JP2004515539A - ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の新しい調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明はワンポットダブルアリール化、その後、場合により脱保護工程による１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の新しい改良された調製方法を開示する。

Description

【０００１】
本発明は１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製のための新しい方法に関する。別の特徴において、本発明は該方法において用いる新しい中間体にも関する。
【０００２】
【技術分野】
ＷＯ９８／２８２７０は１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物が属する化合物の群およびそれらの調製方法を開示している。
【０００３】
ＷＯ９９／３３８０６は４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミド化合物およびそれらの調製方法を開示している。ＷＯ９９／３３８０６に開示されている方法の中核は、還元的アミノ化の後に第２工程において、予め調製したＮ−アリール−ピペリジンアミンンをパラジウム触媒、ホスフィンリガンドおよび塩基の存在下にブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ置換ベンズアミドと反応させて該（Ｎ−アリール、Ｎ−ピペリジン−４−イル）アミノベンズアミドとすることよりなる。
【０００４】
第１の反応工程（還元的アミノ化）は適切な溶媒／還元剤の組み合わせ、例えば１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＋酸触媒；メタノール／ＮａＢＨ_３ＣＮ＋酸触媒；チタニウムイソプロポキシド／ＮａＢＨ_３ＣＮ；メタノール、エタノールまたはイソプロパノール／ＮａＢＨ_４；アルコール系溶媒／Ｈ_２＋貴金属触媒または１，２−ジクロロエタンまたはアセトニトリル／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＋酸触媒を用いて行なう。その後、第２工程を行なう前に第１工程の生成物を単離して精製する。その後、第２工程は異なる溶媒中で行なう。
【０００５】
Ｔｈｏｍａｓ等は Ｊ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．において、ＷＯ９９／３３８０６と同様の構造の４−［アリール（ピペリジン−４−イル）］アミノベンズアミドを開示している。化合物は還元的アミノ化工程、ついで親核芳香族置換工程により調製される。
【０００６】
本発明の方法は例えば市販の出発原料および試薬のみを用い、反応および精製の工程が少なく、最終化合物および中間体の精製がより容易であり、全過程を通じて僅か１種の溶媒系のみを用いるという進歩し簡素化された製造方法において１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物を提供する。
【０００７】
即ち、本発明の目的は大規模合成において用いるのに適する新しい方法を提供することである。本発明の別の目的は可能な限り少ない反応工程を含む方法を提供することである。
【０００８】
【発明の開示】
本発明は、以降本発明の化合物と称する１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の新しい調製方法を提供する。本発明の化合物は、特に疼痛の治療のための療法において有用である。
【０００９】
１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製方法を以下のスキーム１に模式的に示す。
【化６】

【００１０】
Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
【００１１】
Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ^２基０〜３個で置換されており；
【００１２】
Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；
【００１３】
Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
ｎは１、２、３、４、５または６である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様は、
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され；
【００１５】
Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
ｎは１〜６の整数である、スキーム１の方法である。
【００１６】
本発明の更に好ましい実施態様は、
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
【００１７】
Ｒ^７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１であるスキーム１の方法である。
【００１８】
本発明のより更に好ましい実施態様は、
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
【００１９】
Ｒ^７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１である、スキーム１の方法である。
【００２０】
本発明の最も好ましい実施態様は、
Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
【００２１】
Ｒ^７はイミダゾリル、ピリジニルおよびフラニルよりなる群から選択され；
Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
ｎは１である、スキーム１記載の方法である。
【００２２】
即ち、本発明の方法はワンポットダブルアリール化工程を含むものとして記載することができる。当業者の知るとおり、置換基の干渉／反応性により、任意の脱保護工程をワンポットダブルアリール化工程の後に導入しなければならない場合がある。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１）を参照することができる。保護すべき必要の生じる置換基の例はヒドロキシである。ヒドロキシ置換基は好ましくはそのメチルエーテルとして保護する。このようなメチルエーテルはその後ワンポットダブルアリール化工程の後に脱離させなければならない。このことは、例えばワンポットダブルアリール化工程の生成物を標準的な条件下ＢＢｒ_３で、例えば−７８℃のジクロロメタン中ＢＢｒ_３ ２〜５モル等量で処理することにより行なうことができる。
【００２３】
ワンポットダブルアリール化工程
ワンポットダブルアリール化工程は、ワンポット内で行なうが、中間体化合物の精製、後処理操作、または溶媒の交換を必要とすること無く、連続して実施される２つの個別の異なる反応工程（アリール化カップリング）よりなる反応である。２種の試薬は別々に添加し、試薬の添加は第１の反応工程が終了したのちに、次の試薬を添加して第２の反応工程を開始することができるように計画される。
【００２４】
本発明のワンポットダブルアリール化工程は下記式ＩＩ：
【化７】

［式中、Ｒ^３〜Ｒ^７、ｎおよびＲ’はスキーム１の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
【化８】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ”はスキーム１の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させることにより行なう。第１のアリール化工程の終了後、下記式ＩＶ：
Ｒ^２ _０−３−Ａｒ−Ｂｒ ＩＶ
［式中、Ｒ^１、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ”およびＡｒはスキーム１の通り定義される］の第２のブロモ化合物、および強塩基を添加し、第１の反応工程の反応生成物を単離または精製することなく、高収率で下記式Ｉ：
【化９】

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎはスキーム１の通り定義される］の最終生成物を得る。最終生成物は場合により脱保護工程に付すことが必要な場合がある。
【００２５】
ワンポットダブルアリール化の各反応工程は、好ましくは不活性の非極性溶媒系、例えばトルエン中、昇温された温度、例えば約８０℃〜還流温度で、そして数時間行なう。
【００２６】
本発明の方法において使用するパラジウム触媒は、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）よりなる群から選択され、これらのうち、最後のものが最も好ましい。
【００２７】
本発明の方法において使用するホスフィンリガンドはトリ（ｏ−トリルホスフィン）、キサントフォス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよびラセミＢＩＮＡＰよりなる群から選択され、これらのうち、後者が好ましい。
本発明において使用することができる強塩基の例は、ナトリウムｔ‐ブトキシド、炭酸セシウムおよびナトリウムメトキシドであり、このうちナトリウムｔ−ブトキシドが好ましいが、これらに限定されない。
【００２８】
即ち本発明のワンポットダブルアリール化は中間体化合物の単離または精製を行なうことなく実施される。本発明のワンポットダブルアリール化は更に両方のアリール化工程について１種の溶媒系中で行なわれる。
ワンポットダブルアリール化工程における可能なそして好ましい、量および反応条件は以下の通りである。
【００２９】
４−アミノピペリジン化合物に対するモル等量は以下の通りである。
第１のブロモ化合物：０．９〜１．２、好ましくは０．９５〜１．１
強塩基、第１の添加：１．０５〜１．５、好ましくは１．１〜１．４
パラジウム触媒およびホスフィン試薬：触媒量、好ましくは０．０１〜０．２
第２のブロモ化合物：１．０〜２．０、好ましくは１．３〜１．７
強塩基、第２の添加：１．０〜２．０、好ましくは１．３〜１．７
パラジウム触媒とホスフィン試薬との間のモル比が実際上可能な限り１に近く、そして第２のブロモ化合物と第２の添加の塩基のモル比が実際上可能な限り１に近いものが推奨される。
【００３０】
脱保護工程
任意の脱保護は本発明の分子の他の部分を分解しない保護基の除去のための如何なる知られた標準的な方法により行なうこともできる。参考文献は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）である。
【００３１】
本発明の方法に従って調製した最終生成物はその後、更に標準的な別の精製工程に付し、そして／または、適当な製薬上許容しうる塩に変換してよい。
また、２つの個別の異なる反応工程（アリール化カップリング）は如何なる順序でも行ない得ることを意外にも発見した。このことは、本発明の方法が以下のスキーム２に示すとおりに実施することもできることを意味する。
【００３２】
【化１０】

【００３３】
中間体
本発明の別の目的は式Ｉの化合物の調製において用いることもできる新しい中間体を提供することである。
従って、本発明の更に別の特徴は下記式ＶおよびＶＩ：
【化１１】

［式中、Ｒ^１〜Ｒ^９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎは上記全ての実施態様に記載した通りである］の中間体化合物である。
【００３４】
その後、本発明により調製される化合物を製薬上許容しうるその塩に変換するか、または、場合により置換基Ｒ^１またはＲ^２の一方を、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ；Ｂｒｏｗｎ Ｈ．Ｃ．；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ（１９８９），ＩＳＢＮ＃−０４７１１８７１８６ に記載の通り別の官能基に変換することができる。
【００３５】
本発明の１つの実施態様においては、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブチルエステルであり、Ｒ^２〜Ｒ^９、Ａｒ、Ｒ’、Ｒ”およびｎは上記した全ての実施態様に記載のとおりである。Ｒ^１Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル基は最終的には、標準的な操作法を用いて、例えば、適当な溶媒中の相当するアミンでエステルを処理することにより、カルボキサミド基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドに変換される。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ^１はＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボキサミドである。
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ^２は独立して、ヒドロキシ、カルボキサミドおよびハロゲンから選択される。
本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は全て水素である。
本発明の好ましい実施態様においては、ｎは１であり、そしてＲ^７はイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、または、フェニル基である。
【００３７】
【発明を実施するための最良の形態】
本発明を以下に示すとおり実施例において更に詳細に記載するが、これらにより本発明は制限されない。以下に記載する方法のパラメーターは当業者がその特定の用途に応じて適宜選択することができる。
【００３８】
【実施例】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
乾燥トルエン１０ｍｌ中の３−ブロモアニソール５００μＬ（３．９５ミリモル）の溶液に、４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン８００μＬ（３．９３ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ １９７ｍｇ（０．３２ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４５ｍｇ（０．１６ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド５３０ｍｇ（５．５２ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド１．４２ｇ（５．５５ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド５３０ｍｇ（５．５２ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。３時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次に第２のフラッシュクロマトグラフィーに付し、淡橙色の油状物を得た。最終的に、少量の酢酸エチルを含有するヘキサンから油状物を結晶化させ、固体を濾取し、無色固体１．１６３ｇ（２．４７ミリモル；６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３， ＴＭＳ，）： ７．３１−７．２３ （８Ｈ， ｍ， Ａｒ−Ｈ）， ６．７４−６．７１ （１Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ６．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ａｒ）， ６．５７−６．５２ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ３．８７−３．８０ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ_３）， ３．４９ （２Ｈ， ｓ， ＮＣＨ_２Ａｒ）， ３．４８ （４Ｈ， ｂｒ ｓ， ＮＣＨ_２）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１． ５Ｈｚ， ＮＣＨ_２）， ２．１１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＮＣＨ_２）， １．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ＣＨ_２）， １．５８−１．４８ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ_２）， １．１８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ＣＨ_３）
【００３９】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−ヒドロキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
−７８℃のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＮ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−メトキシフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミド（１当量）の溶液に、ＢＢｒ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ）３当量を添加した。約４５分間攪拌し、次に２時間室温に保持した。ＭｅＯＨを添加し、次に、飽和ＮＡＨＣＯ_３を添加した。相を分離させ、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上に乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０〜６３％収率で標題化合物を得た。
ＭＳ： （Ｍ＋１） 計算値： ４５８．６２ （ＭＨ＋）； （Ｍ＋１） 実測値： ４５８．２４ （ＭＨ＋）． ＩＲ： フィルム ＨＣｌ 塩： ３０４７， ２９７４， ２５３１， １６００， １４７１， １４５５， １２８３， １１８６， １０９３， ７３５， ７０１ｃｍ^−１． １Ｈ ＮＭＲ： （４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ_Ｈ １．１６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ＣＨ_３） ； １．６９−１．７３ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； ２．２２ （ｄ， Ｊ＝１４Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； ３．２７ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ３．３５−３．５１ （ｍ， ６Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ４．２７ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２Ａｒ） ； ４．２８−４．３５ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ_２Ａｒ） ； ６．６９ （ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ；７．２０−７．２３ （ｍ， ４Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．４６ （ｓ， ６Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４０】
実施例３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
【化１２】

【００４１】
乾燥トルエン１５ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル１．０７ｇ（５．８８ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン１．２ｍｌ（５．８９ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ２９３ｍｇ（０．４７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２１５ｍｇ（０．２３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ブロモベンズアミド２．２６ｇ（８．８３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、油状物（２．５４ｇ、５．４５ミリモル；９３％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ_Ｈ １．３６ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ， ＣＨ_３） ； １．４４−１．５４ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； １．９１ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ３．２６−３．６０ （ｍ， ４Ｈ， ＮＣＨ_２）； ３．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２Ａｒ） ； ３．７９−３．８６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ_２）； ６．８６−６．８９ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ６．９２−６．９７ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．１２−７．１５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．２３−７．３２ （ｍ， ６Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．３７−７．４１ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４２】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］ベンズアミドの調製
【化１３】

【００４３】
乾燥トルエン１５ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル１．０７ｇ（５．８８ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン１．２ｍｌ（５．８９ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ２９３ｍｇ（０．４７ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２１５ｍｇ（０．２３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−４−ブロモベンズアミド２．３４ｇ（８．２４ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド７９０ｍｇ（８．２３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、泡状物（２．２０ｇ、４．４５ミリモル；７６％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ_Ｈ， １．３７ （ｂｒ ｓ， １２Ｈ， ＣＨ３） ； １．４５−１．５５ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； １．９１ （ｄ， Ｊ＝１３Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； ２．１２ （ｔ， Ｊ＝１２Ｈｚ，． ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ３．５１ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２Ａｒ） ； ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ３．７７−３．８４ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ_２）； ６．８２−６．８４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ６．９３−６．９６ （ｍ， ３Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．２２−７．３６ （ｍ， ８Ｈ， Ａｒ−Ｈ）．
【００４４】
実施例５
３−［［（３−シアノフェニル）［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］アミノ］安息香酸ｔ−ブチルエステルの調製
【化１４】

【００４５】
乾燥トルエン４０ｍｌ中の３−ブロモベンゾニトリル２．６８ｇ（１４．７２ミリモル）の溶液に４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジン３．０ｍｌ（１４．７３ミリモル）、ラセミＢＩＮＡＰ ７３４ｍｇ（１．１８ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）５４０ｍｇ（０．５９ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド１．９８ｍｇ（２０．６３ミリモル）を添加した。反応混合物を２時間窒素雰囲気下に８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３−ブロモ安息香酸ｔ−ブチルエステル５．３０ｇ（２０．６２ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド１．９８ｍｇ（２０．６３ミリモル）を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。２０時間後、溶液を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）を添加し、セライトで濾過し、次に有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。残存物をヘキサン中酢酸エチル３０％を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで精製し、黄色泡状物（２．３６ｇ、５．０５ミリモル；３４％）を得た。
（４００ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３） δ_Ｈ １．４２−１．５２ （ｍ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； １．６０ （ｓ， ９Ｈ，^ｔＢｕ） ； １．９２ （ｄ， Ｊ＝１２． ５Ｈｚ， ２Ｈ， ＣＨ_２） ； ２．０９−２．１５ （ｍ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ２．９７ （ｄ， Ｊ＝１２Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２） ； ３．５０ （ｓ， ２Ｈ， ＮＣＨ_２Ａｒ） ； ３．７８−３．８６ （ｍ， １Ｈ， ＮＣＨ_２）； ６．７５−６．８１ （ｍ， ２Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．０１−７．０５ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）； ７．１４−７．３１ （ｍ， ７Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．４５ （ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．６３−７．６４ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ） ； ７．８９−７．９１ （ｍ， １Ｈ， Ａｒ−Ｈ）
【００４６】
中間体
上記実施例１に従って調製した（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミンは以下に示す物理学的データを有していた。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１_３， ＴＭＳ，） ： ７．３２−７．２５ （５Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ７．０５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ， Ａｒ）； ６．２５−６．１９ （２Ｈ， ｍ， Ａｒ）， ６．１４ （１Ｈ， ｓ， Ａｒ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ， ＯＣＨ_３）， ３．５２ （２Ｈ， ｓ， ＣＨ_２）， ３．３１−３．２２ （１Ｈ， ｍ， ＣＨ）， ２．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ_２）， ２．１４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ_２）， ２．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ_２）， １．４７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝１１Ｈｚ， ＣＨ_２）

Claims (13)

1. 下記式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
   Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
   Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ^２基０〜３個で置換されており；
   Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；
   Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
   ｎは１、２、３、４、５または６である］
   の１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物の調製方法であって、下記工程：
   Ａ）ａ）下記式ＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ^３〜Ｒ^７、ｎおよびＲ’は前述の通り定義される］の４−アミノピペリジンを先ず、下記式ＩＩＩ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ”は前述の通り定義される］のブロモ化合物と、強塩基、パラジウム触媒およびホスフィンリガンドの存在下に反応させること、および、ｂ）その後、反応工程ａ）の反応生成物を下記式ＩＶ：
   Ｒ^２ _０−３−Ａｒ−Ｂｒ ＩＶ
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ”およびＡｒは前述の通り定義される］の第２のブロモ化合物；および強塩基と反応させることにより式Ｉの１−置換ジアリール−４−アミノ−ピペリジニル化合物を得ることによるワンポットダブルアリール化することを含む、上記調製方法。
2. Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され；
   Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニルまたはベンジルから選択され；そして、
   ｎは１〜６の整数であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
   Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
   ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
4. Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
   Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニルおよびフェニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
   ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
5. Ｒ^１およびＲ^２が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニルから選択され；
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は水素であり；
   Ｒ^７はイミダゾリル、チエニル、フラニルおよびピリジニルよりなる群から選択され；
   Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、エチルおよびイソプロピルから選択され；そして、
   ｎは１であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
6. 反応工程ａ）の生成物を単離または精製することなく反応工程ａ）の後、直接工程ｂ）を行なうことを特徴とする、請求項１記載の方法。
7. パラジウム触媒がＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
8. ホスフィンリガンドがトリ（ｏ−トリルホスフィン）、キサントフォス、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはラセミＢＩＮＡＰであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
9. 反応工程ａ）およびｂ）の両方が同じ溶媒系で行なわれることを特徴とする、請求項１記載の方法。
10. 溶媒系がトルエンであることを特徴とする、請求項５記載の方法。
11. 強塩基がナトリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドであることを特徴とする、請求項１記載の方法。
12. 下記式Ｖ：
    

    

    ［式中、Ｒ^１は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９よりなる群から選択され；
    Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    Ｒ^７はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
    Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
    Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；
    Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
    ｎは１〜６の整数である］の化合物。
13. 下記式ＶＩ：
    

    

    ［式中、Ｒ^２は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣＯ−ＮＲ^８Ｒ^９よりなる群から選択され；
    Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は独立して水素およびＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され；
    Ｒ^７はチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびフェニルよりなる群から選択され、全て場合により、Ｒ’基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
    Ｒ^８およびＲ^９は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、フェニル、ベンジルから選択され、全て場合により、Ｒ”基により独立して、モノ、ジまたはトリ置換されており；
    Ａｒ−はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり、各々場合によりＲ^２基０〜３個で置換されており；
    Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アシルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；
    Ｒ”は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシよりなる群から選択され；そして、
    ｎは１〜６の整数である］の化合物。