JP2004510814A - ５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストを使用する胃腸病の治療および予防 - Google Patents
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Abstract
本発明は、５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストを投与することによる消化不良、過敏腸症候群および化学療法関連吐き気のような胃腸病を防止および治療方法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストを投与することによる消化不良、過敏腸症候群および化学療法関連吐き気のような胃腸病を予防および治療する方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
消化不良は、合衆国の２６％から英国の４１％までの罹患率におよぶ一般的な症状である（文献１）。４患者中わずか一人が医学的治療を求める（文献２）が、この状態は重要なヘルスケアコストをもたらし（文献３）、有機的原因をわずか４０％の患者にのみ見出される。特発性消化不良または非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ＮＵＤ）を診断するためのローム基準は１９９１年に提案され、はっきりとした病状がなくて、慢性もしくは頻発性上腹部痛または不快感からなる（文献４）。ロームグループは、潰瘍のような、逆流のような、自動性不良のような、および非特異性消化不良にＮＵＤをサブカテゴリー化することを提案した。この分類は、症状の著しい重複ならびにその症状と過敏腸症候群の症状との間に重複があることを根拠に疑問視されてきた（文献５）。
【０００３】
慣用的な診断評価（内視鏡検査法、超音波診断法、２４回通院ｐＨ監視）は、ＮＵＤを説明するための構造的または生化学的異常性を明らかにしない。症状の病体生理機能を解明する試みが不整合な知見を生じさせており（文献６）、広範な多くの理論が現在提案されている（文献７）。
【０００４】
セロトニン（５ＨＴ）は、腸神経系（文献８）および脳（文献９）の双方における神経伝達物質である。セロトニンは、蠕動および腸の状態を含む消化器生理学の調節において重要な役割を演じる。動物実験は、フェンフルラミン（セロトニン放出剤）の脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射が胃内容排出を抑制することを示した（文献１１）。フルオキセチンやセルトラリンのような選択的セロトニン再取り込み抑制剤が鬱病の治療に広く使用され、治療した患者の３０％までにおいてＮＵＤに類似の一過性症状を生じさせる（文献１２）。
【０００５】
中枢５ＨＴ１ａレセプター過敏症がＮＵＤの病態生理機能に関連し得ることを研究は示している（文献１３、１４）。多分、ドーパミン抑制条件下および５ＨＴ刺激条件下で視床下部のレベルにおいて、下垂体前葉からのプロラクチン放出がある（文献１５）。バスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）はアザスピロデカンジオンであり、５ＨＴ１ａレセプターにおいて部分アゴニストとして作用し（文献１６）、プロラクチン放出を刺激する。我々は、バスピロンチャレンジに続くプロラクチン放出が、この条件における５ＨＴ１ａレセプター過敏症を示すＮＵＤにおいて増強されることを確立した。
【０００６】
米国特許第５，４０３，８４８号明細書で報告した我々の以前の知見を延長する臨床研究でこれを示した。
【０００７】
５０名のＮＵＤ患者（３９名女性／１１名男性）および５９名の健常比較対象者（３２名女性／２８名男性）からなる総計１０９名の対象者がこの研究に参加するために充分なインフォームドコンセントを与えられ、倫理委員会の承認を得た。患者の平均年齢±ＳＤは３５．６±１２．２歳（幅２０歳〜６２歳）であり、比較群は２７．２±７．６歳（幅２０歳〜５２歳）だった。０８３０ｈに対象者の前腕血管中にカニューレを挿入した。バスピロン（３０ｍｇ）または適合プラシーボ（ｍａｔｃｈｉｎｇ ｐｌａｃｅｂｏ）を０９００ｈ（時間０）に経口投与した。０分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分に血液を採取した。プロラクチンレベルはバスピロンでチャレンジしたすべての対象者で上昇した。患者の平均ＡＵＣ±ＳＤは４６±３５であり、健常対象者では２４±３５だった。二方向反復測定ＡＮＯＶＡは有意群Ｘ時間相互作用を得、６０分（ｐ＜０．０５）、９０分（ｐ＜０．０１）および１２０分（ｐ＜０．０５）で有意差を示した。９０分におけるプロラクチン濃度は２群間で最も良い区別を与えた。
【０００８】
本発明では、非潰瘍性消化不良の治療に要求されるものは５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させる有効量の物質の投与であり、我々は、ピンドロールは５ＨＴ１ａレセプターに対して親和性を示すピンドロールが、非−潰瘍性消化不良を罹患している対象者に利益効果があることを発見した。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させる物質の投与により胃腸秒の予防と治療とのための手段を提供する。好適な手段は、ＲＳピンドロールまたはその塩の投与である。特に好適な手段はＳ（−）ピンドロールまたはその塩の投与である。
【００１０】
【発明の詳細な記述】
上述したように、本発明は、上記５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減じさせる様な５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストであるいずれかの物質を使用できる。
【００１１】
ピンドロールはβアドレナリンアンタゴニストであり、高血圧や狭心症の治療に使用される。ピンドロールは５ＨＴ１ａレセプターに対して、βアドレナリンレセプターに対する親和性と同程度の大きさの親和性も示す。現在まで、この現象の治療応用は見出されていない。ピンドロールは高血圧や狭心症にラセミ物質（ＲＳピンドロール）として治療的に使用される。ピンドロールの殆どまたはすべての医薬効果は異性体Ｓ（−）ピンドロールにより示される。本発明は５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させるためにピンドロールを利用し、結果として、非−潰瘍性消化不良を含む一定の胃腸病を予防し治療するための手段を与える。本発明の好適な実施態様は異性体Ｓ（−）ピンドロールまたはその塩である。別の方法は、米国特許第５，３２４，７３８号および第５，４０３，８４８号明細書に記載されているシプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）の投与を利用する。第５，４０３，８４８号明細書は５ＨＴ１ａレセプターの応答性を測定することにより非−潰瘍性消化不良の診断方法も記載する。ＲＳピンドロールは、５ＨＴ１ａレセプターについてより大きな選択性のシプロヘプタジンを超える利点を有し、Ｓ（−）ピンドロールはより一層大きな能力および特異性についてさらに利点を有する。本発明は胃腸病の種々の形態に有効であり、当該胃腸病で５ＨＴ１ａレセプターの感受性を変える。我々は、非−潰瘍性消化不良における５ＨＴ１ａレセプターの役割の特定の立証を示すが、しかし、特に、上部腸領域で起こる過敏腸症候群の一定の場合および癌療法により引き起こされる運動性症状（吐き気を含む）の一定の場合にも利点がある。
【００１２】
種々の薬学的提案が可能であり、それには、錠剤、カプセル、経口用溶液および懸濁液ならびに非経口用溶液を含むがこれらに限定されない。投与回数が少なく治療できるよう、活性物質が制御され、ゆっくりとした様式で放出される経口用途の医薬製剤も含まれる。
【００１３】
ＲＳピンドロールおよびＳ（−）ピンドロールの通常の投与量は１日当たり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内で、治療反応および医薬投与形態に依存して１回または分割して投与し得る。Ｓ（−）ピンドロールの通常の投与量は、より効果が高く薬理学的効果の殆どまたはすべてについて寄与するのでＲＳピンドロールよりも少なくてすむ。
【００１４】
本発明は、ヒトを含むほ乳類の治療を目的とする。
【００１５】
胃腸病を治療するための本発明の能力は臨床研究で証明される。
【００１６】
【実施例】
非潰瘍性消化不良を病む１１患者を臨床研究のために募集し、インフォームドコンセントを与えた。すべての患者に日に３回ピンドロール５ｍｇで治療した。１１患者中７人は治療開始１週間以内で症状に顕著な改善がみられた。第２週で別の１人の患者が改善した。標準評価表（ＧＳＲＳ ｓｃｏｒｅｓ）を使用して反応を定量化した。結果は、１週以内で最も大きな改善が観察され、３週間以内で約６８％の平均症状重要度の軽減で実質的な改善を示した。
【００１７】
【表１】
【００１８】
（実施例２）
Ｓ（−）ピンドロールの迅速−放出製剤の例は以下の通りである。
【００１９】
【表２】
【００２０】
製造法
適当なミキサー中でデンプン、ラクトースおよびＡｅｒｏｓｉｌの半分を１０分間ブレンドする。
ピンドロールとＡｖｉｃｅｌの半分とを加え、さらに１０分間混合する。
エタノール中でＰｏｖｉｄｏｎｅを溶解させ、粉末に加える。
適当な程度まで混合する。
顆粒を乾燥させる。
顆粒をＮｏ．１２メッシュに通す。
適当なミキサー中で顆粒をステアリン酸マグネシウム、ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅならびに残りのＡｅｒｏｓｉｌおよびＡｖｉｃｅｌと３０分間ブレンドする。
回転式打錠機で１００ｍｇの錠剤を打錠する。
【００２１】
上記実施例は可能性のあるその他の製剤（迅速放出製剤および制御−放出製剤）を排除することを意図していない。
【００２２】
【特許文献】
Ｔ．Ｇ． Ｄｉｎａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗ．Ｎ． Ｋｅｅｌｉｎｇ Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３２４，７３８
Ｔ．Ｇ． Ｄｉｎａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗ．Ｎ． Ｋｅｅｌｉｎｇ Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４０３，８４８
【００２３】
【非特許文献】
１．Ｆｉｓｈｅｒ ＲＳ， Ｐａｒｋｍａｎ ＨＰ． Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９８； ３３９： １３７６−８１．
２．Ｂｒｏｗｎ Ｃ， Ｒｅｅｓ ＥＷＥ． Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ． ＢＭＪ １９９０； ３００： ８２９−３０．
３．Ｎｙｒｅｎ Ｏ， Ａｄａｍｉ ＨＯ， Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ Ｓ， Ｌｏｏｆ Ｌ． Ｅｘｃｅｓｓ ｓｉｃｋ−ｌｉｓｔｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９８６； ８： ３３９−４５．
４．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｃｏｌｉｎ−Ｊｏｎｅｓ Ｄ， Ｋｏｃｈ Ｋｌ， Ｋｏｃｈ Ｍ， Ｎｙｒｅｎ Ｏ， Ｓｔｒａｎｇｈｅｌｌｉｎｉ Ｖ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ａ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｉｎｔ １９９１； ４： １４５−６０．
５．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ ＡＲ， Ｓｃｈｌｅｃｋ ＣＤ， Ｍｅｌｔｏｎ ＬＪ． Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ａｎｄ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ｓｕｂｇｒｏｕｐｉｎｇｓ： ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９２； １０２： １２５９−６８．
６．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｐｈｉｌｉｐｓ ＳＦ． Ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９８８； １０８： ８６５−７９．
７．Ｄｏｔｅｖａｌｌ Ｇ． Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ｔｏｄａｙ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｉｄｅａｓ ｆｏｒ ｔｏｍｏｒｒｏｗ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｉｎｔ １９８９； ２： ９６−１００．
８．Ｇｅｒｓｈｏｎ ＭＤ， Ｅｒｄｅ ＳＭ． Ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８１； ８０； １５７１−９４．
９．Ｂａｕｍａｇａｒｔｅｎ ＨＧ， Ｇｒｏｚｄａｎｏｖｉｃ Ｚ． Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｊ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｓ １９９４； １： １７１−８１．
１０．Ｌｕｎｄｇｒｅｎ Ｏ， Ｓｖａｎｖｉｋ Ｊ， Ｊｉｖｅｇａｒｄ Ｌ． Ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： １． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ． Ｄｉｇｅｓｔ Ｄｉｓ Ｓｃｉ １９８９； ３４： ２６４−８３．
１１．Ｒｏｗｌａｎｄ Ｎ， Ｃａｒｌｔｏｎ Ｊ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｏｒｅｘｉａ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９８４； ３４： ２４９５−９．
１２．Ｔｈａｋｏｒｅ ＪＨ， Ｂｅｒｔｉ Ｃ， Ｄｉｎａｎ ＴＧ． Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｓ １９９６； ３： １４５−１６０．
１３．Ｄｉｎａｎ ＴＧ， Ｙａｔｈａｍ ＬＮ， Ｂａｒｒｙ Ｓ， Ｃｈｕａ Ａ， Ｋｅｅｌｉｎｇ ＰＷＮ． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｓｕｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ： ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ？ Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ／ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９０； ２５： ５４１−４４．
１４．Ｃｈｕａ Ａ， Ｋｅａｔｉｎｇ Ｊ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄ， Ｋｅｅｌｉｎｇ ＰＷＮ， Ｄｉｎａｎ ＴＧ． Ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｉｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． ＢＭＪ １９９２； ３０５： ２８０−２．
１５．Ｌａｍｂｅｒｔｓ ＳＷＪ， Ｍａｃｌｅｏｄ ＲＭ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｃｔｒｏｔｒｏｐｈ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ． １９９０； ７０： ２７９−３１８．
１６．Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ， Ｍａｅｓ Ｍ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ． １９９４； ３５： ３１６−３２３．
【発明の分野】
本発明は、５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストを投与することによる消化不良、過敏腸症候群および化学療法関連吐き気のような胃腸病を予防および治療する方法を提供する。
【０００２】
【発明の背景】
消化不良は、合衆国の２６％から英国の４１％までの罹患率におよぶ一般的な症状である（文献１）。４患者中わずか一人が医学的治療を求める（文献２）が、この状態は重要なヘルスケアコストをもたらし（文献３）、有機的原因をわずか４０％の患者にのみ見出される。特発性消化不良または非潰瘍性消化不良（ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ＮＵＤ）を診断するためのローム基準は１９９１年に提案され、はっきりとした病状がなくて、慢性もしくは頻発性上腹部痛または不快感からなる（文献４）。ロームグループは、潰瘍のような、逆流のような、自動性不良のような、および非特異性消化不良にＮＵＤをサブカテゴリー化することを提案した。この分類は、症状の著しい重複ならびにその症状と過敏腸症候群の症状との間に重複があることを根拠に疑問視されてきた（文献５）。
【０００３】
慣用的な診断評価（内視鏡検査法、超音波診断法、２４回通院ｐＨ監視）は、ＮＵＤを説明するための構造的または生化学的異常性を明らかにしない。症状の病体生理機能を解明する試みが不整合な知見を生じさせており（文献６）、広範な多くの理論が現在提案されている（文献７）。
【０００４】
セロトニン（５ＨＴ）は、腸神経系（文献８）および脳（文献９）の双方における神経伝達物質である。セロトニンは、蠕動および腸の状態を含む消化器生理学の調節において重要な役割を演じる。動物実験は、フェンフルラミン（セロトニン放出剤）の脳室内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射が胃内容排出を抑制することを示した（文献１１）。フルオキセチンやセルトラリンのような選択的セロトニン再取り込み抑制剤が鬱病の治療に広く使用され、治療した患者の３０％までにおいてＮＵＤに類似の一過性症状を生じさせる（文献１２）。
【０００５】
中枢５ＨＴ１ａレセプター過敏症がＮＵＤの病態生理機能に関連し得ることを研究は示している（文献１３、１４）。多分、ドーパミン抑制条件下および５ＨＴ刺激条件下で視床下部のレベルにおいて、下垂体前葉からのプロラクチン放出がある（文献１５）。バスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）はアザスピロデカンジオンであり、５ＨＴ１ａレセプターにおいて部分アゴニストとして作用し（文献１６）、プロラクチン放出を刺激する。我々は、バスピロンチャレンジに続くプロラクチン放出が、この条件における５ＨＴ１ａレセプター過敏症を示すＮＵＤにおいて増強されることを確立した。
【０００６】
米国特許第５，４０３，８４８号明細書で報告した我々の以前の知見を延長する臨床研究でこれを示した。
【０００７】
５０名のＮＵＤ患者（３９名女性／１１名男性）および５９名の健常比較対象者（３２名女性／２８名男性）からなる総計１０９名の対象者がこの研究に参加するために充分なインフォームドコンセントを与えられ、倫理委員会の承認を得た。患者の平均年齢±ＳＤは３５．６±１２．２歳（幅２０歳〜６２歳）であり、比較群は２７．２±７．６歳（幅２０歳〜５２歳）だった。０８３０ｈに対象者の前腕血管中にカニューレを挿入した。バスピロン（３０ｍｇ）または適合プラシーボ（ｍａｔｃｈｉｎｇ ｐｌａｃｅｂｏ）を０９００ｈ（時間０）に経口投与した。０分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分に血液を採取した。プロラクチンレベルはバスピロンでチャレンジしたすべての対象者で上昇した。患者の平均ＡＵＣ±ＳＤは４６±３５であり、健常対象者では２４±３５だった。二方向反復測定ＡＮＯＶＡは有意群Ｘ時間相互作用を得、６０分（ｐ＜０．０５）、９０分（ｐ＜０．０１）および１２０分（ｐ＜０．０５）で有意差を示した。９０分におけるプロラクチン濃度は２群間で最も良い区別を与えた。
【０００８】
本発明では、非潰瘍性消化不良の治療に要求されるものは５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させる有効量の物質の投与であり、我々は、ピンドロールは５ＨＴ１ａレセプターに対して親和性を示すピンドロールが、非−潰瘍性消化不良を罹患している対象者に利益効果があることを発見した。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させる物質の投与により胃腸秒の予防と治療とのための手段を提供する。好適な手段は、ＲＳピンドロールまたはその塩の投与である。特に好適な手段はＳ（−）ピンドロールまたはその塩の投与である。
【００１０】
【発明の詳細な記述】
上述したように、本発明は、上記５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減じさせる様な５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストであるいずれかの物質を使用できる。
【００１１】
ピンドロールはβアドレナリンアンタゴニストであり、高血圧や狭心症の治療に使用される。ピンドロールは５ＨＴ１ａレセプターに対して、βアドレナリンレセプターに対する親和性と同程度の大きさの親和性も示す。現在まで、この現象の治療応用は見出されていない。ピンドロールは高血圧や狭心症にラセミ物質（ＲＳピンドロール）として治療的に使用される。ピンドロールの殆どまたはすべての医薬効果は異性体Ｓ（−）ピンドロールにより示される。本発明は５ＨＴ１ａレセプターの感受性を減少させるためにピンドロールを利用し、結果として、非−潰瘍性消化不良を含む一定の胃腸病を予防し治療するための手段を与える。本発明の好適な実施態様は異性体Ｓ（−）ピンドロールまたはその塩である。別の方法は、米国特許第５，３２４，７３８号および第５，４０３，８４８号明細書に記載されているシプロヘプタジン（ｃｙｐｒｏｈｅｐｔａｄｉｎｅ）の投与を利用する。第５，４０３，８４８号明細書は５ＨＴ１ａレセプターの応答性を測定することにより非−潰瘍性消化不良の診断方法も記載する。ＲＳピンドロールは、５ＨＴ１ａレセプターについてより大きな選択性のシプロヘプタジンを超える利点を有し、Ｓ（−）ピンドロールはより一層大きな能力および特異性についてさらに利点を有する。本発明は胃腸病の種々の形態に有効であり、当該胃腸病で５ＨＴ１ａレセプターの感受性を変える。我々は、非−潰瘍性消化不良における５ＨＴ１ａレセプターの役割の特定の立証を示すが、しかし、特に、上部腸領域で起こる過敏腸症候群の一定の場合および癌療法により引き起こされる運動性症状（吐き気を含む）の一定の場合にも利点がある。
【００１２】
種々の薬学的提案が可能であり、それには、錠剤、カプセル、経口用溶液および懸濁液ならびに非経口用溶液を含むがこれらに限定されない。投与回数が少なく治療できるよう、活性物質が制御され、ゆっくりとした様式で放出される経口用途の医薬製剤も含まれる。
【００１３】
ＲＳピンドロールおよびＳ（−）ピンドロールの通常の投与量は１日当たり２．５ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内で、治療反応および医薬投与形態に依存して１回または分割して投与し得る。Ｓ（−）ピンドロールの通常の投与量は、より効果が高く薬理学的効果の殆どまたはすべてについて寄与するのでＲＳピンドロールよりも少なくてすむ。
【００１４】
本発明は、ヒトを含むほ乳類の治療を目的とする。
【００１５】
胃腸病を治療するための本発明の能力は臨床研究で証明される。
【００１６】
【実施例】
非潰瘍性消化不良を病む１１患者を臨床研究のために募集し、インフォームドコンセントを与えた。すべての患者に日に３回ピンドロール５ｍｇで治療した。１１患者中７人は治療開始１週間以内で症状に顕著な改善がみられた。第２週で別の１人の患者が改善した。標準評価表（ＧＳＲＳ ｓｃｏｒｅｓ）を使用して反応を定量化した。結果は、１週以内で最も大きな改善が観察され、３週間以内で約６８％の平均症状重要度の軽減で実質的な改善を示した。
【００１７】
【表１】
（実施例２）
Ｓ（−）ピンドロールの迅速−放出製剤の例は以下の通りである。
【００１９】
【表２】
製造法
適当なミキサー中でデンプン、ラクトースおよびＡｅｒｏｓｉｌの半分を１０分間ブレンドする。
ピンドロールとＡｖｉｃｅｌの半分とを加え、さらに１０分間混合する。
エタノール中でＰｏｖｉｄｏｎｅを溶解させ、粉末に加える。
適当な程度まで混合する。
顆粒を乾燥させる。
顆粒をＮｏ．１２メッシュに通す。
適当なミキサー中で顆粒をステアリン酸マグネシウム、ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅならびに残りのＡｅｒｏｓｉｌおよびＡｖｉｃｅｌと３０分間ブレンドする。
回転式打錠機で１００ｍｇの錠剤を打錠する。
【００２１】
上記実施例は可能性のあるその他の製剤（迅速放出製剤および制御−放出製剤）を排除することを意図していない。
【００２２】
【特許文献】
Ｔ．Ｇ． Ｄｉｎａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗ．Ｎ． Ｋｅｅｌｉｎｇ Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，３２４，７３８
Ｔ．Ｇ． Ｄｉｎａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｗ．Ｎ． Ｋｅｅｌｉｎｇ Ｕ．Ｓ． Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ． ５，４０３，８４８
【００２３】
【非特許文献】
１．Ｆｉｓｈｅｒ ＲＳ， Ｐａｒｋｍａｎ ＨＰ． Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９８； ３３９： １３７６−８１．
２．Ｂｒｏｗｎ Ｃ， Ｒｅｅｓ ＥＷＥ． Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ． ＢＭＪ １９９０； ３００： ８２９−３０．
３．Ｎｙｒｅｎ Ｏ， Ａｄａｍｉ ＨＯ， Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ Ｓ， Ｌｏｏｆ Ｌ． Ｅｘｃｅｓｓ ｓｉｃｋ−ｌｉｓｔｉｎｇ ｉｎ ｎｏｎｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９８６； ８： ３３９−４５．
４．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｃｏｌｉｎ−Ｊｏｎｅｓ Ｄ， Ｋｏｃｈ Ｋｌ， Ｋｏｃｈ Ｍ， Ｎｙｒｅｎ Ｏ， Ｓｔｒａｎｇｈｅｌｌｉｎｉ Ｖ． Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ａ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｉｎｔ １９９１； ４： １４５−６０．
５．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ ＡＲ， Ｓｃｈｌｅｃｋ ＣＤ， Ｍｅｌｔｏｎ ＬＪ． Ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ａｎｄ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ ｓｕｂｇｒｏｕｐｉｎｇｓ： ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９２； １０２： １２５９−６８．
６．Ｔａｌｌｅｙ ＮＪ， Ｐｈｉｌｉｐｓ ＳＦ． Ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ． Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １９８８； １０８： ８６５−７９．
７．Ｄｏｔｅｖａｌｌ Ｇ． Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ｔｏｄａｙ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｉｄｅａｓ ｆｏｒ ｔｏｍｏｒｒｏｗ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｉｎｔ １９８９； ２： ９６−１００．
８．Ｇｅｒｓｈｏｎ ＭＤ， Ｅｒｄｅ ＳＭ． Ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｔ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８１； ８０； １５７１−９４．
９．Ｂａｕｍａｇａｒｔｅｎ ＨＧ， Ｇｒｏｚｄａｎｏｖｉｃ Ｚ． Ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ． Ｊ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｓ １９９４； １： １７１−８１．
１０．Ｌｕｎｄｇｒｅｎ Ｏ， Ｓｖａｎｖｉｋ Ｊ， Ｊｉｖｅｇａｒｄ Ｌ． Ｅｎｔｅｒｉｃ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ： １． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ． Ｄｉｇｅｓｔ Ｄｉｓ Ｓｃｉ １９８９； ３４： ２６４−８３．
１１．Ｒｏｗｌａｎｄ Ｎ， Ｃａｒｌｔｏｎ Ｊ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｂｙ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｃｅｎｔｒａｌ ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ ｉｎ ｒａｔｓ： ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｏｒｅｘｉａ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ １９８４； ３４： ２４９５−９．
１２．Ｔｈａｋｏｒｅ ＪＨ， Ｂｅｒｔｉ Ｃ， Ｄｉｎａｎ ＴＧ． Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ． Ｊ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ Ｒｅｓ １９９６； ３： １４５−１６０．
１３．Ｄｉｎａｎ ＴＧ， Ｙａｔｈａｍ ＬＮ， Ｂａｒｒｙ Ｓ， Ｃｈｕａ Ａ， Ｋｅｅｌｉｎｇ ＰＷＮ． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｓｕｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ： ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ？ Ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ／ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ． Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９０； ２５： ５４１−４４．
１４．Ｃｈｕａ Ａ， Ｋｅａｔｉｎｇ Ｊ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｄ， Ｋｅｅｌｉｎｇ ＰＷＮ， Ｄｉｎａｎ ＴＧ． Ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｅｌａｙｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｉｎ ｉｎ−ｕｌｃｅｒ ｄｙｓｐｅｐｓｉａ． ＢＭＪ １９９２； ３０５： ２８０−２．
１５．Ｌａｍｂｅｒｔｓ ＳＷＪ， Ｍａｃｌｅｏｄ ＲＭ． Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｔ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｃｔｒｏｔｒｏｐｈ． Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｖ． １９９０； ７０： ２７９−３１８．
１６．Ｍｅｌｔｚｅｒ ＨＹ， Ｍａｅｓ Ｍ． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ． Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔ． １９９４； ３５： ３１６−３２３．
Claims (6)
- 有効量の、５ＨＴ１ａレセプターのアンタゴニストまたは部分アゴニストの投与による胃腸病の予防および治療方法。
- 有効量のラセミ物質ＲＳピンドロールまたはその塩を使用する請求項１に記載の方法。
- 請求項２に記載の有効量のエナンチオマーの一方Ｓ （−）ピンドロールまたはその塩を使用する請求項１に記載の方法。
- 有効量のＲＳ−ピンドロールもしくはＳ （−）ピンドロールまたはその塩を、活性物質の迅速放出を可能にする医薬投与形態で投与する請求項１に記載の方法。
- 有効量のＲＳピンドロールもしくはＳ （−）ピンドロールまたはその塩を、ゆっくりとしたまたは制御した様式で活性成分を放出し、次いで、請求項４に記載のよりもより少ない頻度で活性物質の投与を可能にする医薬投与形態で投与する請求項１に記載の方法。
- 胃腸病が、非−潰瘍性消化不良または過敏腸症候群または吐き気を含む自動性の化学療法関連障害として特徴付けられる請求項１に記載の方法。
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