル))チアゾリル)カルボニル)モルホリン
Ｄ４（５０ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−(４−フルオロフェニル)チアゾール−４−カルボン酸（５２ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）のＭＤＣ（５ｍｌ）中混合物を２０時間振盪した。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥１０ｇプレパックシリカカートリッジに直接負荷し、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶離して標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（５３ｍｇ、５７％）。マススペクトル（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ＬＣ ＭＳ）：測定値：４７０（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ4Ｓの理論値：４６９。
【００８８】
本発明は、上記した特定のサブグループおよび好ましいサブグループの全ての組合せを網羅すると理解されるべきである。
【００８９】
オレキシン−１受容体アンタゴニスト活性の測定
以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−１受容体アンタゴニスト活性を測定した。
【００９０】
実験法
ヒト・オレキシン−１受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ ＳｕｌｐｈａｔｅおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％熱失活ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩（Earl's salt）を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μｇ／ウェルでプレコーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に細胞を２０,０００個／１００μｌ／ウェルで播いた。この播種プレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で一夜インキュベートした。
【００９１】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２.５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２.５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）での１１×半対数ユニット希釈法（Ｂｉｏｍｅｋ ２０００、ベックマン（Beckman））を用いてＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液での１１×半対数ユニット希釈法を用いて３.０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９２】
アッセイ当日、プロベネシド（シグマ（Sigma））およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ（Texas Fluorescence Laboratories））を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、トムテック（Tomtec））、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で９０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％ゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含有するタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％ＣＯ2中にて３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシズ（Molecular Devices））装置に移し、加湿空気中にて３７℃で維持した。薬物添加前、細胞プレートの１つの画像を取り出して（シグナル試験）、染料ローディングコンシステンシーを評価した。ランプロトコールは、１秒間隔で取り出した画像６０枚、次いで、５秒間隔で取り出したさらなる画像２４枚を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各ウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピークの蛍光を測定し、１から１９までの読み取りの平均をこの数値から差し引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーターロジスティックフィット（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復的に曲線を適合させて、濃度効果値を得た。以下の方程式を用いてアンタゴニストＫｂ値を算出した：
Ｋb＝ＩＣ50／(１＋([３／ＥＣ50])
［式中、ＥＣ50はアッセイにて測定したヒトオレキシン−Ａの効力（ｎＭ）であり、ＩＣ50はモルで表される］。
【００９３】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体で≧６.８のｐＫｂ値を有していた。
【００９４】
以下の実験法に従って、式（Ｉ）で示される化合物のオレキシン−２受容体アンタゴニスト活性を測定した。
【００９５】
実験法
ヒトオレキシン−２受容体を発現するＣＨＯ−ＤＧ４４細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、ＧＩＢＣＯ ＢＲＬからの０.４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８ ＳｕｌｐｈａｔｅおよびＧｉｂｃｏ ＢＲＬからの１０％熱失活ウシ胎仔血清を含有する細胞培地（アール塩を含むＭＥＭ培地）中で増殖させた。ＳＩＧＭＡからのポリ−Ｌ−リシン１０μｇ／ウェルでプレコーティングしたＣｏｓｔａｒからの９６ウェル黒色透明底滅菌プレート中に細胞を２０,０００個／１００μｌ／ウェルで播いた。この播種プレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で一夜インキュベートした。
【００９６】
アゴニストを水：ＤＭＳＯ（１：１）中１ｍＭ貯蔵液として調製した。プロベネシドを含有するタイロード緩衝液（１４５ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭグルコース、２.５ｍＭ ＫＣｌ、１.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＣｌ2および２.５ｍＭプロベネシドを含有する１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ；ｐＨ７.４）での１１×半対数ユニット希釈法（Ｂｉｏｍｅｋ ２０００、ベックマン）を用いてＥＣ50値（最大応答の５０％を生じるのに必要な濃度）を推定した。アンタゴニストをＤＭＳＯ（１００％）中１０ｍＭ貯蔵液として調製した。１０％ＤＭＳＯおよびプロベネシドを含有するタイロード緩衝液での１１×半対数ユニット希釈法を用いて１０.０ｎＭヒトオレキシン−Ａに対するアンタゴニストＩＣ50値（アゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度）を測定した。
【００９７】
アッセイ当日、プロベネシド（シグマ）およびＦｌｕｏ３ＡＭ（テキサス・フルオレセンス・ラボラトリーズ）を含有する細胞培地５０μｌを各ウェルに添加して（Ｑｕａｄｒａ、トムテック）、各々、最終濃度を２.５ｍＭおよび４μＭとした。９６ウェルプレートを５％ＣＯ2中にて３７℃で６０分間インキュベートした。次いで、染料を含有するローディング溶液を吸引し、細胞をプロベネシドおよび０.１％ゼラチン（Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌ Ｗａｓｈ）を含有するタイロード緩衝液１５０μｌで４回洗浄した。各ウェル中に残っている緩衝液の容量は１２５μｌであった。アンタゴニストまたは緩衝液（２５μｌ）を添加し（Ｑｕａｄｒａ）、細胞プレートを穏やかに振盪し、５％ＣＯ2中にて３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞プレートをＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デバイシズ）装置に移した。薬物添加前、細胞プレートの１つの画像を取り出して（シグナル試験）、染料ローディングコンシステンシーを評価した。ランプロトコールは、１秒間隔で取り出した画像６０枚、次いで、５秒間隔で取り出したさらなる画像２４枚を用いた。２０秒後に（連続的な読み取りの間）アゴニストを添加した（ＦＬＩＰＲによる）。各ウェルから、アッセイ時間の全体にわたってピークの蛍光を測定し、１から１９までの読み取りの平均をこの数値から差し引いた。蛍光のピーク増加を化合物濃度に対してプロットし、四パラメーターロジスティックフィット（Bowen and Jerman, TiPS, 1995, 16, 413-417 に開示されている）を用いて反復的に曲線を適合させて、濃度効果値を得た。以下の方程式を用いてアンタゴニストＫｂ値を算出した：
Ｋｂ＝ＩＣ５０／(１＋([３／ＥＣ５０])
［式中、ＥＣ５０はアッセイにて測定したヒトオレキシン−Ａの効力（ｎＭ）であり、ＩＣ５０はモルで表される］。
【００９８】
この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化オレキシン−２受容体で６.１〜７.４の範囲のｐＫｂ値を有していた。
【００９９】
本明細書および特許請求の範囲が一部をなす本願は、如何なる後願に関しても優先権の基礎として使用され得る。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されたいずれかの特徴または特徴の組合せに向けられ得る。それらは、プロダクトクレーム、組成物クレーム、プロセスクレーム、またはユースクレームの形態をとり得、一例として限定されないが本願の特許請求の範囲を包含し得る。
Claims (7)
- 式（Ｉ）：
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する単環式もしくは二環式ヘテロアリール基であり（ここで、これらはいずれも置換されていてもよい）；
Ｒ2は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する５員もしくは６員ヘテロアリール基を表す（ここで、フェニルまたはヘテロアリール基はＲ3およびさらなる任意の置換基により置換されている）か；またはＲ2は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい二環式芳香環基または二環式芳香族複素環基を表し；
Ｒ3は、置換されていてもよい(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロ、置換されていてもよい(Ｃ1-6)アルキル、置換されていてもよいフェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子３個までを含有する置換されていてもよい５員もしくは６員複素環を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ1が置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、キノリニル、インドリルまたはベンゾオキサゾリルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ2が置換されていてもよいチアゾリルを表す請求項１または２記載の化合物。
- Ｒ3が置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基を表す請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
- 実施例１〜１３のうちのいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療または予防方法であって、かかる治療または予防を必要とする対象体に、有効量の、請求項１〜５いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
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