JP2004506646A

JP2004506646A - アミノ酸由来の環式ホスホアミドおよびその合成方法

Info

Publication number: JP2004506646A
Application number: JP2002519481A
Authority: JP
Inventors: ハンソン　ポール　アール．; スプロット　ケビン　ティー．; マクレイノルズ　マシュー　ディー．
Original assignee: ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス
Priority date: 2000-08-15
Filing date: 2001-08-06
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2021-08-06
Also published as: CA2419775C; CA2419775A1; ATE503761T1; DK1311515T3; DK1806351T3; US6420586B1; AU2001285418A1; EP1806351B1; EP1311515A4; EP1311515A2; ATE463500T1; DE60144349D1; EP1806351A3; WO2002014344A3; EP1806351A2; DE60141757D1; EP1311515B1; JP5249486B2; WO2002014344A2

Abstract

新規のホスホアミド化合物および該化合物を作成する方法が提供される。１実施態様において、本発明の方法は、閉環触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ触媒）の存在下で、開環されたホスホアミドテンプレートを閉環メタセシス反応させ、ホスホアミドを生成させる工程を含む。別の１実施態様において、テンプレート構造をリン（ＩＩＩ）化合物と反応させて、ホスホアミドを生成させる工程を含む。好ましくは、いずれの実施態様においても、テンプレート構造は、化合物に特定の特性を与えるために選択される幅広い種類の官能基（例えば、アミノ酸側鎖、ペプチド類）を与えることができる。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のホスホアミド化合物、および該化合物を作成する方法に関する。該作成する方法は、閉環触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ触媒）存在下で実施される閉環メタセシス反応、またはテンプレート構造と、リン（ＩＩＩ）化合物とを反応させてホスホアミド錯体を得る反応を含む。該化合物は、ＨＩＶプロテアーゼのような酵素インヒビターを含む複数の用途を有する。
【０００２】
従来技術の説明
小さいペプチド類（ｓｍａｌｌ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ）は、薬剤設計において優れた開始点である。その理由は、小さいペプチド類は、より大きなペプチド類の動的薬理学上の欠点を解決し、なお所望量の分子認識を保持しているからである。新規の製薬用の試薬として複数のジペプチド類が現在開発されており（例えば、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ　ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｌｅｔｔ．，７：８２３−２６（１９９７）；Ｓｃｈｕｌｌｅｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４６：２０−２９（１９９７）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす）。しかしながら、残念なことに、小さなペプチド類でさえタンパク質分解が不安定であるという欠点を有するため、薬剤の候補としてのこれらの使用は制限される。
【０００３】
非加水分解性のリンカーおよび／または水素結合受容体として、尿素部分を用いる擬ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅ　ｍｉｍｉｃｓ）が開発されている。環式尿素へのさらなる改良が、生物学的に活性な化合物の新たなサブクラスの発生を導いている。尿素、スルホンアミド、および他の尿素代替物が、中央部のリンチピン（ｌｉｎｃｈ　ｐｉｎ）として組み込まれた複数の環式ＨＩＶプロテアーゼが開発されている。これらの場合において、Ｈと結合した尿素部分が、水分子をＨＩＶプロテアーゼの活性部位と排他的に置換する作用をする可能性があることが示されている。複数の重要なヘテロ環化合物（例えば、Ｆｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５：９８５６（１９９８）参照、この文献は引用することで本明細書の一部をなす。）および束縛された（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ）ペプチド類（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７：５８５５−５８５６（１９９５）；Ｍｉｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：９６０６−９６１４（１９９６）；Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３７：３２８１−３２８４（１９９８）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）を構築する上で、閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応は非常に有効な戦略となっている。
【０００４】
ＡＩＤＳの原因物質としてのその発見以来、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）の生体分子複製プロセスの理解についてかなりの努力がなされており、ここでは主にｐｏｌ遺伝子の、ウイルスにエンコードされる主要なプロテアーゼ酵素の抑制に関心が置かれている。ＨＩＶプロテアーゼ抑制物質の多くの合成方法は、切断されやすい主要なアミド結合を、非加水分解性の遷移状態の等電子体に置換した擬ペプチドの合成をベースとしている。この戦略は、新規の複数の非ペプチドのＨＩＶプロテアーゼ抑制物質の合成に使用されている。より効果的な擬ペプチドの中で、環式尿素（例えば、Ｌｕｃｃａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ，２３：９８７（１９９８）参照）、環式スルホンアミド類（例えば、Ｊａｄｈａｖ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３５：６３８３（１９９５）参照）、ヒドロキシエチレン／ヒドロキシエチルアミン等電子体（例えば、Ｔｈｏｍａｓ　ｅｔ　ａｌ．，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４：２７５９（１９９４）参照）が報告されている。
【０００５】
最後に、その多様な生物学的および化学的特性により、リンを含む化合物がかなりの関心を集めている。複数のリン含有ヘテロ環式化合物が、強い生物学的活性を示しており、合理的に小さな分子を設計できるとして、魅力的な対象となっている（例えば、Ｚｏｎ，Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ．，１９：２０５−４６（１９８２）；Ｎａｃｈｅｖ，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１：３７０５−９（１９８８）；Ｓｔｅｃ，Ｊ．Ｏｒｇａｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　Ｃｈｅｍ．，１３：１４５−７４（１９８２）参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）。
【０００６】
発明の要約
本発明は、概して新規のホスホアミド化合物および該化合物を作成する方法に関する。
より詳細には、好ましい化合物は、下記式からなる群から選択される。
【化１４】

【０００７】
【化１５】

【０００８】
上記式中、Ｘは各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【０００９】
好ましくは、少なくとも１つのＲ^１基は、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖を含む。
【化１６】

【００１０】
上記式中、Ｒ^２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、およびベンジル基からなる群から選択される。
【００１１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、下記式からなる群から選択される。
【化１７】

【００１２】
本発明の化合物のいくつかは、開環された構造（すなわち、側鎖の少なくとも半分で部分的に形成された環を含むが、側鎖の全てが環式化合物を形成する必要はない。）を含むテンプレートホスホアミド化合物を、閉環触媒と反応させて、閉環されたホスホアミド化合物を生成することで作成される。好ましい閉環触媒は、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば、米国特許第６，０４８，９９３号、５，９１７．０７１号、５，７５０，８１５号、５，７１０，２９８号、５，３４２，９０９号、５，３１２，９４０号参照、これらは引用することで本明細書の一部をなす。）、および以下の文献に開示されている触媒である。これらの文献は、引用することで本明細書の一部をなす。Ｍａｔｔｈｉａｓ，Ｏｒｇ．Ｌｔｒｓ．，１（６）：９５３−５６（１９９９）；Ｓｈｒｏｃｋ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２９（１９）：６１１４−２５（１９９６）；Ｚｈｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１（３６）：８２５１−５９（１９９９）；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２０（１６）：４０４１−４２（１９９８）；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１（４）：７９１−９９（１９９９）。
【００１３】
特に好ましいＧｒｕｂｂｓ触媒は、下記式からなる群から選択される。
【化１８】

【００１４】
好ましいテンプレート開環構造は、アリラート化されたホスホアミドを含み、特に好ましいテンプレート構造は、下記式からなる群から選択される。
【化１９】

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の方法により製造される好ましい閉環されたホスホアミド化合物は、下記式からなる群から選択される。
【化２０】

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００１６】
好ましくは、反応させる工程は、約１５〜８０℃の温度、より好ましくは約３０〜５５℃の温度で実施される。さらに、反応させる工程は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含んだ溶媒系で実施されるべきである。本発明の方法によるホスホアミド化合物調製では、理論収率を１００％とした場合に、該化合物の収率は少なくとも約８０％、好ましくは約９５％であるべきである。
【００１７】
他の実施態様において、立体であることが必要な本発明の化合物は、アルキル鎖に結合する２つの２級アミンを含み、かつ該アミンの窒素原子は、少なくとも２つの炭素原子、好ましくは少なくとも４つの炭素原子、によって隔てられているテンプレート化合物を与えることで比較的容易に調製することができる。テンプレート化合物は、その後リン（ＩＩＩ）化合物と、該リン化合物のリン原子が、各アミンの窒素原子と結合し、それにより環式ホスホアミドを形成する条件で反応させる。
【００１８】
好ましいリン（ＩＩＩ）化合物は、Ｒ^３ＰＹ_２で表される。式中、Ｒ^３は、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｙは各々独立してハロゲン類から選択される。より好ましくは、リン（ＩＩＩ）化合物は、式ＰｈＰＣｌ_２よりなる化合物から選択される。
【００１９】
好ましいテンプレート化合物は、下記式からなる群から選択される一般式を有する。
【化２１】

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して２〜１５ｍｅｒのペプチド類、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の方法により製造される好ましい環式ホスホアミド類は、下記式からなる群から選択される。
【化２２】

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基（好ましくはＣ_２〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_２〜Ｃ_８）、アリル基、アシル基（好ましくはＣ_１〜Ｃ_１８、より好ましくはＣ_１〜Ｃ_８）、アリール基（好ましくはＣ_６〜Ｃ_１２）、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
【００２１】
好ましくは、反応させる工程は、約−１０〜２５℃の温度、より好ましくは約−１０〜０℃の温度で実施される。さらに、反応させる工程は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含んだ溶媒系で実施されるべきである。本発明の方法の本実施態様によるホスホアミド化合物の調製では、理論収率を１００％とした場合に、該化合物の収率が少なくとも約８０％、好ましくは約９５％の収率であるべきである。
【００２２】
本発明の方法は、対称および非対称の両方を含んだ幅広い環式ホスホアミド化合物を合成できることが好ましい。さらに、本発明の方法は、特定の官能基を有するテンプレート化合物を調製または選択することが可能であり、その後制御され、かつ反復可能な方法で、所望のホスホアミドを容易に作成することができる。本発明の方法は、そこに１またはそれ以上のアミノ酸側鎖またはペプチド類を含んだホスホアミド化合物を作成するのに適用可能であるため、本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼのような酵素を抑制するのに使用することができる。
【００２３】
好ましい実施形態の詳細な説明
実施例
以下の実施例により本発明による好ましい方法を説明する。但し、これらの実施例は、例示のために与えられており、本発明の包括的な範囲はこれに限定されない。
本実施例では複数の略語を使用する。これらの略語およびそれが表す用語を表Ａに示した。
表Ａ

【００２４】
以下の実施例のいくつかでＧｒｕｂｂｓ触媒を使用した。これらの触媒を以下に示す。
【化２３】

【００２５】
実施例１
式Ａは、以下のパートＩ〜Ｖに従う反応を包括的に示した一般式である。
【化２４】

以降手順についての記載において、特定の反応式中に示した略称用の数字または文字は、特定の化合物の化学名に従う（例えば、゛（１１）″は、゛バリンメチルエステル″に従う。）。
【００２６】
Ｉ．バリン由来のジアミド（１２ａ）の調製
バリンメチルエステル（１１）（３．８０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５．２４ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。塩化フマリル（１．４２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下した。滴下が完了した後、反応溶液を室温まで暖めて、１５分間攪拌させた。得られたスラリーを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分割させた（ｐｏｒｔｉｏｎｅｄ）。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）油相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。得られた白色の固形物を最小限の量の熱（ｈｏｔ）ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ヘキサンから結晶化させて、４．４３ｇ（９８％）の（１２ａ）を白色の結晶として得た。［α］^２５＝＋８．３（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１６３７，１５４０，１４３６，１３５５ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０６（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４４，１６４．２４，１３３．２５，５７．３４，５２．２６，３１．２９，１８．９２，１７．８４；Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．１８６９、検出値３４３．１８４０。
【００２７】
ＩＩ．バリン由来のジアミド（１２）の調製
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬフラスコ中で化合物（１２ａ）（９７０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させた。次に、１０％パラジウム担持のチャコール（Ｐｄ／Ｃ，４４０ｍｇ）を溶液に添加し、反応混合物を５分間水素ガスでパージした。溶液はその後、１ａｔｍの水素ガス雰囲気中に、室温で、３０分間攪拌させた。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドで溶液をろ過した後、濃縮し、９７３ｍｇ（９９％）の（１２）を白色の結晶として得た。［α］^２５＝＋１３．０（ｃ＝０．８３，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４８，１６４１，１４３６，１３７４ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４２，１７２．０１，５７．１６，５２．０３，３１．４６，３１．０５，１８．８９，１７．７６；Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４５．２０２６、検出値３４．２０４２。
【００２８】
ＩＩＩ．バリン由来のジオール（１３ａ）の調製
化合物（１２）（１．２１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７ｍｌ）の溶液にＮａＢＨ_４（６６９ｍｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応容器に冷却器を取り付け、５５℃まで加熱した。ＭｅＯＨを２０分間かけて滴下し、反応液をＴＬＣでモニタした。反応混合物を室温まで冷却し、最小限量の蒸留水でクエンチングした。その後、反応スラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）を実施し、９５４ｍｇ（９５％）の（１３ａ）を白色の結晶として得た。［α］^２５＝−１８．２（ｃ＝０．４９，ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝１：１）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６３５，１５４３，１４５７，１４１８ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．６３，６３．２９，５７．０６，３２．２７，２９．３０，１９．４８，１８．７９；Ｃ_１４Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８９．２１２７、検出値２８９．２１５２。
【００２９】
ＩＶ．バリン由来のビス−ベンジルエーテル（１３）の調製
０℃のアイスバス中で、化合物（１３ａ）（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。ＮａＨ（８．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで暖めた。ガスの発生が完了した後、反応液を０℃のアイスバス中で再度冷却し、臭化ベンジル（１８．４μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで暖め、１０分間攪拌させた。スラリーをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）間で分割し、相を分離して、水相を２ｍＬのＥｔＯＡｃで２度再抽出した。有機相を合わせて、食塩水で１回洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、その後１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）により、３１ｍｇ（９５％）の（１３）が白色結晶として得られた。［α］^２５＝−５７．７（ｃ＝０．０５２，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６２９，１５４０，１４６５，１４３７，１３８７，１３５７，７３７，６９４ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．７４，１３８．１４，１２８．３９，１２７．６１，１２７．６５，７３．１６，７０．０３，５４．１１，３２．０４，２９．２６，１９．４９，１８．８５；Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４６９．３０６６、検出値４６９．３０７６。
【００３０】
Ｖ．バリン由来のジアミン（１４）の調製
化合物（１３）（１９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）（３１６ｍｇ，８．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。フラスコに冷却器を取り付け、３時間還流加熱した。反応液を室温まで冷却し、水およびグラウバー塩（Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ）で３０分間クエンチングさせた。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、セライトのパッドでろ過した（ＥｔＯＡｃ）。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）を実施し、１６４ｍｇ（９１％）の（１４）を無色の油状物として得た。［α］^２５＝＋５．８（ｃ＝１．３６，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４６６，１３８３，１３６４，７３５，６９７ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２６（ｍ，１０Ｈ），４．５１（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｂｓ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３８．４５，１２８．２７，１２７．５４，１２７．４５，７３．１４，７０．３３，６２．６２，４８．００，２８．８６，２８．３６，１８．９１，１８．２５；Ｃ_２８Ｈ_４５Ｎ_２Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４４１．３４８１、検出値４４１．３５０４。
【００３１】
実施例２
式Ｂは、バリン由来の環式ホスホアミド（１）を作成するための本実施例の反応式を表している。
【化２５】

化合物（１４）（６．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中にで冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（２３μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。ジクロロフェニルホスフィン（６．５μｌ，４８．０μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μｌ）中に溶解させ、１分間かけて滴下した。反応液を室温まで５分間暖め、その後０℃のアイスバス中で再度冷却した。次に、スラリー状の塩にｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（１７．７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで暖めた後、反応液を減圧下で濃縮し、スラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を実施し、１８．５ｍｇ（７５％）の（１）を無色の油状物として得た。［α］^２５＝−５４．１（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４６８，１４５３，１３８４，１３６２，１２０７（Ｐ＝Ｏ），７２５，６９８ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．９２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，１３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．１７（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１４．２Ｈｚ、Ｊ_ＨＰ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）ｄ　１３８．７０，１３８．３９，１３３．７１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１４５．７Ｈｚ），１３０．６４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．８Ｈｚ），１２８．２７，１２７．７３，１２７．６８，１２７．６０，１２７．５５，１２７．５１，１２７．２７，７３．０９，７２．７６，７１．５７，７１．５２，６２．４６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．０Ｈｚ），６１．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．４Ｈｚ），４２．２３，４２．４５，２９．３２，２８．３６，２７．１４，２７．０９，２１．４２，２１．０９，２０．３７，２０．２６；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２９．０５；Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_２Ｏ_３（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５６３．３４０３、検出値５６３．３４１７。
【００３２】
実施例３
式Ｃは、本実施例のパートＩ〜ＩＩＩに従う反応式を表している。
【化２６】

Ｉ．フェニルアラニン由来のジアミド（１６ａ）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルアラニン（１５）（１．１９ｇ，６．２ｍｍｏｌ），Ｅｔ_３Ｎ（１．２９ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジアミノブタン（３０３μｌ，３．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させた。Ｏ−ベンゾトリオール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌させ、その後減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、その後１０％Ｅｔ_３ＮのＥｔＯＡｃ）を実施して１．０６ｇ（８０％、最適化されていない）の（１６ａ）を白色の結晶として得た。［α］^２５＝−１０５．７（ｃ＝０．１９，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４９，１４５５，１３８４，７４８，７００ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１９−７．１６（ｍ，８Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１２Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　１７１．６８，１３９．４４，１２８．８８，１２７．９１，１２５．６９，７０．６１，４１．９１，３８．２５，３２．８４，２６．５２；Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_４Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４３９．３０７３、検出値４３９．３０７４。
【００３３】
ＩＩ．フェニルアラニン由来のジアミン（１６）
ＬＡＨ（３０４ｍｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、化合物（１６ａ）（４３３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。フラスコに冷却器を取り付け、３時間還流加熱した。反応液を室温まで冷却し、水およびグラウバー塩（Ｎａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏ）で３０分間クエンチングした。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、セライトのパッドでろ過した（ＣＨ_２Ｃｌ_２）。ＣＨ_２Ｃｌ_２は、塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して３３８ｍｇ（８３％，最適化されていない）の（１６）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝＋１８．８（ｃ＝２．４３，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４９５，１４５４，１３７３，７４０，６９９ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，１２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ　１４０．０２，１２８．９４，１２８．２３，１２５．７１，６４．８４，４９．５０，４９．４６，４０．０５，３１．４０，２７．６３；Ｃ_２６Ｈ_４３Ｎ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４１１．３４８８、検出値４１１．３４９５。
【００３４】
ＩＩＩ．フェニルアラニン由来の環式ホスホアミド（２）
化合物（１６）（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μｌ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（６６μｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ジクロロフェニルホスフィン（１９μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで手短に暖め、その後０℃のアイスバス中で再度冷却させた。次に、ｍＣＰＢＡ（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をスラリー状の塩に一度に添加した。室温まで暖めた後、反応液を減圧下で濃縮させ、得られたスラリーに対してフラッシュクロマトグラフィー（１０％Ｅｔ_３ＮのＥｔＯＡｃ、その後２０％Ｅｔ_３ＮのＥｔＯＡｃ）を実施し、４８ｍｇ（６８％、最適化していない）の（２）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝＋１８．５（ｃ＝０．０５４，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４５３，１４３７，１３７８，１２０１（Ｐ＝Ｏ），７３７，６９８ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２−６．９６（ｍ，１３Ｈ），３．２９−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．５５（ｍ，５Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．８１−１．４８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４０．９３，１４０．８５，１３２．３７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝８．５Ｈｚ），１３０．６４，１２９．５９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２１２．０Ｈｚ），１２８．９９，１２８．８５，１２８．２５，１２８．１１，１２７．７９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３．３Ｈｚ），１２５．６１，１２５．５０，６５．２５，６５．２１，６４．７９，６４．７９，６４．７６，４７．０８，４６．９４，４０．３４，４０．２９，３３．００，３２．３６，２８．３９，２８．０２；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２９．１４；Ｃ_３２Ｈ_４６Ｎ_４ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５３３．３４０９、検出値５３３．３４２７。
【００３５】
実施例４
式Ｄは、本実施例のパートＩ〜ＩＩＩに従う反応式を表している。
【化２７】

Ｉ．ロイシン由来のフタル酸ジアミド（１７ａ）の調製（回転異性体の混合物として）
アリラート化されたロイシンメチルエステル（８）（３０８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４０５μｌ，２．９１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。フタロイルジクロライド（１２０μｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下し、スラリーを室温まで暖めた。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）間で分割させ、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）は、回転異性体の混合物として、３９８ｍｇ（９６％）の（１７ａ）の単一のスポット（ＴＬＣ）および単一のピーク（ＧＣ、９７％）を与えた。［α］^２５＝−６４．８（ｃ＝０．６６，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１６４７，１４５６，１４３６，１４１０，７５４ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），５．９３−５．７９（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｂｓ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，８Ｈ），２．１１−１．６０（ｍ，６Ｈ），０．９６−０．７０（ｍ，１２Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．９７，１７０．７５，１３６．４４，１３５．２１，１２９．０７，１２６．８０，１１７．８３，５６．７８，５２．１０，４６．８６，３８．７４，２５．７９，２３．１８，２２．９９；Ｃ_２８Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値５０１．２９６５、検出値５０１．２９７１。
【００３６】
ＩＩ．ロイシン由来の二環式ジアミド（１７）
化合物（１７ａ）（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）の溶液をアルゴンガスで５分間パージした。溶液は還流され、Ｇｒｕｂｂｓ触媒を各々６ｍｇずつ３回、２４時間にかけて添加した。３６時間後、反応液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施して、６４ｍｇ（９７％）の（１７）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝−４３．６（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４１，１６５０，１４３０，１４１２，１３６７，１３３１，７５６ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１２Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２５，１７１．７５，１６９．９３，１６９．４７，１３４．６２，１３４．４９，１３１．５９，１２９．５４，１２９．４２，１２９．２４，１２７．４４，１２６．７３，５６．９２，５６．０２，５２．１８，５２．１８，４５．６６，４２．８３，３９．２７，３８．３７，２５．３６，２５．１１，２２．７６，２２．６４，２２．３０，２２．１８；Ｃ_２６Ｈ_３７Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４７３．２６５２、検出値４７３．２６４６。
【００３７】
ＩＩＩ．ロイシン由来のジアミン（１８）の調製
シール可能なパイレックス（登録商標）試験管中で、化合物（１７）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌを飽和させたＭｅＯＨ中に溶解させ、蓋をして、１１５℃のオイルバス中で加熱した。７２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、その後、減圧下で濃縮させた。ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加して。反応混合物を０℃のアイスバス中で冷却させた。Ｅｔ_３Ｎ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、１時間攪拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮され、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、２４ｍｇ（３６％）の（１８）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝＋１２．０（ｃ＝０．０５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４６８，１４３３，１３６８ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｂｓ，２Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．４４，１３０．１７，５９．３４，５１．６０，４４．６２，４２．８５，２４．９０，２２．６６，２２．３５；Ｃ_１８Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．２５９７、検出値３４３．２６１９。
【００３８】
ＩＶ．ロイシン由来の環式ホスホアミド（３）の調製
化合物（１８）（１０．５ｍｇ，３０．７μｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）、Ｅｔ_３Ｎ（２０μｌ，０．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロフェニルホスフィン（５４μｌ，３９．９μｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）はスラリーを与え、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を実施して１２．３ｍｇ（８６％）の無色の油状体を得た。［α］^２５＝＋１０８．３（ｃ＝０．０７２，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３１，１４３０，１３８８，１３６８，１２０４（Ｐ＝Ｏ），７４８，７０２ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１２．１，Ｊ_ＨＨ＝６．８，Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．６４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１３．３_Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２，７．２，１Ｈ），１．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３，６．３，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．４９，１７３．１６，１３２．７１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．０Ｈｚ），１３１．８１，１３１．７８，１２９．２，（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１８１．１Ｈｚ），１２８．２３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３．４Ｈｚ），１２８．２２，５６．４３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．０Ｈｚ），５５．８０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．０Ｈｚ），５１．８８，５１．４６，４１．３７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．８Ｈｚ），４０．５３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．８Ｈｚ），３９．４７，３９．１５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．９Ｈｚ），２４．６２，２４．４２，２２．９７，２２．６１，２２．３０，２１．９６；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２９．５６；Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４６５．２５１８、検出値４６５．２５２１。
【００３９】
実施例５
式Ｅは、バリン由来のホスホアミドジクロライド（１０）を調製するための本実施例に従う反応式を示している。
【化２８】

ＰＯＣｌ_３（１．１４ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ_３Ｎ（２．２６ｇ，２２．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。アリラート化されたバリンメチルエステル（９）（１．４０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流させ、終夜攪拌させた。反応液を減圧下で濃縮させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）間で分割させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）は、１．６１ｇ（７５％）の（１０）を無色の油状体として与えた。［α］^２５＝−４４．９（ｃ＝０．５５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４５，１４３７，１３７３，１２７６（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７０．４８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ），１３２．４８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．５Ｈｚ），１１９．６３，６５．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５１．９６，４８．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ），２７．７０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．２Ｈｚ），１９．７０，１９．６０；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１９．５７，Ｃ_９Ｈ_１７Ｃｌ_２ＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８８．０３２３、検出値２８８．０３３７。
【００４０】
実施例６
式Ｆは、本実施例のパートＩ〜ＩＶに従う反応式を表している。
【化２９】

【００４１】
Ｉ．バリン由来の非環式ホスホアミドクロリダーテ（Ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｃ　Ｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）の調製
化合物（１０）（４９９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ_３Ｎ（５２６ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後−７８℃のアセトン／ＣＯ_２（固体）バス中で冷却させた。アリルアミンを滴下し、反応液をゆっくりと室温まで暖めた。粗反応混合物ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分割させて、相を分離して、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、１４４ｍｇ（２７％）の（１０ａ）を分離不可能なジアステレオマー（^３１Ｐ　ＮＭＲで測定されるように、ｄｓ＝３．８：１．０）として、黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４３５，１３７１，１２３１（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９４−５．８０（ｍ，４Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，８Ｈ），４．０２−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，７Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．９３，１７１．９１，１３４．８６，１３４．８６，１３４．７７，１３４．７７，１１８．１５，１１８．１５，１１６．５５，１１６．５０，６４．９１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．３Ｈｚ），６４．６７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．０Ｈｚ），５１．８０，５１．７０，４７．５３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．６Ｈｚ），４７．２７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．７Ｈｚ），４３．７９，４３．７３，２７．５２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．１Ｈｚ），２７．２６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ），１９．８５，１９．７６，１９．７１，１９．４３；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２５．４４，２５．０５；Ｃ_１２Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０９．１１３５、検出値３０９．１１２５。
【００４２】
ＩＩ．環式ホスホアミドクロリダーテ（１１）ジアステレオマーの調製
化合物（１０ａ）（１０５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（８ｍｇ，１０μｍｏｌ）を添加し、溶液を還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液は、減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施して、ジアステレオマーの一方（１１ａ）３６ｍｇ（３８％）とジアステレオマーの他方（１１ｂ）１４ｍｇ（１５％）をいずれも白色の固体として得た。
【００４３】
単独のジアステレオマー（１１ａ）の特性は以下の通りであった。融点８７〜８８℃、Ｒ_ｆ＝０．４６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］^２５＝−８７．６（ｃ＝０．４５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４５０，１４３６，１３７０，１２４９（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７５−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．７５，１２８．２０，１２７．１９，６４．２４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．１Ｈｚ），５１．６２，４０．６９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．７Ｈｚ），４０．１６，２８．３４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．９Ｈｚ），１９．２０，１９．０１，；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２７．４１；Ｃ_１０Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８１．０８２２、検出値２８１．０８１５。
【００４４】
単独のジアステレオマー（１１ｂ）の特性は、以下の通りである。融点１１５〜１１７℃；Ｒ_ｆ＝０．３２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］^２５＝−３７．４（ｃ＝０．１９，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４６９，１４３７，１３８９，１２４１（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．６５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．８０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．９Ｈｚ），１２７．４０，１２７．２２，６３．９４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．０Ｈｚ），５１．７８，３９．７７，３９．６７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．１Ｈｚ），２６．７２，１９．３７，１９．２２；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２７．８１；Ｃ_１０Ｈ_１９Ｎ_２Ｏ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２８１．０８２２、検出値２８１．０８３１。
【００４５】
ＩＩＩ．バリン由来の非環式ビス−アリロキシホスホンアミダーテ（１０ｂ）の調製
アリルアルコール（２１０ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に濃度１．０Ｍで含む溶液３．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温まで暖め、３０分間攪拌させた。分離フラスコ中で、（１０）（５０６ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．８ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス（ＮａＣｌを飽和させた）中で冷却させた。アリロキシド溶液を、（１０）の溶液に−１０℃でカニューレで注入し（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）、溶液を１時間攪拌させた。反応液をＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングして、減圧下で濃縮させた。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）間で分割して、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を実施し、４０１ｍｇ（６９％）の（１０ｂ）を無色の油状体として得た。ＴＬＣ　Ｒ_ｆ＝０．４６（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］^２５＝−２５．７（ｃ＝０．４６，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４３４，１３７０，１２６２（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９８−５．８８（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４１（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．２Ｈｚ），１３５．６６，１３３．０８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．２Ｈｚ），１３３．０１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．５Ｈｚ），１１７．３７，１１７．３３，１１７．００，６７．０１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．４Ｈｚ），６６．６８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．０Ｈｚ），６４．８５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．９Ｈｚ），５１．２３，４６．６３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．４Ｈｚ），２７．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．４Ｈｚ），１９．８２，１９．２３；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．９５；Ｃ_１５Ｈ_２７ＮＯ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３３２．１６２７、検出値３３２．１６１４。
【００４６】
ＩＶ．環式ビス−アリロキシホスホンアミダーテ（１２）ジアステレオマーの調製　（１０ｂ）（４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（３ｍｇ，４μｍｏｌ）を添加し、溶液を還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１、その後２：１）を実施し、一方のジアステレオマー（１２ａ）２３ｍｇ（５９％）および他方のジアステレオマー（１２ｂ）１６ｍｇ（４１％）を、いずれも無色の油状体として得た。
【００４７】
単独のジアステレオマー（１２ａ）の特性は、以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．５４（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］^２５＝−１０．７（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４５４，１３９４，１２６３（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７，２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０，１．５，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝９．９Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．４２，１３３．０２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．４Ｈｚ），１２８．６６，１２５．６１，６７．３７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．５Ｈｚ），６４．４９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．３Ｈｚ），６３．８１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．８Ｈｚ），５１．５０，４０．４０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．０Ｈｚ），２８．３０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．５Ｈｚ），１９．２３，１９．０９；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５．０４；Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０４．１３１４、検出値３０４．１３５５。
【００４８】
単独のジアステレオマー（１２ｂ）の特性は、以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．５１（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）；［α］^２５＝＋１７．５（ｃ＝０．０４，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３７，１４６２，１３７０，１２６４（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．９４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．６，５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．７，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．０，１．４，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝２５．７Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１１．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝２３．７Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１７．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．１８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．６Ｈｚ），１３３．０１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．４Ｈｚ），１２８．９５，１２５．３７，１１７．５２，６７．７４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．２Ｈｚ），６４．１１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．６Ｈｚ），６２．９８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ），５１．６０，３９．６０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．７Ｈｚ），２６．７０，１９．３０，１８．８３；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５．３９；Ｃ_１３Ｈ_２３ＮＯ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０４．１３１４、検出値３０４．１２９６。
【００４９】
実施例７
式Ｇは、本実施例のパートＩ〜ＩＩＩに従う反応式を表している。
【化３０】

【００５０】
Ｉ．非環式ホスホアミドクロリダーテ（７）の調製
ＰＯＣｌ_３（１６５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却した。次に、Ｅｔ_３Ｎ（７０８ｍｇ，６．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。ベンジルアリルアミン（６）（３２５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流させ、終夜攪拌させた。粗反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分割させ、相を分離して、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を実施して３３２ｍｇ（８２％）の（７）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４１，１２４２（Ｐ＝Ｏ），７３５，６９９ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３６−７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．２，６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３６．３７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），１３２．８１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．８Ｈｚ），１２８．６３，１２８．５７，１２７．６４，１１９．５６，４８．９４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．５Ｈｚ），４８．１７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．７Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２９．１４；Ｃ_２０Ｈ_２５ＣｌＮ_２ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３７５．１３９４、検出値３７５．１３９１。
【００５１】
ＩＩ．環式ホスホアミドクロリダーテ（８ａ）の調製
化合物（７）（１６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（１１ｍｇ，１３μｍｏｌ）を添加し、溶液を４５分間還流し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を実施し、１４７ｍｇ（９９％）の（８ａ）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１２４３（Ｐ＝Ｏ），７６５，７２０，６９７ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．２８（ｍ，１０Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１７．９Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝１７．９，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３７．１３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．５Ｈｚ），１２８．６０，１２７．９５，１２７．５２，１２６．９０，５２．２９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．２Ｈｚ），４４．８９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．５Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３２．５２；Ｃ_１８Ｈ_２１ＣｌＮ_２ＯＰ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４７．１０８０、検出値３４７．１０９８。
【００５２】
ＩＩＩ．非環式ホスホアミド（８ｂ）の調製
ＭｅＯＨ（１１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８８μＬ）の溶液を０℃のアイスバスで冷却した。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中に濃度１．０Ｍで含む溶液１７５μＬ）を添加し、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。分離フラスコ中の化合物（８ａ）（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８８μＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。ナトリウムメトキシド溶液を、化合物（８ａ）の溶液に０℃でカニューレで注入し（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）、溶液を室温まで暖め、２時間攪拌させた。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分割させて、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施し、５８ｍｇ（１００％）の（８ｂ）を黄色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１４５４，１３５８，１２３１（Ｐ＝Ｏ），７６１，７２５，６９７，６７０ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７−７．２４（ｍ，１０Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．３Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．３Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝１７．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝１７．７Ｈｚ，２．３Ｈｚ，２Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３８．８２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ），１２８．４０，１２７．３６，１２７．１５，５２．４９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．０Ｈｚ），５１．４３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．０Ｈｚ），４３．５５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．６Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２２．９９；Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３４３．１５７５、検出値３４３．１５７９。
【００５３】
実施例８
式Ｈは、本実施例のパートＩ〜ＩＶに従う反応式を表している。
【化３１】

【００５４】
Ｉ．非環式ロイシン由来のホスホアミド（１４）
ＰＣｌ_３（５０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。Ｅｔ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させたアリラート化ロイシンメチルエステル（１３）（４７７ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をカニューレを用いて添加した。添加後、溶液を還流しながら終夜加熱した。反応液を減圧下で濃縮させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、１１２ｍｇ（４７％）の（１４）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝＋８．９（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４３６，１３６９，１２１９（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９９（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝５９３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７２（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．０１（ｍ，４Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，６Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，１２Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．５５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．２Ｈｚ），１７３．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．２Ｈｚ），１３５．８４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．２Ｈｚ），１３５．４７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．５Ｈｚ），１１７．６４，１１７．０６，５５．３１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．９Ｈｚ），５５．６４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．３Ｈｚ），５１．８２，５１．８２，４６．９１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．９Ｈｚ），４５．１７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），３９．９１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．０Ｈｚ），３７．９５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．０Ｈｚ），２４．６１，２４．０８，２２．７６，２２．５８，２１．８４，２１．４０；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１．９２；Ｃ_２０Ｈ_３８Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値４１７．２５１８、検出値４１７．２５２５。
【００５５】
ＩＩ．環式ロイシン由来のホスホアミド（１５）の調製
化合物（１４）（１０１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（７．４ｍｇ，７．５μｍｏｌ）を一度に添加し、反応液を還流しながら加熱し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、９３ｍｇ（９９％）の（１５）を無色の油状体として得た。［α］^２５＝−４２．８（ｃ＝１．５５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８，１４５７，１３８７，１３６９，１２２７（Ｐ＝Ｏ）ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０２（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝５９２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１０．２，Ｊ_ＨＨ＝５．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ、３Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，９Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．４７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．６２Ｈｚ），１７２．９０，１２８．１０，１２７．７９，５６．３５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．０Ｈｚ），５６．１６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．９Ｈｚ），５２．０９，５２．０２，４０．１７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．５Ｈｚ），４０．０４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．２Ｈｚ），３９．２３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．４Ｈｚ），３８．２０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．３Ｈｚ），２４．５９，２４．５５，２３．３０，２２．９６，２１．８１，２１．３８；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２４．７９；Ｃ_１８Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３８９．２２０５、検出値３８９．２２０６。
【００５６】
実施例９
式Ｉは、本実施例のパートＩ〜ＩＩＩに従う反応式を表している。
【化３２】

【００５７】
Ｉ．フェニルアラニン由来のビニルホスホアミドモノクロリダーテ（Ｖｉｎｙｌ　Ｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｉｃ　Ｍｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（１６ａ）の調製
ビニルホスホン酸ジクロライド（３４５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）の溶液を−１０℃のアイスバス中（ＮａＣｌを飽和させた）で冷却させた。次に、Ｅｔ_３Ｎ（８２７μＬ，５．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いてアリラート化したフェニルアラニンメチルエステル（１６）（４７１ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流加熱した。反応液を減圧下で濃縮させて、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、７０３ｍｇ（９９％）の（１６ａ）を、分離不可能なジアステレオマーとして、無色の油状体として得た。ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４１，１４３７，１３９７，１２４０（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０１ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．２７−５．８９（ｍ，６Ｈ），５．６３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝９．６Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１５．９Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝９．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１４．７，６．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．６３，１７１．４３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．３Ｈｚ），１３６．９８，１３６．９６，１３４．４５，１３４．２９，１３３．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），１３３．３７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ），１３０．４４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５９．３Ｈｚ），１３０．４１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５８．６Ｈｚ），１２９．３２，１２９．１７，１２８．３９，１２８．３６，１２６．７１，１２６．６４，１１８．８７，１１８．８７，５９．４６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．９Ｈｚ），５８．４６，５２．１４，５２．１４，４８．１９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．０Ｈｚ），４７．５０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．２Ｈｚ），３５．８８，３５．７５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．２Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３７．７８，３６．９５；Ｃ_１５Ｈ_２０ＣｌＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３２８．０８６９、検出値３２８．０８６８。
【００５８】
ＩＩ．環式ホスホアミドクロリダーテ（１７ａ）の調製
化合物（１６）（２１１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）の溶液をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒１（１．６ｍｇ，１９．２μｍｏｌ）を添加し、反応液を還流しながら加熱し、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、１８７ｍｇ（９８％）の（１７ａ）を、２つのジアステレオマー（１７ａ_１および１７ａ_２）の分離可能な混合物として、いずれも無色の油状体として得た。
【００５９】
分離されたジアステレオマー（１７ａ_１）の特性は以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．３０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］^２５＝＋１３．４（ｃ＝０．１５，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７３６，１４５５，１３８５，１２５３（Ｐ＝Ｏ），７５０，６９２ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝５０．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．８，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝３５．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．８，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝７．７，７．７Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．６，２．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．８，１５．７，２．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．３５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．０Ｈｚ），１４５．６９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１６．８Ｈｚ），１３５．３４，１２８．６８，１２８．５９，１２７．０９，１２１．５４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１４８．８Ｈｚ），５４．６７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），５２．０６，４８．３０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３０．８Ｈｚ），３６．８１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４２．６０；Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３００．０５５６、検出値３００．０５８３。
【００６０】
分離されたジアステレオマー（１７ａ_２）の特性は以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．１７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）；［α］^２５＝−１０．４（ｃ＝０．０８，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１４５５，１３８７，１２４９（Ｐ＝Ｏ），７５１，７００ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝５１．６Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．７，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝３５．７Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．８，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝８．０，８．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．４，１２．９，２．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．００（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），１４５．５０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１６．６Ｈｚ），１３６．１１，１２８．９４，１２８．６６，１２７．０９，１２１．９２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１４８．９Ｈｚ），５６．２４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．７Ｈｚ），５２．３１，４８．８８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３１．２Ｈｚ），３６．５５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．３Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４４．００；Ｃ_１３Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３００．０５５６、検出値３００．０５６９。
【００６１】
ＩＩＩ．環式ホスホアミダーテ（１７ｂ）の調製
化合物（１７ａ）（１０８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）の溶液を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ_３Ｎ（１２０μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（３６μＬ，０．９０ｍｏｌ）を添加した。反応液を室温まで暖め、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を実施し、１０５ｍｇ（９９％）の（１７ｂ）を、２つのジアステレオマー（１７ｂ_１および１７ｂ_２）の分離可能な混合物として、いずれも無色の油状体として得た。
【００６２】
分離されたジアステレオマー（１７ｂ_１）の特性は以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．５６（ＥｔＯＡｃ）；［α］^２５＝＋１１８．５（ｃ＝０．２９，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４０，１４５５，１３８５，１３４７，１２２８（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０１ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝４３．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝９．０，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝２９．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝９．０，２．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝８．８Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．３，６．２，２．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝１３．３，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．９５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．２Ｈｚ），１４６．１０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５．６Ｈｚ），１３６．１２，１２８．８４，１２８．４２，１２６．７９，１１７．４９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５９．２Ｈｚ），５５．３８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．８Ｈｚ），５２．８９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２９．０Ｈｚ），３６．８８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．４Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４１．２０；Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２９６．１０５２、検出値２９６．１０５７。
【００６３】
分離されたジアステレオマー（１７ｂ_２）の特性は以下の通りであった。Ｒ_ｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）；［α］^２５＝−９６．６（ｃ＝０．４７，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１７４３，１４５６，１３８７，１３４７，１２３２（Ｐ＝Ｏ），７５１，７０２ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７−７．１６（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝４３．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝２９．６Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝８．８，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１０．１Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．０，４．１，２．０Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１７．０，５．３，２．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１２．４，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７１．８４，１４６．２０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５．８Ｈｚ），１３７．０８，１２８．７８，１２８．５６，１２６．８３，１１７．６４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１５８．０Ｈｚ），５６．７２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．４Ｈｚ），５２．１４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．５Ｈｚ），５２．０８，４８．５５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２８．５Ｈｚ），３６．６６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．９Ｈｚ）；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４１．９１；Ｃ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値２９６．１０５２、検出値２９６．１０６２。
【００６４】
実施例１０
式Ｊは、本実施例のパートＩ〜ＩＩに従う反応式を表している。
【化３３】

【００６５】
Ｉ．非環式バリン由来のリン含有化合物（１９）の調製
フェニルジクロロホスフェート（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．７５ｍＬ）を０℃のアイスバス中で冷却させた。次に、Ｅｔ_３Ｎ（１８６ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ，２５μｍｏｌ）をゆっくりと添加させ、溶液を室温まで暖め、１５分間攪拌させた。バリン由来のアリルのアンモニウム塩（１８）（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌させ、その後９０分間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、租生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の間で分割させた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を実施し、７６ｍｇ（９９％）の（１９）を、白色の泡状体として得た。［α］^２５＝＋２８．３（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１６４５，１２１９（Ｐ＝Ｏ），７７１，６９０ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１０．２，Ｊ_ＨＰ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝１０．４Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５１．６９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．３Ｈｚ），１３８．６５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．４Ｈｚ），１３８．４７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．５Ｈｚ），１２９．４０，１２３．９９，１２０．２８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．１Ｈｚ），１１５．４９，１１５．４５，５９．６９，５９．３８，３３．４１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．３Ｈｚ），３３．３５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．１Ｈｚ），１８．２６，１８．１２，１８．０９，１８．０２；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．２６；Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３３７．２０４５、検出値３３７．２０５２。
【００６６】
ＩＩ．バリン由来のＰ−ヘテロ環（２０）
化合物（１９）（１４３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。溶液を還流させ、Ｇｒｕｂｂｓ触媒１を５ｍｏｌ％（１７ｍｇ，２１μｍｏｌ）ずつ３回、２０時間にかけて添加した。４８時間後、反応液を減圧下で濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施し、４７ｍｇ（３３％）の（１９）および６１ｍｇ（４７％）の（２０）を白色の泡状体として得た。Ｇｒｕｂｂｓ触媒３を用いた別の方法は以下の通りであった。化合物（１９）（６．２ｍｇ，１８．４μｍｏｌ）および脱ガスされたＣＨ_２Ｃｌ_２（６００μＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２は減圧下フリットフィルタ（ｆｒｉｔｔｅｄ　ｆｉｌｔｅｒ）を通過させて脱ガスさせた。）の溶液を調製した。Ｇｒｕｂｂｓ触媒３（０．８ｍｇ，０．９２μｍｏｌ）を添加し、溶液を９０分間還流させ、ＴＬＣでモニタした。反応液を減圧下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１、その後ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を実施して５．０ｍｇ（８８％）の（２０）を白色の泡状体として得た。［α］^２５＝−２２．５（ｃ＝０．０８，ＣＨＣｌ_３）；ＦＴＩＲ（ｎｅａｔ）１５９３，１２２４（Ｐ＝Ｏ），７６９，６９１ｃｍ^−１；^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ_ＨＨ＝７．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ_ＨＰ＝１１．４，Ｊ_ＨＨ＝７．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝８．３Ｈｚ，Ｊ_ＨＰ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ_ＨＨ＝６．２，Ｊ_ＨＰ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５０．９４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．４Ｈｚ），１３３．０６，１３２．３１，１２９．４９，１２４．４１，１２０．５８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝４．６Ｈｚ），５４．８６，５４．０１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．８Ｈｚ），３３．４１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１２．３Ｈｚ），３３．１７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１１．５Ｈｚ），１８．７８，１８．２９，１７．５５，１７．０４；^３１Ｐ　ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６．４２；Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_２Ｐ（Ｍ＋Ｈ）^＋に関するＨＲＭＳ計算値、必要値３０９．１７３２、検出値３０９．１７３１。
【００６７】
実施例１１
３つの異なる化合物による単純疱疹ウイルスの抑制を、以下の文献に開示される手順で測定した。Ｗａｘｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：１−２２（１９９９）；Ｑｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ａｇｅｎｔｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ，９３−１１５（１９９９）；米国特許第６，００８，０３３号。これらは引用することで本明細書の一部をなす。
【００６８】
試験に用いた化合物は、下記式Ｋ、Ｌ、Ｍ、ＮおよびＯで示される。化合物の濃度は、各々２００μモルであった。
【化３４】

【化３５】

【００６９】
上記式Ｋの化合物は、プロテアーゼの抑制が２５．５％であった。上記式Ｌの化合物は、プロテアーゼの抑制が３４．７％であった。最後に、上記式Ｍの化合物は、プロテアーゼの抑制が、３３．５％であり、上記式Ｎの化合物は、プロテアーゼの抑制が４４．４％であり、上記式Ｏの化合物は、プロテアーゼの抑制が４４．７％であった。
【００７０】
実施例１２
式Ｎ（９９μモル）および式Ｏ（９９μモル）で示される化合物によるＨＩＶプロテアーゼの抑制は、下記文献に記載の手順に従って測定した。Ｍａｓｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，ヒト免疫不全症ウイルス：プロテアーゼ−サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）複合体に関する解離速度定数のサキナビル増加への耐性を付与するウイルスプロテアーゼの突然変異，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３３２３１−３５（１９９６）。該文献は、引用することで本明細書の一部をなす。
上記式Ｎの化合物は、プロテアーゼの抑制が２３％であり、一方、上記式Ｏの化合物は、プロテアーゼの抑制が３６％であった。
【００７１】
実施例１３
上記式Ｎの化合物（１０６μモル）によるヒトカテプシンＫの抑制を測定した。使用したペプチドは、発色性の（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｉｃ）Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ＊ＨＣｌおよび蛍光性のＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用いた。これらはＢＡＣＨＥＭ　バイオサイエンス社から入手可能である。ストック溶液（Ｓｔｏｃｋ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、１００％ジメチルスルホキシドで調製し、−２０℃で保管した。
最終検定条件は、１００ｍＭ　ＮａＯＡｃ、ｐＨ５．５、１０ｍＭ（Ｒ，Ｒ）−ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１０％　ＤＭＳＯ、１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、１０μモル　ペプチド、２０Ｘストック含有１００％ＤＭＳＯ溶液からの２倍逐次希釈液中にインヒビターを０．０１２〜１２．５μモルを含有する溶液。酵素仕込み溶液は、８．７５ｍＭのヒトカテプシンＫを１００ｍＭ、ｐＨ５．５のＮａＯＡｃ、１０ｍＭのＤＴＴ、１．２ＭのＮａＣｌに溶解させた溶液の１：３０００の希釈液であった。
【００７２】
逐次希釈は、１００％ＤＭＳＯ中で実施した。中間プレートのカラム２〜１２は、１００％ＤＭＳＯを１００ｍＬ／ウェルで満たし、カラム１は、１００％ＤＭＳＯを１９５ｍＬ／ウェルで満たした。２倍逐次希釈液は、カラム中の個々のウェルの内容物１００ｍｌを、次のカラムの対応するウェルに逐次移行させ、該移行の間に攪拌を行うことにより、中間プレートのカラム１〜１１中で実施した。中間プレートの個々のウェルからのサンプル１１．７ｍＬは別の中間プレートに移行させ、２００ｍＬのペプチドバッファ（１０５ｍＭ、ｐＨ５．５のＮａＯＡｃ、１０．５ｍＭのＤＴＴ、５．８％のＤＭＳＯ、１２ｍＭのペプチド）を添加した。酵素仕込み溶液のサンプル（２０μＬ）は、空の検定プレートの個々のウェルに入れ、該酵素サンプルに試験化合物−ペプチド混合物を１８０μＬ／ウェルで添加して、検定を開始した。以下の設定のＣｙｔｏＦｌｕｏｒ　Ｓｅｒｉｅｓ４０００　ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓマルチウェル蛍光プレートリーダを用いて蛍光を６分毎に７２分間モニタした。
ゲイン（ｇａｉｎ）：５０
リード／ウェル：２０
温度：３２℃
ｌｅｘ：３６０±２０ｎｍ
ｌｅｍ：４４０±２００ｎｍ
化合物によるヒトカテプシンＫの抑制は３４％であった。

Claims

下記式からなる群から選択されるいずれか１の化合物。

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨおよび−ＮＯＲからなる群から選択され、Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
少なくとも１つのＲ^１が、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項１に記載の化合物。

式中、Ｒ^２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基およびベンジル基からなる群から選択される。
前記化合物は、下記式からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
開環された構造を含んだホスホアミドを、閉環触媒と反応させて、閉環されたたホスホアミド化合物を得る工程よりなるホスホアミド化合物を作成する方法。
前記閉環されたホストアミド化合物は、下記式からなる群から選択される請求項４に記載の方法。

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨ、および−ＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、アシル基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
前記触媒は、下記式からなる群から選択されるＧｒｕｂｂｓ触媒である請求項４に記載の方法。
前記Ｇｒｕｂｂｓ触媒は、下記式である請求項６に記載の方法。
前記開環された構造は、アリラート化された（ａｌｌｙｌａｔｅｄ）ホスホアミドよりなる請求項４に記載の方法。
前記アリラート化されたホスホアミドは、下記式からなる群から選択される請求項８に記載の方法。
少なくとも１つのＲ^１は、下記式からなる群から選択されるアミノ酸側鎖である請求項５に記載の方法。

上記式中、Ｒ^２は、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、およびベンジル基からなる群から選択される。
前記反応させる工程は、約１５〜８０℃の温度で実施される請求項４に記載の方法。
前記反応させる工程は、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジメトキシエタン、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される請求項４に記載の方法。
前記反応させる工程は、閉環された構造の収率が少なくとも約８０％である請求項４に記載の方法。
２つの２級アミン類を含み、前記各アミン類の窒素元素は、少なくとも２つの炭素原子を含むアルキル鎖と結合されているテンプレート化合物を与える工程と、
前記テンプレート化合物を、リン（ＩＩＩ）化合物と、該リン（ＩＩＩ）化合物のリン原子が、該テンプレート化合物の各窒素原子を結合する条件で反応させて、環式ホスホアミドを生成させる工程よりなる環式ホスホアミドを作成する方法。
前記リン（ＩＩＩ）化合物は、Ｒ^３ＰＹ_２で表される請求項１４に記載の方法。上記式中、Ｒ^３は、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アリール基、フェニル基、およびベンジル基からなる群から選択され、Ｙは、各々独立してハロゲン類から選択される。
前記リン（ＩＩＩ）化合物は、ＰｈＰＣｌ_２で表される請求項１４に記載の方法。
前記テンプレート化合物は、下記式からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨおよび−ＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して２〜１５ｍｅｒのペプチド類、水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
前記テンプレート化合物は、下記式からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
前記環式ホスホアミドは、下記式からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。

上記式中、Ｘは、各々独立して酸素、−ＮＨおよび−ＮＯＲからなる群から選択され、
Ｒは、各々独立して水素、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルケニル基、分岐を有する、もしくは分岐を有さないアルキニル基、アリル基、アシル基、アリール基、２〜１５ｍｅｒのペプチド類、およびベンジル基からなる群から選択され、
Ｒ^１は、各々独立して、水素、アミノ酸側鎖、および２〜１５ｍｅｒのペプチド類からなる群から選択される。
前記環式ホスホアミドは、下記式からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
前記反応させる工程は、約−１０〜２５℃の温度で実施される請求項１４に記載の方法。
前記反応させる工程は、塩化メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される請求項１４に記載の方法。
前記反応させる工程は、閉環された構造の収率が少なくとも約８０％である請求項１４に記載の方法。